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Amiloidose

Por

John L. Berk

, MD, Amyloidosis Center, Boston University Medical Center;


Vaishali Sanchorawala

, MD, Boston University School of Medicine and Boston Medical Center

Última modificação do conteúdo ago 2021
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Amiloidose é qualquer de um grupo de condições distintas caracterizadas por deposição extracelular de fibrilas insolúveis compostas de proteínas mal agregadas. Essas proteínas podem se acumular localmente, causando relativamente poucos sintomas, ou se disseminar, envolvendo múltiplos órgãos e provocando graves insuficiências. A amiloidose pode ocorrer de novo ou ser secundária a várias doenças infecciosas, inflamatórias ou malignas. O diagnóstico é feito por biópsia do tecido afetado; a proteína amiloidogênica é tipificada utilizando uma variedade de técnicas imuno-histológicas e bioquímicas. O tratamento varia de acordo com o tipo de amiloidose.

Depósitos amiloides são compostos por

  • Pequenas fibrilas insolúveis (cerca de 10 nm de diâmetro) que formam uma camada beta-entrelaçada que pode ser identificada por difração de radiografias.

Além da proteína fibrilar amiloide, os depósitos também contêm componente P de amiloide sérico e glicosaminoglicanos.

Fibrilas amiloides são compostas por proteínas mal formadas que se agregam a oligômeros e, então, a fibrilas insolúveis. Algumas proteínas normais (tipo selvagem) e mutantes são susceptíveis a esse entrelaçamento e agregação incorreto (proteínas amiloidogênicas), sendo assim responsáveis por uma grande variedade de causas e tipos de amiloidose.

Para que a amiloidose se desenvolva, além da produção de proteínas amiloidogênicas, há também uma falha dos mecanismos normais de depuração para essas proteínas mal entrelaçadas. Os próprios depósitos amiloides são metabolicamente inertes, mas interferem fisicamente na estrutura e função dos órgãos. Mas alguns oligômeros pré-fibrilares das proteínas amiloidogênicas têm toxicidade celular direta, um componente importante da patogênese da doença.

Depósitos amiloides têm coloração rosa com hematoxilina e eosina, contêm componentes de carboidratos que provocam coloração com corante periódico de ácido de Schiff ou azul de Alcian, mas a maioria tem caracteristicamente birrefringência verde-maçã sob microscopia de luz polarizada após coloração com vermelho Congo. Na inspeção da autópsia, os órgãos afetados podem ter aspecto seroso.

Etiologia da amiloidose

Naamiloidose sistêmica, proteínas amiloidogênicas na circulação formam depósitos em uma variedade de órgãos. Os principais tipos sistêmicos incluem

A amiloidose causada pela agregação da beta-2-microglobulina pode ocorrer em pacientes em hemodiálise há muito tempo, mas sua incidência diminuiu com a utilização das modernas membranas de diálise de alto fluxo. Há uma forma hereditária rara da amiloidose beta-2-microglobulina decorrente de uma mutação no gene relevante.

As formas localizadas da amiloidose parecem ser causadas pela produção local e depósito de uma proteína amiloidogênica (mais frequentemente imunoglobulinas de cadeias leves) no interior do órgão comprometido, em vez de por deposição de proteínas circulantes. Os locais que costumam ser atingidos são sistema nervoso central (p. ex., na doença de Alzheimer Doença de Alzheimer A doença de Alzheimer causa degeneração cognitiva progressiva e se caracteriza por depósitos beta-amiloides e emaranhados neurofibrilares no córtex cerebral e na substâ... leia mais ), pele, vias respiratórias superiores ou inferiores, parênquima pulmonar, bexiga, olhos e mamas.

Amiloidose AL (amiloidose primária)

AL é causada por superprodução de uma cadeia leve de imunoglobulina amiloidogênica em pacientes com células plasmáticas monoclonais ou outra doença linfoproliferativa de células B. As cadeias leves também podem formar depósitos de tecido não fibrilar (doença de deposição de cadeia leve). Raramente, as imunoglobulinas de cadeias pesadas de formam fibrilas amiloides (chamada amiloidose AH).

