Medicamentos para tratamento de diabetes mellitus

Preparações de insulina

A maioria das preparações de insulina é, atualmente, na maior parte composta de insulinas humanas recombinantes, praticamente eliminando as reações alérgicas ao medicamento, antes comuns, quando era extraída de fontes animais. Alguns análogos também estão disponíveis. Esses análogos foram criados pela modificação das moléculas da insulina humana que alteram a velocidade da absorção e a duração de sua ação.

Os tipos de insulina costumam ser categorizados de acordo com o tempo de início e duração da ação (ver tabela Início, pico e duração da ação das preparações de insulina humana). Mas esses parâmetros variam nos e entre os pacientes, dependendo de diversos fatores (p. ex., local e técnica de aplicação, quantidade de gordura subcutânea, fluxo de sangue no local da injeção).

As insulinas de ação rápida, incluindo a insulina lispro e a insulina asparte, são rapidamente absorvidas porque a inversão de um par de aminoácidos impede que a molécula de insulina se associe em dímeros e polímeros. Elas começam a reduzir a glicemia em 15 minutos, geralmente, mas têm curta duração de ação (< 4 horas). Essas insulinas são mais úteis durante as refeições para controlar os picos pós-prandiais de glicose no plasma. A insulina regular inalatória é uma insulina de ação rápida tomada com as refeições. Tem início de ação ligeiramente mais rápido em comparação à insulina de ação rápida injetada por via subcutânea, mas a dosagem é menos flexível e são necessários exames periódicos dos pulmões.

A insulina regular apresenta início de ação ligeiramente mais lento (30 a 60 minutos) do que a insulina lispro e a insulina asparte, mas duração mais longa (6 a 8 horas). É a única forma de insulina aprovada para utilização IV.

Insulinas de ação intermediária incluem insulina isofana (protamina neutra Hagedorn, ou NPH) e U-500 regular. O início da ação do isofano insulínico é cerca de 2 horas após a injeção; o efeito máximo é de 4 a 12 horas após a injeção e a duração da ação é de 18 a 26 horas. A insulina concentrada regular U-500 tem concentração máxima e duração de ação semelhantes (concentração máxima em 4 a 8 horas; duração 13 a 24 horas) e pode ser administrada 2 a 3 vezes ao dia.

As insulinas de longa duração, como glargina insulínica, detemir insulínico e U-300 insulínico, ao contrário da insulina isófana, não têm ação máxima discernível e fornecem um efeito basal constante por 24 horas. A insulina degludeca (outra insulina de longa duração) tem uma duração ainda maior, de mais de 40 horas. É administrada uma vez ao dia e, embora sejam necessários 3 dias até alcançar o estado de equilíbrio, a posologia é menos rígida. A insulina icodec é uma insulina semanal que está disponível em várias regiões do mundo, mas não nos Estados Unidos.

As combinações de insulina isófana e insulina regular e de insulina lispro e insulina lisproprotamina (uma forma de insulina lispro modificada para agir como insulina isófana) estão comercialmente disponíveis em preparações pré-misturadas (ver tabela Início, pico e duração da ação das preparações de insulina humana). Outras apresentações pré-misturadas incluem insulina asparteprotamina (uma forma de insulina asparte modificada para agir como insulina isófana) com insulina asparte e uma apresentação de insulina degludeca e insulina asparte pré-misturadas.

Os diferentes tipos de insulina podem ser misturados para injeção na mesma seringa, mas não devem ser pré-misturados em frascos, exceto pelo fabricante. Na ocasião, a mistura de insulinas pode alterar a velocidade de absorção das insulinas, produzindo efeitos variáveis e tornando o controle glicêmico menos previsível, em especial se misturadas > 1 hora antes da utilização. A insulina glargina nunca deve ser misturada a qualquer outra insulina.

Vários dispositivos de canetas de insulina estão disponíveis como alternativa ao frasco e às seringas convencionais. As canetas de insulina podem ser mais convenientes para a utilização longe de casa e podem ser preferíveis para pacientes com visão e/ou destreza manual limitadas. Aparelhos carregáveis para autoinjeção (para uso com seringa) podem ser úteis para pacientes que tenham medo de injeção; amplificadores de seringas estão disponíveis para pacientes com visão reduzida. Canetas de insulina "inteligentes" ou "conectadas" e as tampas das canetas se comunicam com um aplicativo de smartphone para monitorar a insulina administrada e fazer recomendações de dosagem.

