Tratamento farmacológico da asma

Beta-agonistas

Agonistas do receptor beta2-adrenérgico e beta-agonistas não seletivos (p. ex., adrenalina, noradrenalina) relaxam os músculos lisos dos brônquios, diminuem a desgranulação dos mastócitos e a liberação de histamina, inibem o extravasamento microvascular nas vias respiratórias e aumentam a depuração mucociliar. As preparações de agonistas beta-2 podem ser de curta duração, ação prolongada ou de ultralonga duração (ver tabela Tratamento farmacológico da asma e Tratamento farmacológico das exacerbações da asma).

Beta-2-agonistas de ação curta (p. ex., salbutamol) 2 jatos a cada 4 horas inalados podem ser utilizados para aliviar a broncoconstrição aguda, e 2 jatos 15 a 30 minutos antes do exercício são utilizados para prevenir a broncoconstrição induzida por exercício. Há uma forte recomendação contra o uso de monoterapia com agonista beta-2 de curta duração para todos os pacientes com asma (1), pois a monoterapia sem a adição de um glicocorticoide inalado resultou em um número significativamente maior de exacerbações, atendimentos em serviços de emergência relacionados à asma e piores desfechos da função pulmonar. Os agonistas beta-2 de curta duração têm efeito em poucos minutos e permanecem ativos por até 6 a 8 horas, dependendo do medicamento. Taquicardia e tremor são os efeitos adversos agudos mais comuns dos beta-agonistas inaláveis e têm relação com a dose. A hipopotassemia leve ocorre raramente. O uso de levossalbutamol (solução que contém o isômero R do salbutamol) teoricamente minimiza os efeitos adversos, mas não se conhecem a eficácia e a segurança a longo prazo. Beta-agonistas orais têm mais efeitos sistêmicos e, em geral, devem ser evitados.

Beta-agonistas de longa duração (p. ex., salmeterol) permanecem ativos por até 12 horas. São utilizados como adjuvantes aos glicocorticoides inalados no tratamento da asma moderada e grave e nunca devem ser utilizados como monoterapia. Além disso, não devem ser utilizados para alívio de sintomas agudos em uma exacerbação. A dose é de 1 a 2 jatos a cada 12 horas (exceto para formoterol, que em combinação com um glicocorticoide inalado pode ser administrado a cada 3 a 4 horas de acordo com alguns protocolos). Para a prevenção (e não tratamento) da broncoconstrição induzida pelo exercício, podem ser administrados em associação a glicocorticoides e tomados 30 a 60 minutos antes do exercício. Os beta-agonistas de longa duração interagem sinergicamente com glicocorticoides inalados e permitem dosagem mais baixa de glicocorticoides.

Agonistas beta de ação ultra prolongada (p. ex., olodaterol, indacaterol) permanecem ativos por até 24 horas e, como os agonistas beta de longa duração, são utilizados para os casos de asma moderada a grave. Os beta-agonistas de ultralonga duração nunca devem ser utilizados como monoterapia. Interagem sinergicamente com glicocorticoides inalados e permitem menor dosagem de glicocorticoides.

A segurança do uso regular de longo prazo de beta-agonistas foi confirmada por múltiplos ensaios clínicos randomizados e metanálises (3). Como a segurança e a eficácia dos beta-agonistas de longa duração só foram demonstradas quando utilizados em combinação com um glicocorticoide inalável, todos os beta-agonistas de longa duração e ultralonga só devem ser utilizados em combinação com um glicocorticoide inalável em pacientes cuja doença não está adequadamente controlada com outros controladores da asma (p. ex., dose baixa a média de glicocorticoides inalatórios) ou cuja gravidade justifica claramente terapias de manutenção adicionais. O uso diário ou diminuição dos efeitos dos beta-agonistas de curta duração ou uso de ≥ 1 tubo por mês sugere controle inadequado da doença e a necessidade de se iniciar ou intensificar outras terapias.

Anticolinérgicos (antimuscarínicos)

Os anticolinérgicos relaxam a musculatura brônquica pela inibição competitiva dos receptores colinérgicos muscarínicos (M3). Ipratrópio e tiotrópio são exemplos de anticolinérgicos. Eles podem ter efeito aditivo quando combinados com agonistas beta-2 de curta duração. A dose de ipratrópio é 2 inalações a cada 6 horas conforme necessário (máximo 12 inalações/dia). Os efeitos adversos incluem dilatação pupilar, visão turva e boca seca. O inalador de névoa suave de tiotrópio é um anticolinérgico inalatório de 24 horas que pode ser utilizado para pacientes com asma. A dose é de 2 jatos uma vez ao dia (máximo 2 jatos/dia). Em pacientes com asma, ensaios clínicos de tiotrópio adicionado a glicocorticoides inalados ou a uma combinação de um agonista beta-2 de longa duração inalado mais um glicocorticoide inalado mostraram melhora da função pulmonar e diminuição das exacerbações de asma em comparação com placebo (4).