Os locais comuns de deposição amiloide são pele, nervos, coração, trato gastrintestinal (inclusive a língua), rim, fígado, baço e vasos sanguíneos. Normalmente, plasmocitose leve está presente na medula óssea, que é semelhante a mieloma múltiplo, embora a maioria dos pacientes não tenha mieloma múltiplo Mieloma múltiplo É uma neoplasia dos plasmócitos que produz imunoglobulina monoclonal e invade e destrói o tecido ósseo adjacente. As manifestações comuns incluem lesões lí... leia mais Mieloma múltiplo verdadeiro (com lesões ósseas líticas, hipercalcemia, cilindros tubulares renais e anemia). Entretanto, cerca de 10 a 20% dos pacientes com mieloma múltiplo desenvolvem amiloidose AL.

Amiloidose AF (amiloidose familiar)

AF é causada por herança de um gene que codifica uma proteína sérica mutada propensa à agregação, geralmente uma proteína abundantemente produzida pelo fígado.

As proteínas séricas que causam AF são transtirretina (TTR) apolipoproteína A-I e apolipoproteína A-II, lisozima, fibrinogênio, gelsolina e cistatina C. Uma forma recentemente identificada em que especulas-se que pode ser familiar é causada pelo fator quimiotático 2 de leucócitos na proteína sérica (LECT2); entretanto, uma mutação genética herdada específica para esse último tipo não foi claramente demonstrada.

Amiloidose causada por TTR (ATTR) é o tipo mais comum da AF. Mais de 130 mutações do gene TTR foram associadas à amiloidose. A mutação mais prevalente, V30M, é comum em Portugal, Suécia, Brasil e Japão, e a mutação V122I está presente em cerca de 4% dos negros norte-americanos e caribenhos. A penetrância e idade no início da doença são altamente variáveis, mas são consistentes com famílias e grupos étnicos.

Amiloidose ATTRts (amiloidose sistêmica senil)

ATTRts é causada por agregação e depósito de TTR do tipo selvagem, principalmente direcionado ao coração.

ATTRts é cada vez mais reconhecida como causa de miocardiopatia infiltrativa Miocardiopatia restritiva A miocardiopatia restritiva caracteriza-se por paredes ventriculares não complacentes que resistem ao enchimento diastólico; um (mais comumente o esquerdo) ou ambos os ventrículos... leia mais em homens idosos. Todos os 16% dos pacientes com estenose aórtica Estenose aórtica Estenose aórtica (EA) é o estreitamento da valva aórtica, obstruindo o fluxo sanguíneo do ventrículo esquerdo para a aorta ascendente durante a sístole. As causas... leia mais Estenose aórtica submetidos à substituição da valva aórtica transcateter e 13% daqueles hospitalizados por insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) A insuficiência cardíaca é uma síndrome de disfunção ventricular. A insuficiência ventricular esquerda provoca falta de ar e fadiga; a insuficiência ventricular... leia mais Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) têm miocardiopatia amiloide ATTRwt. Manifestações nos tecidos moles da amiloide ATTRwt, incluindo síndrome do túnel do carpo, ruptura do tendão bicipital, ruptura do manguito rotador e estenose espinal, podem preceder a expressão clínica da cardiomiopatia infiltrativa em anos.

Os fatores genéticos e epigenéticos que levam à ATTRts são desconhecidos. Como a amiloidose ATTRts e AL podem causar miocardiopatia, e como gamopatias monoclonais amiloidogênicas podem se identificadas em pacientes nessa faixa etária, é essencial fazer a tipagem exata da amiloide para que os pacientes com ATTRts não sejam tradados inadequadamente com quimioterapia (indicada para a AL).

Amiloidose AA (amiloidose secundária)

Essa forma pode ocorrer em várias condições infecciosas, inflamatórias e doenças malignas e é causada pela agregação de isoformas do reagente de fase aguda amiloide sérico A.

As infecções causadoras comuns incluem

As doenças inflamatórias predisponentes são

As citocinas inflamatórias (p. ex., interleucina [IL-1], fator de necrose tumoral (FNT), IL-6] que são produzidas nessas doenças ou de forma ectópica pelas células tumorais causam aumento da síntese hepática da amiloide A no plasma (SAA).

