Depósitos amiloides são compostos por
Além da proteína fibrilar amiloide, os depósitos também contêm componente P de amiloide sérico e glicosaminoglicanos.
Fibrilas amiloides são produzidas de proteínas mal formadas que se agregam em oligômeros e então fibrilas. Algumas proteínas normais (tipo selvagem) e mutantes são susceptíveis a esse entrelaçamento e agregação incorreto (proteínas amiloidogênicas), sendo assim responsáveis por uma grande variedade de causas e tipos de amiloidose.
Para que a amiloidose se desenvolva, além da produção de proteínas amiloidogênicas, há também uma falha dos mecanismos normais de depuração para essas proteínas mal entrelaçadas. Os próprios depósitos amiloides são metabolicamente inertes, mas interferem fisicamente na estrutura e função dos órgãos. Mas alguns oligômeros pré-fibrilares das proteínas amiloidogênicas têm toxicidade celular direta, um componente importante da patogênese da doença.
Depósitos amiloides têm coloração rosa com hematoxilina e eosina, contêm componentes de carboidratos que provocam coloração com corante periódico de ácido de Schiff ou azul de Alcian, mas a maioria tem caracteristicamente birrefringência verde-maçã sob microscopia de luz polarizada após coloração com vermelho Congo. Na inspeção da autópsia, os órgãos afetados podem ter aspecto seroso.
Etiologia
Naamiloidose sistêmica, proteínas amiloidogênicas na circulação formam depósitos em uma variedade de órgãos. Os principais tipos sistêmicos incluem
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AL (amiloidose primária): causada por superexpressão adquirida de cadeias leves de imunoglobulina clonal
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AF (amiloidose familiar): causada por hereditariedade de um gene mutante que codifica uma proteína propensa a enovelamento incorreto, mais comumente transtirretina (TTR)
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ATTRts (ATTR do tipo selvagem; anteriormente denominada amiloidose sistêmica senil ou ASS): causada por dobramento incorreto de proteínas com acúmulo de TTR do tipo selvavem (ATTR tipo selvagem)
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AA (amiloidose secundária): causada pela agregação de um reagente de fase aguda, amiloide A sérico
A amiloidose causada pela agregação da beta-2-microglobulina pode ocorrer em pacientes em hemodiálise há muito tempo, mas sua incidência diminuiu com a utilização das modernas membranas de diálise de alto fluxo.
As formas localizadas da amiloidose parecem ser causadas pela produção local e depósito de uma proteína amiloidogênica (mais frequentemente imunoglobulinas de cadeias leves) no interior do órgão comprometido, em vez de por deposição de proteínas circulantes. Os locais que costumam ser atingidos são sistema nervoso central (p. ex., na doença de Alzheimer), pele, vias respiratórias superiores ou inferiores, parênquima pulmonar, bexiga, olhos e mamas.
Amiloidose AL (amiloidose primária)
AL é causada por superprodução de uma cadeia leve de imunoglobulina amiloidogênica em pacientes com células plasmáticas monoclonais ou outra doença linfoproliferativa de células B.
As cadeias leves também podem formar depósitos de tecido não fibrilar (doença de deposição de cadeia leve). Raramente, as imunoglobulinas de cadeias pesadas de formam fibrilas amiloides (chamada amiloidose AH). Os locais comuns de deposição amiloide são pele, nervos, coração, trato gastrointestinal (inclusive a língua), rim, fígado, baço e vasos sanguíneos. Normalmente, plasmocitose leve está presente na medula óssea, que é semelhante a mieloma múltiplo, embora a maioria dos pacientes não tenha mieloma múltiplo verdadeiro (com lesões ósseas líticas, hipercalcemia, cilindros tubulares renais e anemia). Entretanto, cerca de 10 a 20% dos pacientes com mieloma múltiplo desenvolvem amiloidose AL.
Amiloidose AF (amiloidose familiar)
AF é causada por herança de um gene que codifica uma proteína sérica mutada propensa à agregação, geralmente uma proteína abundantemente produzida pelo fígado.
As proteínas séricas que causam AF são transtirretina (TTR) apolipoproteína A-I e apolipoproteína A-II, lisozima, fibrinogênio, gelsolina e cistatina C. Uma forma recentemente identificada em que especulas-se que pode ser familiar é causada pelo fator quimiotático 2 de leucócitos na proteína sérica (LECT2); entretanto, uma mutação genética herdada específica para esse último tipo não foi claramente demonstrada.
