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Neoplasia endócrina múltipla tipo I (NEM-I)

(Adenomatose endócrina múltipla, tipo I; síndrome de Wermer)

Por

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Última modificação do conteúdo mar 2019
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Neoplasia endócrina múltipla tipo I (NEM 1) é uma síndrome hereditária caracterizada por hiperplasia ou, algumas vezes, adenomas das glândulas paratireoides, tumores de células das ilhotas pancreáticas (também conhecidos como tumores neuroendócrinos pancreáticos) e/ou tumores hipofisários. Gastrinomas duodenais, tumores carcinoides do intestino anterior, adenomas adrenais benignos e lipomas também ocorrem. As características clínicas mais encontradas incluem hiperparatireoidismo e hipercalcemia assintomática. A triagem genética é utilizada para detectar portadores. O diagnóstico se faz por exames hormonais e de imagem. Quando possível, os tumores são removidos cirurgicamente.

A NEM-I é causada por 1 mutação inativadora do gene que codifica a transcrição da proteína nuclear menin; > 500 mutações desse gene foram identificadas. A função exata da menin é desconhecida, mas parece ter efeitos de supressão tumoral. Acredita-se que algumas mutações estão associadas a maior taxa de desenvolvimento de tumores neuroendócrinos pancreáticos, uma taxa mais alta de metástases à distância e doenças mais agressivas (1).

Cerca de 40% dos casos de NEM 1 apresentam tumores em todas as 3 glândulas comprometidas:

  • Paratireoides

  • Pâncreas

  • Hipófise

Praticamente qualquer combinação dos tumores e complexos de sintomas delineados a seguir é possível. Um paciente com mutação genética NEM-I e um dos tumores NEM-I apresenta risco de desenvolver qualquer dos outros tumores mais tarde. A idade de início varia de 4 a 81 anos, mas o pico de incidência ocorre dos 20 aos 40 anos. Homens e mulheres são igualmente afetados.

Referência geral

  • 1. Perrier ND: From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned? World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.

Sinais e sintomas

As características clínicas dependem dos elementos glandulares afetados (ver tabela Doenças associadas a múltiplas síndromes de neoplasia endócrina).

Paratireoide

O hiperparatireoidismo está presente em 95% dos pacientes. A hipercalcemia assintomática é a manifestação mais comum, mas cerca de 25% dos pacientes apresentam evidência de nefrolitíase ou nefrocalcinose. Em contraste com os casos esporádicos de hiperparatireoidismo, hiperplasia difusa, que muitas vezes é assimétrica, é típica.

Pâncreas

Tumores das células ilhotas pancreáticas (também conhecidos como tumores neuroendócrinos pancreáticos) ocorrem em 30 a 90% dos pacientes. Os tumores geralmente são multicêntricos e, às vezes, sintetizam vários hormônios. É comum ocorrerem múltiplos adenomas ou hiperplasia celular difusa; esses tumores podem surgir no intestino delgado e não no pâncreas. Cerca de 30% dos tumores são malignos e apresentam metástases a distância ou locais. Tumores malignos de células de ilhotas decorrentes de síndrome NEM-I geralmente apresentam evolução mais benigna que aqueles que ocorrem de forma esporádica.

O tumor enteropancreático funcional mais comum na NEM 1 é o gastrinoma, que pode surgir do pâncreas ou duodeno. Até 80% dos pacientes com NEM 1 têm várias úlceras pépticas decorrentes do aumento da secreção de ácido gástrico estimulado pela gastrina ou altos níveis de gastrina assintomáticos.

Insulinomas são o segundo tumor pancreático funcional mais comum e podem causar hipoglicemia em jejum. Os tumores costumam ser pequenos e múltiplos. A idade de início muitas vezes é < 40.

Tumores enteropancreáticos não funcionantes ocorrem em cerca de um terço dos pacientes com NEM 1. A maioria dos tumores de células ilhotas, incluindo tumores não funcionantes, secretam polipeptídeo pancreático. Embora a significância clínica seja desconhecida, polipéptido pancreático pode ser útil para triagem. O tamanho do tumor não funcionante se correlaciona com o risco de metástases e morte.