Amiloidose AA mostra predileção pelos rins, baço, fígado, glândulas suprarrenais e linfonodos. O comprometimento do coração o dos nervos periféricos e autonômicos ocorre tardiamente no curso da doença.

Amiloidose localizada

A amiloidose localizada fora do encéfalo é mais frequentemente causada por depósitos de imunoglobulina clonal de cadeias leves; no interior do encéfalo, predomina a proteína beta-amiloide.

Depósitos amiloides localizados tipicamente envolvem as vias respiratórias e tecido pulmonar, bexiga e ureteres, pele, mamas e olhos. Raramente, outras proteínas produzidas localmente causam amiloidose, como queratina isoforme que pode formar depósitos localmente na pele. Cadeias leves de imunoglobulina clonal produzidas pelo tecido linfoide associado à mucosa no trato gastrintestinal, vias respíratórias e bexiga podem resultar em AL localizada nesses órgãos.

Sinais e sintomas da amiloidose

Os sinais e sintomas da amiloidose sistêmica são inespecíficos, muitas vezes resultando em atrasos no diagnóstico. Deve-se suspeitar mais fortemente de amiloidose em pacientes com um processo de doença multissistêmica progressiva.

Depósitos amiloides renais tipicamente ocorrem na membrana glomerular levando à proteinúria, mas em cerca de 15% dos casos, os túbulos são afetados, causando azotemia com proteinúria mínima. Esses processos podem evoluir para síndrome nefrótica Visão geral da síndrome nefrótica Síndrome nefrótica corresponde à excreção urinária > 3 g de proteína/dia em decorrência de doença glomerular mais edema ou hipoalbuminemia. É... leia mais com hipoalbuminemia acentuada, edema e anasarca ou para a fase final de doença renal.

O envolvimento hepático causa hepatomegalia indolor, que pode ser maciça. Testes hepáticos geralmente sugerem colestase intra-hepática com elevação da fosfatase alcalina e, mais tarde, bilirrubina, embora icterícia seja rara. Ocasionalmente, desenvolve-se hipertensão portal Hipertensão Portal A hipertensão portal é a elevação da pressão na veia portal. Ela é causada mais frequentemente por cirrose (em países desenvolvidos), por esquistossomí... leia mais , resultando em varizes de esôfago e ascite.

O envolvimento das vias respiratórias e laríngeas resulta em dispneia, rouquidão, sibilos, hemoptise ou obstrução das vias respiratórias.

A neuropatia periférica é uma manifestação clínica comum em todas as amiloidoses primárias (AL) e familiares (ATTR), com parestesias nos dedos das mãos e dos pés. A neuropatia autonômica Neuropatias autonômicas Neuropatias autonômicas são distúrbios nervosos periféricos com o envolvimento desproporcional das fibras autonômicas. (Ver também Visão geral do sistema nervoso... leia mais pode causar hipotensão ortostática, disfunção erétil, anormalidades de sudorese e distúrbios de motilidade gastrintestinal.

Caracteristicamente, o envolvimento amiloide dos tecidos moles precede a expressão clínica da miocardiopatia amiloide da ATTRts. Manifestações da doença amiloide das partes moles incluem síndrome do túnel do carpo, dedo em gatilho, ruptura do tendão bicipital e estenose espinal.

A amiloidose da glândula tireoide pode causar bócio simétrico, de consistência firme e indolor que se assemelha ao encontrado na tireoidite de Hashimoto Tireoidite de Hashimoto A tireoidite de Hashimoto é uma inflamação autoimune crônica da tireoide com infiltração linfocitária. Os achados incluem aumento indolor da tireoide e sintomas... leia mais . Outras endocrinopatias também podem ocorrer.

O envolvimento pulmonar (sobretudo na amiloidose AL) pode ser caracterizado por nódulos e cistos pulmonares focais, lesões traqueobrônquicas, derrames pleurais ou depósitos alveolares difusos.

Ocorre opacidades vítreas amiloides e margens pupilares entrecortada bilaterais em várias amiloidoses hereditárias.