Amiloidose causada por TTR (ATTR) é o tipo mais comum da AF. Mais de 130 mutações do gene TTR foram associadas à amiloidose. A mutação mais prevalente, V30M, é comum em Portugal, Suécia, Brasil e Japão, e a mutação V122I é identificada em cerca de 4% dos negros norte-americanos. A penetrância e idade no início da doença são altamente variáveis, mas são consistentes com famílias e grupos étnicos. A ATTR causa neuropatia periférica sensorial e neuropatia autonômica, doença renal crônica e miocardiopatia. A síndrome do túnel do carpo geralmente precede outras manifestações de doença neurológica. Os depósitos vítreos ocorrer pela produção de TTR mutante no epitélio retiniano, ou pode haver depósitos leptomeníngeos se o plexo coroide produzir TTR mutante.
Amiloidose ATTRts (amiloidose sistêmica senil)
ATTRts é causada por agregação e depósito de TTR do tipo selvagem cujo alvo clínico é o coração.
ATTRts é cada vez mais reconhecida como causa de miocardiopatia infiltrativa em homens idosos. Os fatores genéticos e epigenéticos que levam à ATTRts são desconhecidos. Como a amiloidose ATTRts e AL podem causar miocardiopatia, e como gamopatias monoclonais amiloidogênicas podem se identificadas em pacientes nessa faixa etária, é essencial fazer a tipagem exata da amiloide para que os pacientes com ATTRts não sejam tradados inadequadamente com quimioterapia (indicada para a AL).
Amiloidose AA (amiloidose secundária)
Essa forma pode ocorrer em várias condições infecciosas, inflamatórias e doenças malignas e é causada pela agregação de isoformas do reagente de fase aguda amiloide sérico A.
As infecções causadoras comuns incluem
As doenças inflamatórias predisponentes são
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Síndromes de febre periódica herdadas, como febre familiar do mediterrâneo
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Doença de Castleman
As citocinas inflamatórias [p. ex., IL-1, fator de necrose tumoral (FNT), IL-6] que são produzidas nessas doenças ou de forma ectópica pelas células tumorais causam aumento da síntese hepática da amiloide A no plasma (SAA).
Amiloidose AA mostra predileção pelo baço, fígado, rim, glândulas surparrenais e linfonodos. O comprometimento do coração e dos nervos periféricos ou autonômicos ocorre tardiamente no curso da doença.
Amiloidose localizada
A amiloidose localizada fora do cérebro é mais frequentemente causada por depósitos de imunoglobulina clonal de cadeias leves e no interior do cérebro pelaproteína beta-amiloide.
Depósitos amiloides localizados tipicamente envolvem as vias respiratórias e tecido pulmonar, bexiga e ureteres, pele, mamas e olhos. Raramente, outras proteínas produzidas localmente causam amiloidose, como queratina isoforme que pode formar depósitos localmente na pele.
Os depósitos de proteína beta-amiloide no cérebro contribuem para a doença de Alzheimer ou a angiopatia amiloide cerebrovascular. Outras proteínas produzidas no sistema nervoso central pode ter mal formação, agregação e danos nos neurônios, levando a doenças neurodegenerativas (p. ex., doença de Parkinson, doença de Huntington). Cadeias leves de imunoglobulina clonal produzidas pelo tecido linfoide associado à mucosa no trato gastrointestinal, vias respíratórias e bexiga podem resultar em AL localizada nesses órgãos.
Sinais e sintomas
Os sinais e sintomas da amiloidose sistêmica são inespecíficos, muitas vezes resultando em atrasos no diagnóstico. Deve-se suspeitar mais fortemente de amiloidose em pacientes com um processo de doença multissistêmica progressiva.
Depósitos amiloides renais tipicamente ocorrem na membrana glomerular levando à proteinúria, mas em cerca de 15% dos casos, os túbulos são afetados, causando azotemia com proteinúria mínima. Esses processos podem evoluir para síndrome nefrótica com hipoalbuminemia acentuada, edema e anasarca ou para a fase final de doença renal.
O envolvimento hepático causa hepatomegalia indolor, que pode ser maciça. Testes de função hepática geralmente sugerem colestase intra-hepática com elevação da fosfatase alcalina e, mais tarde, bilirrubina, embora icterícia seja rara. Ocasionalmente, desenvolve-se hipertensão portal, resultando em varizes de esôfago e ascite.
O envolvimento das vias respíratórias leva a dispneia, sibilância, hemoptise ou obstrução das vias respíratórias.