Menos comumente, outros tumores enteropancreáticos funcionais podem ocorrer na NEM 1. Pode ocorrer diarreia secretora grave e causar depleção de líquidos e eletrólitos nos casos de tumor de células não beta. Nesse complexo, conhecido como síndrome da diarreia aquosa, a hipopotassemia e a acloridria (WDHA ou cólera pancreática), foram atribuídas ao peptídio intestinal vasoativo, embora outros hormônios intestinais ou secretagogos (como as prostaglandinas) possam ter alguma contribuição. Algumas vezes, nos tumores de células não beta, ocorre hipersecreção de glucagon, somatostatina, cromogranina ou calcitonina, secreção ectópica de ACTH ou hormônio liberador de corticotrofina (causando síndrome de Cushing) e hipersecreção do hormônio de crescimento (causando acromegalia).

Hipófise

Tumores hipofisários ocorrem em 15 a 42% dos pacientes com NEM-I. De 25 a 90% são prolactinomas. Cerca de 25% dos tumores hipofisários secretam GH ou GH e prolactina. O excesso de prolactina pode causar galactorreia nas mulheres e o excesso de GH causa acromegalia clinicamente indiferenciável da acromegalia aleatória. Cerca de 3% dos tumores secretam ACTH, causando a doença de Cushing. A maioria restante é não funcional.

A expansão local do tumor pode causar distúrbios visuais, cefaleia e hipo-hipofisarismo.

Os tumores hipofisários nos pacientes com NEM 1 podem ser maiores e se ter comportamento mais agressivo, podendo ocorrer em uma idade mais precoce do que os tumores hipofisários aleatórios; mas um recente estudo de coorte de longa duração descobriu que os tumores hipofisários associados à NEM 1 eram mais indolentes, semelhantes aos tumores hipofisários aleatórios (1).

Outras manifestações

Tumores carcinoides, especialmente aqueles derivados do intestino anterior embriológico (timo, pulmões, estômago), ocorrem em 5 a 15% dos pacientes com NEM-I. Carcinoides tímicos são mais comuns em homens afetados. Pode ocorrer a síndrome carcinoide

Adenomas adrenais ocorrem em 10 a 20% dos pacientes e podem ser bilaterais.

Hiperplasia adenomatosa da tireoide às vezes ocorre em pacientes com NEM 1. O resultado é que a secreção hormonal raramente é alterada, e a significância dessa anormalidade é incerta.

Também podem ocorrer múltiplos lipomas, angiofibromas, meningiomas, ependimomas e colagenomas subcutâneos e viscerais.

Referência sobre sintomas

  • 1. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.

Diagnóstico

  • Exame genético

  • Exame genético

  • Concentrações plasmáticas de cálcio, PTH, gastrina e prolactina

  • Localização do tumor por RM, TC ou ultrassonografia ou 18F-FDG PET/CT

A síndrome NEM-I deve ser considerada em pacientes com tumores de paratireoide, pâncreas ou hipófise, em particular aqueles com história familiar de endocrinopatia. Considerar também nos pacientes nos quais o hiperparatireoidismo foi diagnosticado antes dos 30 anos de idade (1). As pessoas em risco devem fazer exames genéticos com sequenciamento direto do DNA do gene NEM 1 e rastreamento clínico de outros tumores da NEM 1, como:

Exames laboratoriais e radiológicos adicionais devem ser realizados se esses testes de triagem sugerem endócrina anormalmente relacionada com NEM 1.

O diagnóstico do tumor de células não beta secretor de gastrina do pâncreas ou duodeno é feito pelo aumento dos níveis plasmáticos basais de gastrina, pela resposta exacerbada da gastrina à infusão de cálcio pelo aumento paradoxal dos níveis de gastrina após a infusão de secretina. O diagnóstico do tumor de células beta das ilhotas pancreáticas secretor de insulina é feito por meio da detecção de hipoglicemia de jejum com alto níveis plasmáticos de insulina. Concentração basal elevada de polipeptídio pancreático ou gastrina ou resposta exagerada desses hormônios a uma refeição padrão podem ser os primeiros sinais de envolvimento pancreático.

Ultrassonografia ou tomografia computadorizada (TC) pode ajudar a localizar os tumores. Como esses tumores costumam ser pequenos e difíceis de localizar, podem ser necessários outros exames de imagem (p. ex., TC helicoidal [espiral], angiografia, ultrassonografia endoscópica, ultrassonografia intraoperatória). A imagem do tórax com tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC com desoxiglicose (18F-FDG) marcada com flúor-18 (18F) pode ser útil na distinção entre tumores neuroendócrinos broncopulmonares e nódulos pulmonares benignos e também na identificação de carcinoides tímicos (2).