Outras manifestações incluem hematomas, com frequência em volta dos olhos (olhos de guaxinim), causados por depósitos amiloides nos vasos sanguíneos. Os depósitos amiloides enfraquecem os vasos sanguíneos, que podem se romper após pequenos traumas, como espirros ou tosse.

Diagnóstico da amiloidose

  • Biópsia

  • Tipagem amiloide

  • Teste para envolvimento de órgãos

Biópsia

O diagnóstico da amiloidose é feito pela demonstração de depósitos fibrilares em um órgão envolvido. A aspiração da gordura abdominal subcutânea detecta depósitos amiloides em cerca de 80% dos pacientes com AL, 50% na AF, mas em menos de 25% dos pacientes com ATTRts. Se o resultado da biópsia de gordura é negativo, um órgão clinicamente envolvido deve passar por biópsia. A sensibilidade diagnóstica das biópsias renais e cardíacas é quase 100% quando esses órgãos estão clinicamente comprometidos. As seções teciduais são coradas com vermelho Congo e examinadas em microscópio com luz polarizada para verificar a birrefringência característica. Fibrilas de 10 nm sem ramificações também podem ser reconhecidas por microscopia eletrônica em amostras de biópsia de coração ou rim.

A cintilografia usando marcadores ósseos pode diagnosticar a cardiomiopatia amiloide ATTR sem biópsia cardíaca, desde que a amiloidose AL seja descartada.

Tipagem amiloide

Depois de a amiloidose ser confirmada por biópsia, o tipo é determinado utilizando uma variedade de técnicas. Para alguns tipos de amiloidose, imuno-histoquímica ou imunofluorescência pode ser diagnóstica, mas ocorrem resultados falso-positivos de tipagem. Outras técnicas úteis são o sequenciamento de genes para AF e a identificação bioquímica por espectrometria de massa (o método mais sensível e específico).

Se houve suspeita de AL, deve-se avaliar nos pacientes doença subjacente de células plasmáticas usando uma medição quantitativa das cadeias leves livres de imunoglobulina no plasma, detecção qualitativa de cadeias leves monoclonais no plasma ou na urina usando eletroforese de imunofixação (eletroforese de proteínas séricas e eletroforese de proteínas na urina são insensíveis em pacientes com AL), e uma biópsia da medula óssea com citometria de fluxo ou imuno-histoquímica para estabelecer a clonalidade das células plasmáticas.

Deve-se testar se os pacientes com > 10% de células plasmáticas clonais para ver se correspondem aos critérios de mieloma múltiplo Diagnóstico É uma neoplasia dos plasmócitos que produz imunoglobulina monoclonal e invade e destrói o tecido ósseo adjacente. As manifestações comuns incluem lesões lí... leia mais Diagnóstico , com triagem de lesões ósseas líticas, anemia, insuficiência renal e hipercalcemia.

Envolvimento de órgãos

Os pacientes fazem o rastreamento de comprometimento de órgãos começando com os exames não invasivos:

  • Rim: exame de urina e dosagem sérica de ureia e creatinina

  • Fígado: provas de função hepática

  • Pulmão: radiografia de tórax, TC do tórax e/ou provas de função pulmonar.

  • Coração: ECG e mensuração dos biomarcadores como peptídeo natriurético encefálico (PNE) (tipo B) ou pró-PNE N-terminal (pro-PNE-NT) e troponina

O envolvimento cardíaco pode ser sugerido por baixa tensão no ECG (causada por ventrículo espessado) e/ou arritmias. Se houver suspeita de envolvimento cardíaco por causa dos sintomas, ECG ou biomarcadores cardíacos, faz-se ecocardiografia para medir o relaxamento diastólico e função sistólica e para verificar hipertrofia biventricular. Em casos ambíguos, pode-se realizar RM cardíaca para detectar realce subendocárdico persistente pelo gadolínio, um achado característico. Os avanços na cintilografia cardíaca com pirofosfato marcado com tecnécio melhoraram a detecção da amiloidose ATTR e podem evitar a necessidade de biópsias cardíacas, desde que os exames de sangue excluam a amiloidose AL ( 1, 2 Referências sobre diagnóstico Amiloidose é qualquer de um grupo de condições distintas caracterizadas por deposição extracelular de fibrilas insolúveis compostas de proteínas mal agregadas... leia mais Referências sobre diagnóstico ).