Esquemas de tratamento com insulina para o diabetes tipo 1

Os esquemas de tratamento variam de divisão-mistura duas vezes ao dia (p. ex., insulinas em doses fracionadas de ação intermediária e rápida) a esquemas mais fisiológicos “basal-bolus" utilizando várias injeções diárias (p. ex., dose única fixa de longa duração [basal] e doses prandiais variáveis [bolus] de insulina de ação rápida) ou bomba de insulina.

O tratamento intensivo, definido como monitoramento de glicose ≥ 4 vezes ao dia e ≥ 3 injeções ao dia ou infusão contínua de insulina, é mais eficaz que o tratamento menos frequente (1 a 2 injeções de insulina ao dia com ou sem monitoramento) para prevenir retinopatia diabética, nefropatia e neuropatia. Entretanto, o tratamento intensivo pode resultar em episódios mais frequentes de hipoglicemia e ganho ponderal e só costuma ser mais eficaz para os pacientes que possam e queiram assumir o seu tratamento.

Em geral, a maioria dos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 pode inicar com uma dose total de 0,2 a 0,8 unidades/kg/dia de insulina. Pacientes com obesidade podem necessitar de doses maiores. A reposição fisiológica é feita com a administração de 40 a 60% da dose diária de insulina na forma de insulina de ação intermediária ou de longa duração para cobrir as necessidades basais, sendo o restante administrado na apresentação de curta duração ou ultrarrápida para compensar os aumentos pós-prandiais. Essa estratégia é mais eficaz quando a dose de insulina de curta duração ou ultrarrápida é ajustada ao nível da glicemia pré-prandial e o conteúdo previsto da alimentação.

Um fator de correção, também conhecido como fator de sensibilidade à insulina, é a quantidade que 1 unidade de insulina diminui no nível de glicemia do paciente em 2 a 4 horas; frequentemente calcula-se esse fator utilizando a "regra 1.800" ao utilizar insulina de ação rápida para correção (1.800/dose diária total de insulina). Para a insulina regular, pode-se utilizar a "regra 1.500". A dose de correção (nível atual de glicose - nível alvo de glicose/fator de correção) é a dose de insulina que irá diminuir o nível da glicemia no intervalo desejado. Pode-se acrescentar essa dose de correção à dose prandial de insulina, que é calculada pelo número de carboidratos em uma refeição, utilizando a proporção carboidrato: insulina (PCI). Com frequência calcula-se a PCI utilizando a "regra 500" (500/dose diária total).

Para ilustrar o cálculo de uma dose na hora do almoço, vamos pressupor o seguinte:

• Dosagem da glicemia pré-prandial: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

• Dose diária total de insulina: 30 unidades de insulina basal + 10 unidades de insulina em bolus por refeição = 60 unidades no total, por dia

• Fator de correção (fator de sensibilidade à insulina): 1800/60 = 30 mg/dL/unidade (1,7 mEq/L/unit, ou 1,7 mmol/L)

• Conteúdo estimado de carboidratos da próxima refeição: 50 g

• Proporção de carboidrato:insulina (PCI): 500/60 = 8:1

• Glicemia-alvo: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Dose prandial de insulina = 50 g de carboidrato divididos por 8 g/unidade de insulina = 6 unidades

Dose de correção = (240 mg/dL - 120 mg/dL)/30 fator de correção = 4 unidades ([13,3 mmol/L - 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Dose total antes dessa refeição = dose prandial + dose de correção = 6 + 4 = 10 unidades de insulina de ação rápida

Esse esquema fisiológico permite maior liberdade de estilo de vida, pois o paciente pode pular ou adiar o horário das refeições e se manter normoglicêmico. Essas recomendações são para iniciar o tratamento; depois, a escolha dos esquemas baseia-se na resposta fisiológica e nas preferências do paciente e do médico. Os fatores de sensibilidade e a proporção entre o carboidrato e a insulina precisam ser ajustados e modificados de acordo com a resposta do paciente às doses de insulina. Esse ajuste exige um trabalho em estreita colaboração com um especialista em diabetes.