Infiltração do miocárdio causa miocardiopatia restritiva, levando com o tempo à disfunção diastólica e insuficiência cardíaca; bloqueio cardíaco ou arritmia pode ocorrer. Hipotensão é comum.
A neuropatia periférica é uma manifestação clínica comum em todas as amiloidoses primárias (AL) e familiares (ATTR), com parestesias nos dedos das mãos e dos pés. A neuropatia autonômica pode causar hipotensão ortostática, disfunção erétil, anormalidades de sudorese e distúrbios de motilidade gastrointestinal.
A angiopatia amiloide cerebrovascular mais frequentemente causa hemorragia cerebral lobar espontânea, mas alguns pacientes têm sintomas neurológicos transitórios breves.
O amiloide gastrointestinal pode causar anormalidades de motilidade do esôfago e dos intestinos grosso e delgado. Atonia gástrica, má absorção, sangramento ou pseudo-obstrução também podem ocorrer. Macroglossia é comum na amiloidose AL.
A amiloidose da glândula tireoide pode causar bócio simétrico, de consistência firme e indolor que se assemelha ao encontrado na tireoidite de Hashimoto. Outras endocrinopatias também podem ocorrer.
O envolvimento pulmonar (sobretudo na amiloidose primária -AL-) pode ser caracterizado por nódulos pulmonares focais, lesões traqueobrônquicas ou depósitos alveolares difusos.
Ocorre opacidades vítreas amiloides e margens pupilares entrecortada bilaterais em várias amiloidoses hereditárias.
Outras manifestações são hematomas, como hematoma periorbital (olhos de guaxinim), causados por depósitos de proetína amiloide nos vasos sanguíneos. Os depósitos amiloides enfraquecem os vasos sanguíneos, que podem se romper após pequenos traumas, como espirros ou tosse.
Diagnóstico
O diagnóstico da amiloidose é feito pela demonstração de depósitos fibrilares em um órgão envolvido. A aspiração da gordura abdominal subcutânea é positiva em cerca de 80% dos pacientes com AL, 50% na AF, mas menos de 25% dos pacientes com ATTRts. Se o resultado da biópsia de gordura é negativo, um órgão clinicamente envolvido deve passar por biópsia. A sensibilidade diagnóstica das biópsias renais e cardíacas é quase 100% quando esses órgãos estão clinicamente comprometidos. As seções teciduais são coradas com vermelho Congo e examinadas em microscópio com luz polarizada para verificar a birrefringência característica. Fibrilas de 10 nm sem ramificações também podem ser reconhecidas por microscopia eletrônica em amostras de biópsia de coração ou rim.
Tipagem amiloide
Depois de a amiloidose ser confirmada por biópsia, o tipo é determinado utilizando uma variedade de técnicas. Para alguns tipos de amiloidose, imuno-histoquímica ou imunofluorescência pode ser diagnóstica, mas ocorrem resultados falso-positivos de tipagem. Outras técnicas úteis são o sequenciamento de genes para AF e a identificação bioquímica por espectrometria de massa (o método mais sensível e específico).
Se houve suspeita de AL, deve-se avaliar nos pacientes doença subjacente de células plasmáticas usando uma medição quantitativa das cadeias leves livres de imunoglobulina no plasma, detecção qualitativa de cadeias leves monoclonais no plasma ou na urina usando eletroforese de imunofixação (eletroforese de proteínas séricas e eletroforese de proteínas na urina são insensíveis em pacientes com AL), e uma biópsia da medula óssea com citometria de fluxo ou imuno-histoquímica para estabelecer a clonalidade das células plasmáticas.
Deve-se testar se os pacientes com > 10% de células plasmáticas clonais para ver se correspondem aos critérios de mieloma múltiplo, com triagem de lesões ósseas líticas, anemia, insuficiência renal e hipercalcemia.
Envolvimento de órgãos
Os pacientes fazem o rastreamento de comprometimento de órgãos começando com os exames não invasivos:
O envolvimento cardíaco pode ser sugerido por baixa tensão no ECG (causada por ventrículo espessado) e/ou arritmias. Se houver suspeita de envolvimento cardíaco por causa dos sintomas, ECG ou biomarcadores cardíacos, faz-se ecocardiografia para medir o relaxamento diastólico e função sistólica e para verificar hipertrofia biventricular. Em casos ambíguos, RM cardíaca pode ser realizada para detectar realce por gadolínio subendocárdico tardio, um resultado característico. O exame de imagem nuclear com pirofosfato de tecnécio é um exame recém-validado, muito sensível e específico para miocardiopatia amiloide por ATTR.