A acromegalia é diagnosticada pela elevação da concentração de GH que não é suprimida por administração de glicose e pela elevação das concentrações plasmáticas do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (somatomedina C).

Triagem

Quando um caso índice é identificado, os parentes de 1º grau devem ter a opção de triagem genética. Embora o rastreamento precoce dos familiares de pacientes com NEM 1 antes de apresentarem sintomas não tenha demonstrado redução da morbidade ou da mortalidade, um grande estudo de coorte recente informou haver um intervalo clinicamente revelante entre o diagnóstico do caso inicial e o diagnóstico dos demais membros da família (3).

O diagnóstico genético pré-implantação em embriões concebidos via técnicas de reprodução assistida também está disponível.

Alguns médicos monitoram portadores do gene utilizando imagiologia do pâncreas e hipófise a cada 3 a 5 anos, embora essa triagem não tenha demonstrado melhorar os resultados.

Referências sobre diagnóstico

Tratamento

  • Excisão cirúrgica quando possível

  • Tratamento medicamentoso do excesso de hormônios

O tratamento do hiperparatireoidismo é principalmente cirúrgico, com paratireoidectomia subtotal; mas a recorrência do hiperparatireoidismo é frequente. Octreotide e cinacalcete podem ajudar a controlar hipercalcemia pós-operatória recorrente ou persistente.

Prolactinoma é geralmente tratado com agonistas da dopamina; outros tumores hipofisários são tratados cirurgicamente.

Tumores de células das ilhotas são mais difíceis de tratar porque as lesões costumam ser pequenas e difíceis de encontrar, múltiplas lesões são comuns, e a cirurgia muitas vezes não é curativa. Pode-se tratar tumores pequenos (< 2 cm) de células das ilhotas pancreáticas não funcionais com espera vigilante; o risco de metástases hepáticas é significativamente maior para tumores > 3 cm (1).

O tratamento dos tumores secretores de gastrina de células não beta é complexo. Quando possível, o tumor é localizado e removido, embora não esteja claro se a cirurgia reduz a probabilidade de doença metastática tardia. Se a localização é impossível, um inibidor da bomba de prótons, frequentemente fornece controle a longo prazo da úlcera péptica sintomática.

Se um único tumor não pode ser encontrado em pacientes com insulinomas, pancreatectomia subtotal distal com enucleação de quaisquer tumores palpáveis na cabeça do pâncreas é recomendada. Diazóxido ou um análogo da somatostatina (octreotida, lanreotida) pode ajudar a tratar hipoglicemia. Estreptozocina e outros fármacos citotóxicos podem aliviar os sintomas reduzindo a carga tumoral.

Análogos da somatostatina também podem bloquear a secreção hormonal de outros tumores pancreáticos secretores de não gastrina e são bem tolerados. Tratamentos paliativos para tumores pancreáticos metastáticos incluem cirurgia hepática de redução de volume e quimioembolização da artéria hepática. Estreptozocina, doxorrubicina e outros fármacos citotóxicos podem aliviar os sintomas reduzindo a carga tumoral.

Como os tumores NEM 1 não ocorrem simultaneamente, os pacientes tendem a ter muito medo da ocorrência de doenças por tumores adicionais neles mesmos ou por doenças que começam em seus parentes. Estudos indicam que isso leva a qualidade de vida mais baixa (medida pelo bem-estar físico e emocional), sugerindo que cuidados de saúde também devem abordar e tratar a carga psicológica dessa doença (2).

Referências sobre tratamento

  • 1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.

  • 2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.

Pontos-chave

  • Considerar neoplasia endócrina múltipla tipo 1 em pacientes com tumores das paratireoides, pâncreas e/ou hipófise.

  • As principais manifestações clínicas são aquelas do excesso hormonal, especialmente hipercalcemia devido a hiperparatireoidismo.

  • Os pacientes devem passar por exames genéticos do gene NEM 1 e avaliação clínica para outros tumores da síndrome.

  • Quando possível, os tumores são excisados, mas as lesões são muitas vezes múltiplas e/ou difíceis de encontrar.

  • Às vezes, o excesso hormonal pode ser tratado com fármacos.

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