Bombas de insulina

As insulinas lispro ou asparte podem ser administradas de forma contínua com uma bomba de insulina (1). Em pessoas com resistência à insulina, às vezes utiliza-se insulina com concentração mais alta, de U500. A administração de insulina subcutânea por bomba de infusão contínua pode eliminar a necessidade de várias injeções por dia, oferecer o máximo de flexibilidade para os intervalos das refeições e reduzir de forma substancial a varação dos níveis da glicemia. As desvantagens incluem custo, falhas mecânicas provocando interrupção do suprimento de insulina e inconveniência de utilizar um dispositivo externo. Automonitoramento frequente e meticuloso e atenção rigorosa à função da bomba são necessários para a utilização segura e eficaz da bomba de insulina.

A terapia com bomba aumentada por sensor é o uso de monitoramento contínuo de glicose (MCG) em conjunto com uma bomba de insulina. Vários sistemas estão disponíveis, nos quais os dados do sensor de glicemia são comunicados a uma bomba de insulina e um algoritmo ajusta a dose de insulina administrada pelo aparelho. Sistemas com algoritmos de "suspensão de glicose baixa" podem interromper a administração de insulina quando o sensor detecta que a glicemia está baixa ou há previsão de que ela diminua.

Em sistemas híbridos de administração de insulina em circuito fechado, ou sistemas de administração automatizada de insulina (AAI), um algoritmo calcula e ajusta a dose basal de insulina com base nos dados do sensor MCG, sendo essa dose então administrada pela bomba de insulina conectada (2). Os sistemas disponíveis ainda exigem informações do usuário quanto as doses do bolus. Em sistemas totalmente fechados, a bomba calculará automaticamente as doses de insulina basais e em bolus com pouca ou nenhuma intervenção do usuário.

Esquemas de insulina para o diabetes tipo 2

Os esquemas de insulina para o diabetes mellitus tipo 2 também podem variar. Deve-se introduzir a insulina quando a glicose permanece inadequadamente controlada por ≥ 3 medicamentos, se houver suspeita de que o paciente tem deficiência de insulina, ou se o nível de glicemia é muito elevado (acima de aproximadamente 250 mg/dL [13,9 mmol/L]). Na maioria dos casos, nas mulheres que engravidam, a insulina deve substituir os anti-hiperglicêmicos orais não insulina.

A razão para a terapia combinada é mais forte para o uso de insulina com biguanidas orais ou sensibilizadores de insulina. (Acredita-se que essa combinação seja mais eficaz do que combinar insulina com secretagogos de insulina, o que tem o risco adicional de hipoglicemia aumentada.) Os esquemas variam de uma única injeção por dia de insulin de ação longa ou intermediária (geralmente ao deitar) até esquemas com múltiplas doses, utilizados para pacientes com diabetes mellitus tipo 1. Em geral, o esquema mais simples e eficaz é o preferível.

Em razão da resistência à insulina, alguns pacientes com diabetes mellitus tipo 2 precisam de doses muito altas de insulina (> 2 unidades/kg/dia). Uma complicação comum da terapia com insulina em pacientes com diabetes tipo 2 é o ganho de peso, que é principalmente atribuível à redução da perda de glicose na urina e à melhoria da eficiência metabólica.

Complicações do tratamento com insulina

A complicação mais comum é:

• Hipoglicemia

Complicações menos comuns incluem as seguintes:

• Hipopotassemia

• Reações alérgicas locais

• Reação alérgica generalizada

• Atrofia ou hipertrofia de gordura local

• Autoanticorpos anti-insulina circulantes

Hipoglicemia é a complicação mais comum do tratamento com insulina, ocorrendo com mais frequência quando o paciente tenta alcançar um controle estrito da glicemia e chegar a níveis glicêmicos próximos aos normais ou quando a glicose no sangue não é monitorada adequadamente. Os sintomas de hipoglicemia leve a moderada incluem cefaleia, sudorese, palpitação, atordoamento, visão turva, agitação e confusão. Os sintomas de hipoglicemia mais grave incluem convulsões e perda de consciência. Nos idosos, a hipoglicemia pode causar sinais e sintomas semelhantes aos de um acidente vascular cerebral com afasia ou hemiparesia e tem maior probabilidade de causar um acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte súbita.

Deve-se instruir os pacientes a reconhecer os sintomas da hipoglicemia. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 de longa data podem não perceber os episódios de hipoglicemia por não apresentarem mais os sintomas autonômicos (hipoglicemia despercebida).

Em pacientes tratados com insulina ou outros medicamentos conhecidos por causar hipoglicemia (p. ex., sulfonilureias), considera-se hipoglicemia quando o nível de glicose no sangue é < 70 mg/dL (< 3,9 mmol/L); a hipoglicemia deve ser tratada para evitar reduções adicionais no nível de glicose e as consequências da hipoglicemia. Em geral, os sintomas da hipoglicemia respondem rapidamente à ingestão de açúcar.