Prognóstico
O prognóstico depende do tipo de amiloidose e sistema orgânico envolvido, mas com tratamento de suporte apropriado específico para a doença, muitos pacientes têm excelente expectativa de vida.
AL complicada por miocardiopatia grave tem o prognóstico reservado, com sobrevida mediana de < 1 ano. A amiloidose ATTR não tratada geralmente evolui para doença cardíaca ou neurológica de estágio terminal em 5 a 15 anos. Anteriormente considerava-se que a ATTRts tinha a progressão mais lenta de todas as amiloidoses sistêmicas comprometendo o coração; mas alguns pacientes com ATTRts evoluem para insuficiência cardíaca sintomática e morte em uma mediana de 4 anos a partir do diagnóstico da biópsia.
O prognóstico na amiloidose AA depende em grande parte da eficácia do tratamento da doença infecciosa, inflamatória ou maligna subjacente.
Tratamento
Atualmente, existem tratamentos específicos para a maioria das formas de amiloidose, embora algumas terapias estejam sob investigação. Para todas as formas da amiloidose sistêmica, medidas de tratamento de suporte podem ajudar a aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida.
Cuidados de suporte
Medidas de tratamento de suporte são direcionadas para o sistema do órgão afetado:
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Renal: pacientes com síndrome nefrótica e edema devem ser tratados com restrição de sal e líquidos e diuréticos de alça; por causa da perda de proteínas contínua, a ingestão de proteínas não deve ser restringida. O transplante renal é uma opção quando o processo da doença subjacente está controlado, e pode fornecer sobrevida a longo prazo comparável àquela de outras doenças renais.
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Cardíaco: pacientes com miocardiopatia devem ser tratados com restrição de sal e líquidos e diuréticos de alça. Outros fármacos para insuficiência cardíaca, como digoxina, inibidores da ECA, bloqueadores do canal de cálcio, e betabloqueadores, são mal tolerados e contraindicados. O transplante de coração foi bem-sucedido em pacientes cuidadosamente selecionados com amiloidose AL ou ATTR e comprometimento cardíaco grave. Para prevenir a recorrência no coração transplantado, os pacientes com amiloidose AL devem receber quimioterapia agressiva direcionada ao distúrbio clonal plasmocitário, e pacientes com polineuropatia amiloidótica sintomática ATTR ou miocardiopatia devem ser considerados para fazer tratamento anti-TTR.
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GI: pacientes com diarreia podem se beneficiar da loperamida. Aqueles com saciedade precoce e retenção gástrica podem se beneficiar da metoclopramida.
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Sistema nervoso: nos pacientes com neuropatia periférica, a gabapentina ou a pregabalina podem aliviar a dor.
Hipotensão ortostática frequentemente melhora com doses elevadas de midodrina; esse fármaco pode causar retenção urinária em homens mais velhos, mas a hipertensão supina raramente é um problema nessa população. Meias de suporte também podem ajudar, e fludrocortisona pode ser utilizada em pacientes sem edema periférico, anasarca ou insuficiência cardíaca.
Amiloidose AL
Para amiloidose AL:
A maioria dos fármacos utilizados para o mieloma múltiplo tem sido utilizada na amiloidose AL; a escolha do fármaco, a dose e a posologia muitas vezes devem ser modificados quando o órgão está funcionalmente prejudicado.
Quimioterapia com um agente de alquilação (p. ex., melfalano, ciclofosfamida) combinado com corticoides foi o primeiro regime a mostrar algum benefício. Altas doses de melfalano venoso, combinado com transplante autólogo de células-tronco, pode ser muito eficaz para alguns pacientes (1).
Inibidores de proteassoma (p. ex., bortezomibe) e imunomoduladores (p. ex., lenalidomida) também podem ser eficazes. Regimes de combinação e sequenciais estão sendo investigados.
A AL localizada pode ser tratada com radioterapia de baixa dose com feixe externo porque as células plasmáticas são altamente radiossensíveiss.
Amiloidose ATTR
Para amiloidose ATTR:
Transplante hepático — que substitui o local da síntese hepática da proteína mutante por um que produz TTR normal — pode ser eficaz em certas mutações TTR se feito no início da doença (neuropatia precoce e sem comprometimento cardíaco).