A terapia inalada combinada com glicocorticoides, agonistas beta-2 de longa duração e antagonistas muscarínicos de longa duração é recomendada como tratamento de manutenção da asma persistente grave (etapa 5) em adultos (1). Os glicocorticoides proporcionam efeitos anti-inflamatórios, os antagonistas muscarínicos proporcionam broncodilatação via antagonismo de receptores muscarínicos, e os agonistas beta-2 promovem relaxamento da musculatura lisa através do agonismo beta-2. Furoato de fluticasona/umeclidínio/vilanterol é utilizado nos Estados Unidos. Agentes similares são utilizados em outras regiões; 2 inaladores de combinação, um contendo furoato de mometasona, acetato de indacaterol e brometo de glicopirrônio, e outro contendo dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol e brometo de glicopirrônio estão disponíveis na União Europeia. Com exceção do composto contendo beclometasona, que é administrado duas vezes ao dia, esses agentes são administrados em uma única inalação diária.

Glicocorticoides

Os glicocorticoides inibem a inflamação das vias respiratórias, revertem a regulação para baixo do beta-receptor e inibem a produção de citocina e a ativação da proteína de adesão. Bloqueiam a resposta tardia (mas não a resposta inicial) aos alergênios inalados. As vias de administração envolvem a oral, a intravenosa (IV) e a inalatória. Nas agudizações da asma, o uso precoce de glicocorticoides sistêmicos frequentemente aborta a exacerbação, diminui a necessidade de hospitalização, previne a recidiva e acelera a recuperação. As vias oral e intravenosa são igualmente efetivas.

Os glicocorticoides inalados, também conhecidos como corticoides inalados (CIs), são geralmente indicados para supressão, controle e reversão a longo prazo da inflamação e dos sintomas. Há evidências substanciais de que o medicamento de alívio preferido em todas as etapas é uma combinação de corticoide inalatório beta-agonista em baixa dose, utilizada conforme necessário para asma leve e como terapia de manutenção e de alívio para asma persistente moderada a grave (5, 6). Especificamente, ensaios clínicos demonstraram que, comparada à monoterapia com beta-agonista, a combinação glicocorticoide inalado–beta-agonista resulta em redução substancial das exacerbações graves, além de controle dos sintomas e desfechos de função pulmonar semelhantes ou superiores. Iniciar terapia com glicocorticoide inalado–beta-agonista conforme necessário em pacientes com asma leve proporciona efetivamente alívio dos sintomas e reduz o risco de exacerbações graves de asma, eliminando a necessidade de tratamento de manutenção diária (7). Pacientes que aderem aos esquemas de glicocorticoide inalado também reduzem substancialmente sua necessidade de terapia de manutenção com glicocorticoide oral.

Os efeitos adversos locais dos glicocorticoides inaláveis envolvem a disfonia e a candidíase oral, que podem ser prevenidas ou minimizadas se o paciente for orientado a utilizar espaçador e/ou fazer gargarejo com água após a inalação com glicocorticoides. Todos os efeitos sistêmicos relacionam-se à dose, podem surgir com as formulações orais ou inaláveis e, quando decorrente das formas inaláveis, ocorrem principalmente com doses > 800 mcg/dia. Incluem a supressão do eixo suprarrenal-hipofisário, osteoporose, catarata, atrofia da pele, hiperfagia e escoriação fácil. O fato de glicocorticoides inalatórios suprimirem o crescimento em crianças não está claro. A maioria das crianças tratadas com glicocorticoides inalados com o tempo alcança a altura adulta prevista. A tuberculose quiescente pode ser reativada pelo uso de glicocorticoides sistêmicos.

Estabilizadores de mastócitos

Os estabilizadores dos mastócitos inibem a liberação de histamina dos mastócitos, reduzem a hiper-responsividade das vias respiratórias e bloqueiam as respostas precoce e tardia aos alergênios. São administrados por inalação profilaticamente para pacientes com broncoconstrição induzida por esforço ou asma induzida por alergênios. Contudo, não são efetivos após a ocorrência de sintomas. Constituem os medicamentos mais seguros para a asma, mas são os menos efetivos. Não são recomendados para terapia de manutenção da asma nos Estados Unidos.

Modificadores de leucotrienos

Os modificadores dos leucotrienos são administrados por via oral e podem ser utilizados para o controle e a prevenção a longo prazo de sintomas em pacientes com asma leve persistente à grave persistente. O principal efeito adverso é a elevação das enzimas hepáticas (o que ocorre principalmente com a zileutona). Embora isso seja raro, os pacientes desenvolveram uma síndrome clínica que lembra a granulomatose eosinofílica com poliangiite.