Trata-se a hipoglicemia com a administração de uma forma de açúcar (glicose ou sacarose oral ou glicose IV) e/ou glucagon ou dasiglucagon. Os pacientes em risco de hipoglicemia devem ter glucagon ou dasiglucagon em casa e em outros locais; deve-se instruir seus familiares e outras pessoas de confiança acerca do tratamento de emergências hipoglicêmicas.

Hiperglicemia pode resultar de uma dose muito alta de insulina na hora de deitar, que pode reduzir a glicose e estimular uma resposta contrarreguladora, levando à hiperglicemia matinal (fenômeno de Somogyi). Uma causa mais comum de hiperglicemia matutina não explicada, entretanto, é a elevação do GH pela manhã (fenômeno do alvorecer). Nesse caso, a dose de insulina da noite deve ser elevada, substituída por uma preparação de ação mais prolongada ou injetada mais tarde.

A hipopotassemia pode ser causada por desvios intracelulares de potássio decorrentes da estimulação da bomba sódio-potássio induzida pela insulina, mas é rara. Hipopotassemia é mais comum em cenários de tratamento grave quando o potássio do organismo pode estar depletado e usa-se insulina IV.

Reações alérgicas no local de injeção de insulina são raras, em especial com o uso de insulinas humanas, mas ainda assim continuam a ocorrer em pacientes com alergia a látex, por conta da borracha natural contida nos êmbolos dos frascos. Podem causar dor imediata ou queimação seguida de eritema, prurido e enduração — a última, às vezes, persistindo por dias. A maioria das reações desaparece espontaneamente após semanas de injeção contínua e não requer tratamentos específicos, apesar de anti-histamínicos propiciarem alívio sintomático.

Reação alérgica generalizada é extremamente rara em insulinas humanas, mas pode ocorrer quando a insulina é reiniciada após um lapso no tratamento. Os sintomas ocorrem 30 minutos a 2 horas após a injeção e incluem urticária, angioedema, prurido, broncoespasmo e anafilaxia. O tratamento com anti-histamínicos costuma ser suficiente, mas podem ser necessários adrenalina e glicocorticoides IV. Se o tratamento com insulina for necessário após uma reação alérgica generalizada, deve-se realizar teste cutâneo com painel de preparados de insulina purificados e dessensibilização.

A hipertrofia gordurosa local, ou lipo-hipertrofia, é uma reação comum causada pelo efeito lipogênico da insulina. A lipo-hipertrofia pode levar à variabilidade da absorção de insulina e pode ser evitada alternando-se os locais de injeção.

Lipoatrofia, perda de tecido adiposo subcutâneo, resulte de uma reação imunitária a um componente da preparação de insulina. Tornou-se muito rara com o uso de insulinas humanas, e pode ser tratada com glicocorticoides.

Os autoanticorpos anti-insulina circulantes são causas raras da resistência à insulina em pacientes que tomam insulina animal e, às vezes, naqueles que utilizam insulinas humanas e análogos da insulina. Em alguns casos, pode-se tratar a resistência à insulina decorrente de anticorpos anti-insulina circulantes alterando as preparações de insulina (p. ex., de insulina animal para humana) e administrando glicocorticoides ou imunossupressores e, às vezes, plasmaférese se necessário.

Referências sobre insulina

1. 1. Kravarusic J, Aleppo G: Diabetes Technology Use in Adults with Type 1 and Type 2 Diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 49(1):37–55, 2020. doi: 10.1016/j.ecl.2019.10.006

2. 2. Renard E. Automated insulin delivery systems: from early research to routine care of type 1 diabetes. Acta Diabetol. 2023;60(2):151-161. doi:10.1007/s00592-022-01929-5

3. 3. Grunberger G, Sherr J, Allende M, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: The Use of Advanced Technology in the Management of Persons With Diabetes Mellitus. Endocr Pract. 2021;27(6):505-537. doi:10.1016/j.eprac.2021.04.008