Referências sobre diagnóstico

Prognóstico para amiloidose

O prognóstico depende do tipo de amiloidose e sistema orgânico envolvido, mas com tratamento de suporte apropriado específico para a doença, muitos pacientes têm excelente expectativa de vida.

AL complicada por miocardiopatia grave tem o prognóstico reservado, com sobrevida mediana de < 1 ano. A amiloidose ATTR não tratada geralmente evolui para doença cardíaca ou neurológica de estágio terminal em 5 a 15 anos. Anteriormente considerava-se que a ATTRts tinha a progressão mais lenta de todas as amiloidoses sistêmicas comprometendo o coração; mas alguns pacientes com ATTRts evoluem para insuficiência cardíaca sintomática e morte em uma mediana de 4 anos a partir do diagnóstico da biópsia.

O prognóstico na amiloidose AA depende em grande parte da eficácia do tratamento da doença infecciosa, inflamatória ou maligna subjacente.

Tratamento da amiloidose

  • Cuidados de suporte

  • Tratamento para tipo específico

Atualmente, existem tratamentos específicos para a maioria das formas de amiloidose, embora algumas terapias estejam sob investigação. Para todas as formas da amiloidose sistêmica, medidas de tratamento de suporte podem ajudar a aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida.

Cuidados de suporte

Medidas de tratamento de suporte são direcionadas para o sistema do órgão afetado:

A hipotensão ortostática frequentemente melhora com doses elevadas de midodrina; esse fármaco pode causar retenção urinária em homens idosos, mas a complicação medicamentosa da hipertensão em decúbito dorsal raramente é um problema nessa população. Meias de suporte também podem ajudar, e fludrocortisona pode ser utilizada em pacientes sem edema periférico, anasarca ou insuficiência cardíaca.

Amiloidose AL

Para amiloidose AL:

  • Início imediato da terapia celular antiplasmática é essencial para preservar a função do órgão e prolongar a vida.

A maioria dos fármacos utilizados para o mieloma múltiplo Tratamento É uma neoplasia dos plasmócitos que produz imunoglobulina monoclonal e invade e destrói o tecido ósseo adjacente. As manifestações comuns incluem lesões lí... leia mais Tratamento tem sido utilizada na amiloidose AL; a escolha do fármaco, a dose e a posologia muitas vezes devem ser modificados quando o órgão está funcionalmente prejudicado.

Inibidores de proteassoma (p. ex., bortezomibe) e imunomoduladores (p. ex., lenalidomida) também podem ser eficazes. Regimes de combinação e sequenciais estão sendo investigados.

A AL localizada pode ser tratada com radioterapia de baixa dose com feixe externo porque as células plasmáticas são altamente radiossensíveiss.

Amiloidose ATTR

Para amiloidose ATTR:

  • Transplante de fígado

  • Fármacos estabilizadores de tetrâmero

  • Fármacos de silenciamento de genes

Transplante de fígado Transplante de fígado O transplante de fígado é o 2º tipo mais comum de transplante de órgão sólido. (Ver também Visão geral do transplante.) As indicações de transplante hepático são Cirrose (70%... leia mais — que substitui o local primário da síntese hepática de proteína mutante por um novo órgão que produz TTR normal — pode ser eficaz em certas mutações TTR se feito no início da doença (neuropatia em fase precoce e sem comprometimento cardíaco). Transplante mais tarde no curso da doença muitas vezes leva à cardiomiopatia e neuropatia amiloide progressiva devido ao enovelamento incorreto e à deposição de proteína TTR do tipo selvagem nos depósitos amiloides preexistentes.