O potencial de reações neuropsiquiátricas graves associadas ao montelucaste levou a restrições em seu uso e à exigência de inserção de uma advertência de alto risco na embalagem nos Estados Unidos em 2020 (8). Esses relatos levaram a preocupações de que os benefícios do montelucaste podem não superar os riscos em alguns pacientes, especialmente quando os sintomas são leves e podem ser adequadamente controlados com outras terapias convencionais. Grandes estudos observacionais publicados após 2020 apresentaram resultados mistos sobre essa possível associação. Por exemplo, um estudo de coorte nacional da Suécia com crianças de 6 a 17 anos que utilizaram montelucaste entre 2007 e 2021 não detectou uma associação entre eventos adversos neuropsiquiátricos e o uso de montelucaste (9). No entanto, em uma grande revisão sistemática de crianças e adultos com asma, o uso de montelucaste não foi associado a sintomas depressivos ou suicidas, mas constatou-se que os idosos eram particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de ansiedade e transtornos do sono (10). Estudos longitudinais adicionais de vigilância pós-comercialização são necessários para chegar a conclusões mais definitivas. Assim, no contexto da terapia de manutenção da asma, o montelucaste deve ser prescrito apenas após cuidadosa consideração do risco potencial de eventos adversos neuropsiquiátricos e uma discussão minuciosa com o paciente.

Metilxantinas

Metilxantinas (p. ex., teofilina) relaxam a musculatura lisa brônquica (provavelmente inibindo a fosfodiesterase) e podem melhorar a contratilidade miocárdica e diafragmática; supõe-se que esses efeitos possam estar relacionados à sua ação nos receptores de adenosina e à inibição da liberação de cálcio intracelular. Elas também diminuem o extravasamento microvascular para a mucosa das vias respiratórias e inibem a resposta tardia a alérgenos. Diminuem a infiltração de eosinófilos na mucosa brônquica e de células T no epitélio respiratório.

A teofilina é utilizada para o controle a longo prazo como um adjuvante aos agonistas beta-2. A teofilina oral de liberação prolongada ajuda no controle da asma noturna. A teofilina está caindo em desuso em decorrência de inúmeros efeitos adversos e interações em comparação com outros medicamentos. Os efeitos adversos são cefaleia, vômitos, arritmia cardíaca, convulsão e agravamento do refluxo gastroesofágico (reduzindo a pressão do esfíncter esofágico inferior).

As metilxantinas têm índice terapêutico estreito, uma vez que múltiplos medicamentos (todos os metabolizados pela via do citocromo P450, como p. ex., os antibióticos macrolídeos) e condições (p. ex., febre, doença hepática e insuficiência cardíaca) alteram o metabolismo e a eliminação das metilxantinas. Os níveis séricos de teofilina devem ser monitorados periodicamente e mantidos entre 5 e 15 mcg/mL (28 e 83 micromol/L).

Medicamentos biológicos

Os medicamentos biológicos utilizados no tratamento da asma incluem agentes que são anticorpos anti-IgE (p. ex., omalizumabe), anticorpos contra interleucina (IL)-5 (p. ex., benralizumabe, mepolizumabe, reslizumabe), um anticorpo monoclonal que bloqueia o receptor alfa de IL-4 para inibir a sinalização de IL-4 e IL-13 (dupilumabe), e um que bloqueia a linfopoietina estromal tímica (TSLP) (tezepelumabe). Agentes biológicos são utilizados no tratamento da asma grave refratária a uma combinação de terapias escalonadas para asma, geralmente altas doses de glicocorticoides inalados associadas a um agonista do receptor adrenérgico beta-2 de longa duração, e indicados sobretudo em casos caracterizados por elevação de biomarcadores de inflamação alérgica (IgE sérica e contagem de eosinófilos no sangue). Deve-se individualizar a seleção dos medicamentos à situação clínica de cada paciente, de acordo com a via de administração, frequência, custo e doença atópica comórbida. Por exemplo, em um paciente com dermatite atópica e asma, o dupilumabe pode ser considerado porque ele também é utilizado em pacientes com dermatite atópica.

Indica-se o omalizumabe ou omalizumabe-igec para pacientes com asma alérgica grave que apresentam níveis elevados de IgE. Esses medicamentos podem diminuir as exacerbações da asma, demanda de glicocorticoides e sintomas. A dosagem é determinada por um gráfico de dosagem com base no peso do paciente e nos níveis de IgE. O medicamento é administrado por via subcutânea a cada 2 a 4 semanas.