Sulfonilureias

As sulfonilureias (p. ex., gliburida, glipizida, glimeprida) são secretagogos de insulina. Diminuem a glicemia estimulando a secreção de insulina pelas células beta das ilhotas pancreáticas e podem, secundariamente, melhorar a função periférica e a sensibilidade hepática à insulina reduzindo a toxicidade da glicose. Sulfonilureias de primeira geração (aceto-hexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida) têm maior probabilidade de provocar efeitos adversos e são utilizados com menos frequência. Todas as sulfonilureias promovem hiperinsulinemia e ganho de peso de 2 a 5 kg, o que, ao longo do tempo, pode potencializar a resistência à insulina e limitar sua utilidade. Todas também podem causar hipoglicemia. Os fatores de risco incluem idade > 65 anos, utilização de medicamentos de longa duração (em especial clorpropamida, gliburida, glipizida), alimentação e exercícios erráticos e insuficiência renal ou hepática.

A hipoglicemia causada por medicamentos de longa duração pode persistir por dias após a interrupção do tratamento, ocasionalmente causa incapacidades neurológicas permanentes e pode ser fatal. Por esse motivo, alguns médicos internam os pacientes hipoglicêmicos, em especial os idosos. A clorpropamida também causa a síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético. A maioria dos pacientes que utiliza sulfonilureias em monoterapia acaba precisando de outros medicamentos para atingir uma glicemia normal, o que sugere que as sulfonilureias podem exaurir a função das células beta. Entretanto, a piora da secreção de insulina e a resistência à insulina provavelmente são mais características do próprio diabetes mellitus do que dos medicamentos utilizados para a doença.

Secretagogos de insulina de curta duração

Os secretagogos de insulina de curta duração (repaglinida, nateglinida) estimulam a secreção da insulina de forma semelhante às sulfonilureias. Entretanto, apresentam ação mais rápida e podem estimular mais a secreção de insulina durante as refeições do que em outras ocasiões. Assim, podem ser especialmente eficazes para redução da hiperglicemia pós-prandial e parecem causar menor risco de hipoglicemia. Pode ocorrer ganho de peso, embora aparentemente menos com as sulfonilureias. Pacientes que não responderam a outros medicamentos orais (p. ex., sulfonilureias, metformina) provavelmente não responderão a esses medicamentos.

Biguanidas

Biguanidas (metformina) reduzem a glicemia plasmática por diminuírem a produção hepática de glicose (gliconeogênese e glicogenólise). São consideradas sensibilizadoras periféricas à insulina, mas seu estímulo sobre a captação periférica de glicose pode ser simplesmente resultado de redução de glicose decorrente de seus efeitos hepáticos. As biguanidas também diminuem os níveis de lipídios e podem diminuir a absorção de nutrientes no trato gastrointestinal e aumentar a sensibilidade das células beta das ilhotas pancreáticas à glicose circulante. A metformina é a única biguanida comercialmente disponível nos Estados Unidos. A metformina é pelo menos tão eficaz quanto as sulfonilureias na redução da glicemia, raramente causa hipoglicemia e pode ser utilizada com segurança com outros medicamentos e insulina. Além disso, a metformina não causa ganho de peso e pode até promover perda ponderal por suprimir o apetite. Entretanto, o medicamento costuma causar efeitos gastrointestinais adversos (p. ex., dispepsia, diarreia), que, para a maioria das pessoas, desaparecem com o tempo. De modo menos comum, a metformina causa má absorção de vitamina B12, mas é rara a anemia clinicamente significativa.

A contribuição da metformina para a acidose láctica potencialmente fatal é muito rara, mas o medicamento é contraindicado em pacientes com risco de acidemia (incluindo aqueles com doença renal significativa, hipóxia ou doença respiratória grave, transtorno por uso de álcool, outras formas de acidose metabólica ou desidratação). O medicamento deve ser suspenso durante cirurgias, administração de contrastes IV e qualquer doença grave. Várias pessoas recebendo monotratamento com metformina acabam necessitando de outro medicamento.

Tiazolidinedionas

Tiazolidinedionas (TZDs — pioglitazona, rosiglitazona) diminuem a resistência periférica à insulina (sensibilizadores à insulina). O medicamento se liga a um receptor nuclear primário presente nas células adiposas [receptor ativado por proliferadores do peroxissoma gama (PPAR-gamma)] que está envolvido na transcrição dos genes que regulam o metabolismo da glicose e dos lipídios. TZDs também aumentam os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL), reduzem triglicerídeos e podem ter efeitos anti-inflamatórios e antiateroscleróticos. São tão eficazes quanto as sulfonilureias e a metformina na redução da hemoglobina A1C. TZDs podem ser benéficos no tratamento de doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (DHEADM; anteriormente doença do fígado gorduroso não alcoólica [DFGNA]).