Vários fármacos mostraram estabilizar tetrâmeros TTR circulando no plasma, prevenindo o enovelamento TTR incorreto e a formação de fibrilas e inibindo de modo eficaz a progressão da doença neurológica e, ao mesmo tempo, preservando a qualidade de vida. Esses estabilizadores de TTR são o diflunisal, um anti-inflamatório amplamente disponível e o tafamidis, disponível na Europa, no Brasil e no Japão (2, 3).
O silenciamento do gene TTR por RNA antissenso ou por interferência de RNA para bloquear a translação do mRNA em proteína reduz de maneira eficaz os níveis séricos da TTR, melhora os resultados neurológicos em cerca de 70% dos pacientes, e parece capaz de reparar os nervos lesados em alguns pacientes (4, 5). Dois fármacos para silenciamento de genes, patisiran e inotersen, estão disponíveis na União Europeia e foram aprovados recentemente pela FDA para uso nos Estados Unidos.
Amiloidose ATTRts
Para amiloidose ATTRts:
A estabilização da TTR usando tafamidis, em pacientes com miocardiopatia amiloide ATTR demonstrou diminuir a mortalidade por todas as causas e as hospitalizações cardiovasculares (3).
Diferentemente da amiloidose ATTR hereditária, o transplante hepático não é eficaz para pacientes com ATTRts porque a proteína amiloidogênica de tipo selvagem é uma TTR estruturalmente normal.
Amiloidose AA
Para a amiloidose AA causada por febre familiar do Mediterrâneo, colchicina, 0,6 mg VO uma vez ao dia ou bid, é eficaz.
Para outros tipos de AA, o tratamento é direcionado à doença infecciosa ou inflamatória ou ao câncer subjacente. O eprodisato, uma molécula sulfonada que desestabiliza os depósitos da amiloide AA, não alterou a incidência de morte nem preservou a função renal em um grande estudo internacional de pacientes com amiloidose AA.
Pode-se usar fármacos anti-IL1, anti-IL6 e anti-FNT para interromper a sinalização de citocinas, diminuindo o processo inflamatório que leva à produção hepática de amiloide sérico A (SAA).
Referências sobre tratamento
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1. Sanchorawala V, Sun F, Quillen K, et al: Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem cell transplantation: 20-year experience. Blood 126: 2345–2347, 2015. doi: 10.1182/blood-2015-08-662726. Epub 2015 Oct 6
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2. Berk JL, Suhr OB, Obici L, et al: Repurposing diflunisal for familiar amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial. JAMA 310: 2658–2667, 2013. doi: 10.1001/jama.2013.283815
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3. Maurer MS, Schwart JH, Gundapaneni B, et al: Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 379:1007–1016, 2018.
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4. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al: Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 379:11–21, 2018.
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5. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al: Inotersen treatment for patients with transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 379:22–31, 2018.
Pontos-chave
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A amiloidose é um grupo de doenças em que certas proteínas com mal formação se agregam em fibrilas insolúveis que são depositadas dentro dos órgãos, causando disfunção.
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Muitas proteínas diferentes são propensas a mal formações; algumas dessas proteínas são produzidas por um defeito genético ou por certos estados de doença, enquanto outras são cadeias leves de imunoglobulina produzidas por células monoclonais plasmáticas ou outras doenças linfoproliferativas de células-B.
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A proteína amiloidogênica determina o tipo amiloide e o curso clínico da doença, embora as manifestações clínicas dos diferentes tipos possam se sobrepor.
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Muitos órgãos podem ser afetados, mas o envolvimento cardíaco apresenta um prognóstico particularmente ruim; miocardiopatia amiloide normalmente leva à disfunção diastólica, insuficiência cardíaca, bloqueio cardíaco e/ou arritmia.
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O diagnóstico é por biópsia; o tipo de amiloidose é determinado por uma variedade de testes imunológicos, genéticos e bioquímicos. A espectrometria de massa é o método mais sensível e específico para a tipagem amiloide.
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Tratamento de suporte apropriado ajudará a aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida; transplante de órgão pode ajudar pacientes selecionados.
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Tratar o processo subjacente; na amiloidose AL decorrente de células plasmáticas ou doenças linfoproliferativas, a quimioterapia pode ser muito eficaz; na amiloidose AA secundária, antimicrobianos e anti-inflamatórios podem ajudar.
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Na amiloidose ATTR hereditária, terapias estabilizadoras com pequenas moléculas e fármacos de silenciamento de genes inibem ou potencialmente revertem a deterioração neurológica; para os pacientes com miocardiopatia amiloide (ATTR ou ATTRts), tafamidis diminui a mortalidade por todas as causas e as hospitalizações cardiovasculares.