Vários fármacos mostraram estabilizar tetrâmeros TTR circulando no plasma, inibindo o enovelamento incorreto do TTR e a formação de fibrilas e desacelerando de modo eficaz a progressão da doença neurológica e, ao mesmo tempo, preservando a qualidade de vida. Esses estabilizadores de TTR são o diflunisal, um anti-inflamatório amplamente disponível e o tafamidis. (2, 3 Referências sobre tratamento Amiloidose é qualquer de um grupo de condições distintas caracterizadas por deposição extracelular de fibrilas insolúveis compostas de proteínas mal agregadas... leia mais Referências sobre tratamento ).

O silenciamento do gene TTR por RNA antissenso ou por interferência de RNA para bloquear a translação do mRNA do TTR reduz de maneira eficaz os níveis séricos da TTR, melhora os resultados neurológicos em cerca de 50% dos pacientes, e parece capaz de reparar os nervos lesados em alguns pacientes (4, 5 Referências sobre tratamento Amiloidose é qualquer de um grupo de condições distintas caracterizadas por deposição extracelular de fibrilas insolúveis compostas de proteínas mal agregadas... leia mais Referências sobre tratamento ). Dois fármacos para silenciamento de genes, patisiran e inotersen, estão disponíveis.

Amiloidose ATTRts

Para amiloidose ATTRts:

  • Fármacos estabilizadores de tetrâmero

A estabilização da TTR usando tafamidis, em pacientes com miocardiopatia amiloide ATTR demonstrou diminuir a mortalidade por todas as causas e as hospitalizações cardiovasculares (3 Referências sobre tratamento Amiloidose é qualquer de um grupo de condições distintas caracterizadas por deposição extracelular de fibrilas insolúveis compostas de proteínas mal agregadas... leia mais Referências sobre tratamento ).

Diferentemente da amiloidose ATTR hereditária, o transplante hepático não é eficaz para pacientes com ATTRts porque a proteína amiloidogênica é uma TTR estruturalmente normal.

Amiloidose AA

Para a amiloidose AA causada por febre familiar do Mediterrâneo, colchicina, 0,6 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia, é eficaz.

Para outros tipos de AA, o tratamento é direcionado à doença infecciosa ou inflamatória ou ao câncer subjacente.

Pode-se colchicina e usar fármacos anti-IL1, anti-IL6 e anti-FNT para interromper a sinalização de citocinas, diminuindo o processo inflamatório que leva à produção hepática de proteína amiloide A sérica (SAA).

Referências sobre tratamento

Pontos-chave

  • A amiloidose é um grupo de doenças em que certas proteínas com mal formação se agregam em fibrilas insolúveis que são depositadas dentro dos órgãos, causando disfunção.

  • Muitas proteínas diferentes são propensas a mal formações; algumas dessas proteínas são produzidas por um defeito genético ou por certos estados de doença, enquanto outras são cadeias leves de imunoglobulina produzidas por células monoclonais plasmáticas ou outras doenças linfoproliferativas de células-B.

  • A proteína amiloidogênica determina o tipo amiloide e o curso clínico da doença, embora as manifestações clínicas dos diferentes tipos possam se sobrepor.

  • Muitos órgãos podem ser afetados, mas o envolvimento cardíaco apresenta um prognóstico particularmente ruim; miocardiopatia amiloide normalmente leva à disfunção diastólica, insuficiência cardíaca, bloqueio cardíaco ou arritmia.

  • O diagnóstico é por biópsia; o tipo de amiloidose é determinado por uma variedade de testes imunológicos, genéticos e bioquímicos. A espectrometria de massa é o método mais sensível e específico para a tipagem amiloide.

  • Tratamento de suporte apropriado ajudará a aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida; transplante de órgão pode ajudar pacientes selecionados.

  • Tratar o processo subjacente; na amiloidose AL decorrente de células plasmáticas ou doenças linfoproliferativas, a quimioterapia pode ser muito eficaz; na amiloidose AA secundária, antimicrobianos e anti-inflamatórios podem ajudar.

  • Na amiloidose ATTR hereditária, terapias estabilizadoras com pequenas moléculas e fármacos de silenciamento de genes inibem ou potencialmente revertem a deterioração neurológica; para os pacientes com miocardiopatia amiloide (ATTR ou ATTRts), tafamidis diminui a mortalidade por todas as causas e as hospitalizações cardiovasculares.

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