Apesar de uma TZD (troglitazona) causar insuficiência hepática aguda, os medicamentos atualmente disponíveis não apresentam hepatotoxicidade comprovada. Entretanto, recomenda-se monitoramento periódico da função hepática. As TZD podem causar edema periférico, especialmente em pacientes que utilizam insulina, e podem agravar a insuficiência cardíaca em pacientes suscetíveis. O ganho de peso, decorrente do aumento da massa de tecido adiposo, é comum e pode ser substancial (> 10 kg) em alguns pacientes. A rasiglitazona pode aumentar o risco de insuficiência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e fraturas. A pioglitazona pode aumentar o risco de câncer de bexiga (embora os dados sejam conflitantes), insuficiência cardíaca e fraturas (1, 2, 3, 4, 5).

Inibidores da alfa-glicosidase

Os inibidores da alfa-glicosidase (acarbose, miglitol) inibem competitivamente enzimas intestinais que hidrolisam os carboidratos da alimentação; os carboidratos são digeridos e absorvidos mais lentamente, reduzindo assim as concentrações pós-prandiais de glicose. Os inibidores de alfa-glicosidase são menos eficazes que outros medicamentos orais na redução da glicemia e os pacientes geralmente interrompem sua utilização por apresentarem dispepsia, flatulência e diarreia. Contudo, esses medicamentos são seguros sob outros aspectos e podem ser utilizados em associação a todas as outras medicamentos orais e insulina.

Inibidores da dipeptidil peptidase 4

Os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (p. ex., alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina) prolongam ação do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) endógeno inibindo a enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que participa da decomposição do GLP-1. GLP-1 é um peptídeo produzido no intestino delgado que estimula a secreção de insulina e inibe a secreção de glucagon; prolongar sua ação diminui, portanto, a glicemia. Ocorre ligeiro aumento do risco de pancreatite com os inibidores da DPP-4, mas afora isso, estes são considerados seguros e bem tolerados. A diminuição da hemoglobina A1C é discreta com os inibidores de DPP-4.

Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) (bexagliflozina, canaglifozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugiflozina) inibem o SGLT2 no túbulo proximal do rim, o que bloqueia a reabsorção da glicose causando, assim, glicosúria e diminuindo a glicemia. Os inibidores de SGLT2 também podem causar perda ponderal modesta e diminuir a pressão arterial (6,7). Os inibidores da SGLT-2 diminuem a mortalidade, os principais eventos cardiovasculares adversos e as hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes com risco aumentado de doença cardiovascular. Além disso, os inibidores da SGLT-2 previnem a progressão da doença renal crônica em pacientes com diabetes e reduz a taxa de filtração glomerular ou albuminúria.

Os efeitos adversos mais comuns são as infecções geniturinárias, sobretudo as infecções fúngicas. Também podem ocorrer sinais e sintomas de hipotensão ortostática. Os inibidores de SGLT-2 podem causar cetoacidose diabética (CAD) tanto em pacientes com diabetes tipo 1 como em pacientes com diabetes do 2, e a cetoacidose pode ocorrer em níveis sanguíneos mais baixos de glicose do que com as outras causas de CAD. O diagnóstico de CAD euglicêmica causada por inibidores da SGLT-2 frequentemente é tardio, em razão dos menores níveis de glicemia. Um grande estudo mostrou aumento da amputação de membros inferiores com o uso de canagliflozina (8).

Agonista da dopamina

A bromocriptina é um agonista da dopamina que reduz a hemoglobina A1C em cerca de 0,5% por meio de um mecanismo desconhecido. Embora esteja disponível para diabetes tipo 2, não costuma ser utilizado devido aos potenciais efeitos adversos.