Mepolizumabe, reslizumabe e benralizumabe foram desenvolvidos para uso em pacientes com asma eosinofílica (T2-alta) e são anticorpos monoclonais que bloqueiam a IL-5 ou seu receptor, IL-5R. A IL-5 é uma citocina que promove inflamação eosinofílica nas vias respiratórias. Uma preparação de depósito de um anticorpo monoclonal anti-IL-5 de ultralonga duração, depemoquimabe, destinada a ser administrada por via subcutânea a cada 6 meses como terapia de manutenção em asma eosinofílica grave, reduziu as exacerbações da asma e as taxas de hospitalização em ensaios clínicos (11).

Mepolizumabe reduz a frequência das exacerbações, diminui os sintomas da asma e reduz a necessidade de terapia com glicocorticoides sistêmicos em pacientes asmáticos que são dependentes de terapia com glicocorticoides sistêmicos crônica. Com base nos dados de ensaios clínicos, a eficácia ocorre com contagens absolutas de eosinófilos no sangue > 150/microL (0,15 × 10⁹/L) (12). Em pacientes que exigem terapia sistêmica crônica com glicocorticoides, o limiar de eficácia não está claro devido aos efeitos supressores dos glicocorticoides sobre a contagem sérica de eosinófilos, mas o mepolizumabe mostrou reduzir ou eliminar a necessidade de terapia sistêmica com glicocorticoides. Mepolizumabe é administrado por via subcutânea a cada 4 semanas.

Reslizumabe, um anticorpo monoclonal que se liga aos receptores de IL-5, também parece reduzir a frequência de exacerbações e diminuir os sintomas da asma; entretanto, é administrado por via intravenosa a cada 4 semanas e, portanto, é utilizado com menos frequência.

O benralizumabe é um anticorpo monoclonal que se liga aos receptores da IL-5. É indicado como complemento ao tratamento de manutenção da asma grave em pacientes com 6 anos de idade ou mais que têm o fenótipo eosinofílico. Foi demonstrado que diminui a frequência das crises e reduz e/ou elimina o uso de glicocorticoide oral. É administrado como uma dose de ataque subcutânea seguida por doses de manutenção uma vez a cada 8 semanas.

O dupilumabe é um anticorpo monoclonal que bloqueia a subunidade IL-4R alfa, inibindo simultaneamente a sinalização da IL-4 e da IL-13. É indicado no tratamento de manutenção complementar dos pacientes com asma moderada a grave com 6 anos ou mais de idade que têm o fenótipo eosinofílico ou asma dependente de glicocorticoide oral. É administrado como uma dose de ataque subcutânea seguida de doses de manutenção. Recomenda-se a dosagem mais alta para pacientes que exigem glicocorticoides orais concomitantes para os quais a redução da dose e a interrupção dos glicocorticoides sistêmicos é um objetivo.

Tezepelumabe é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente ao TSLP e previne sua interação com o receptor de TSLP. É prescrito como tratamento de manutenção complementar para pacientes com 12 anos ou mais com asma grave. O tezepelumabe demonstrou reduzir significativamente as exacerbações da asma em comparação com placebo (13). É administrado por via subcutânea uma vez a cada 4 semanas.

Os médicos que administram qualquer um desses medicamentos biológicos devem estar preparados para identificar e tratar anafilaxia ou reações de hipersensibilidade alérgica. Anafilaxia pode ocorrer após qualquer dose de dupilumabe, benralizumabe, omalizumabe, tezepelumabe ou reslizumabe, mesmo se as doses anteriores tiverem sido bem toleradas. Foram relatadas reações de hipersensibilidade alérgica ao mepolizumabe. O uso do mepolizumabe foi associado à infecção por VZV; portanto, recomenda-se a vacinação contra o VZV antes do início do tratamento, a menos que contraindicado. Faringite e artralgias foram relatadas com tezepelumabe.

Outras abordagens terapêuticas

Outros medicamentos são raramente utilizados no tratamento da asma e em circunstâncias específicas. O magnésio é frequentemente utilizado no departamento de emergência para o tratamento de exacerbações agudas, mas não é recomendado no controle da asma crônica.

Pode-se indicar imunoterapia para alérgenos quando os sintomas são desencadeados por alergia, como sugerido pela história e confirmado por teste de alergia. Imunoterapia refere-se à administração controlada e repetida de alérgenos específicos para induzir tolerância imunológica, principalmente por meio da modulação de respostas imunológicas mediadas por IgE. Consiste em uma fase de aumento (na qual as doses são sistematicamente aumentadas conforme tolerado com base em protocolos estabelecidos) e uma fase de manutenção (na qual a dose máxima tolerada é administrada). Se os sintomas não forem significativamente aliviados após 3 a 5 anos de terapia de manutenção, esta é interrompida. A duração ótima da terapia de manutenção é desconhecida.