Referências sobre anti-hiperglicêmicos orais

1. 1. Azhari HF, Dawson J. Clinical implications of fracture severity risk with pioglitazone: a systematic review and meta-analysis of clinical randomized trials. Front Pharmacol. 2025;16:1357309. Published 2025 Mar 6. doi:10.3389/fphar.2025.1357309

2. 2. Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, et al. Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes. JAMA. 2015;314(3):265-277. doi:10.1001/jama.2015.7996

3. 3. Liao HW, Saver JL, Wu YL, Chen TH, Lee M, Ovbiagele B. Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance, pre-diabetes and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2017;7(1):e013927. doi:10.1136/bmjopen-2016-013927

4. 4. Page RL 2nd, O'Bryant CL, Cheng D, et al. Drugs That May Cause or Exacerbate Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2016;134(6):e32-e69. doi:10.1161/CIR.0000000000000426

5. 5. Tuccori M, Filion KB, Yin H, Yu OH, Platt RW, Azoulay L. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. BMJ. 2016;352:i1541. doi:10.1136/bmj.i1541

6. 6. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S181-S206. doi:10.2337/dc25-S009

7. 7. Agarwal A, Mustafa R, Manja V, et al. Cardiovascular, kidney related, and weight loss effects of therapeutics for type 2 diabetes: a living clinical practice guideline. BMJ. 2025;390:e082071. Published 2025 Aug 14. doi:10.1136/bmj-2024-082071

8. 8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657. doi:10.1056/NEJMoa1611925

Agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1)

Os agonistas do receptor de GLP-1 imitam os efeitos do GLP-1, um peptídeo produzido no intestino delgado que aumenta a secreção de insulina dependente da glicose e desacelera o esvaziamento gástrico. Os agonistas de GLP-1 também pode reduzir o apetite, promover perda ponderal e estimular a proliferação das células beta das ilhotas pancreáticas. Os exemplos são exenatida (um hormônio incretina), lixisenatida, liraglutida, dulaglutida, albiglutida e semaglutida. Há apresentações disponíveis para administração uma vez ao dia, duas vezes ao dia e semanal. Administram-se todos os agonistas do GLP-1 por meio de injeções subcutâneas; a semaglutida também está disponível na forma oral.

Os efeitos adversos mais comuns dos agonistas do GLP-1 são gastrointestinais, sobretudo náuseas e vômitos. Os agonistas de GLP-1 também causam ligeiro aumento do risco de pancreatite. São contraindicados para os pacientes com história pessoal ou familiar de câncer tireoidiano medular porque houve maior risco desse tipo de câncer ocorreu nos testes com roedores.

Agonistas duplos da incretina [agonista dos receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)/peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1)]

A tirzepatida, um agonista do receptor de GIP/GLP-1, está disponível para o tratamento do diabetes tipo 2. É um peptídeo que age como um agonista do receptor para os receptores de GIP e GLP-1. GIP e GLP-1 são incretinas produzidas no intestino delgado. A tirzepatida aumenta a secreção de insulina dependente de glicose, diminui a secreção de glucagon e desacelera o esvaziamento gástrico. Também diminui o apetite e induz a perda ponderal.

A tirzepatida é utilizada para o tratamento da obesidade em adultos com diabetes e em combinação com pioglitazona para doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (1, 2).

Análogo da amilina

O análogo da amilina, pranlintida, imita a amilina, hormônio das células beta das ilhotas pancreáticas que ajuda a regular as concentrações da glicemia pós-prandial. A pranlintida suprime a secreção pós-prandial de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e promove a saciedade. É administrado por injeção e utilizado em associação à insulina nas refeições. Os pacientes com diabetes tipo 1 recebem entre 30 e 60 mcg por via subcutânea antes das refeições; aqueles com diabetes tipo 2, 120 mcg.

Referência sobre anti-hiperglicêmicos injetáveis

1. 1. Agarwal A, Mustafa R, Manja V, et al. Cardiovascular, kidney related, and weight loss effects of therapeutics for type 2 diabetes: a living clinical practice guideline. BMJ. 2025;390:e082071. Published 2025 Aug 14. doi:10.1136/bmj-2024-082071

2. 2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S181-S206. doi:10.2337/dc25-S009

Referências sobre medicamentos modificadores da doença

1. 1. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes [published correction appears in N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):586]. N Engl J Med. 2019;381(7):603-613. doi:10.1056/NEJMoa1902226

2. 2. Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, et al. Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(23):2151-2161. doi:10.1056/NEJMoa2308743

3. 3. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med 2021;13(583):eabc8980. doi:10.1126/scitranslmed.abc8980

Referências sobre medicamentos adjuntivos

1. 1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S207-S238. doi:10.2337/dc25-S010

2. 2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S239-S251. doi:10.2337/dc25-S011

3. 3. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice. 26:107–139, 2020.

4. 4. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 73(24):3168–3209, 2019. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002

5. 5. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S181-S206. doi:10.2337/dc25-S009