As síndromes de Ehlers-Danlos são doenças hereditárias do colágeno caracterizadas por hipermobilidade articular, pele hiperextensível e fragilidade tecidual generalizada com cicatrização retardada e hematomas fáceis. Certas formas afetam os grandes vasos ou as valvas cardíacas. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica e em testes genéticos. O tratamento é de suporte.
As síndromes de Ehlers-Danlos são heterogêneas. O atual sistema de classificação das síndromes de Ehlers-Danlos reconhece 14 tipos clínicos causados por variantes em 20 genes (1, 2). Os pacientes com síndromes de Ehlers-Danlos apresentam variantes patogênicas em genes que codificam os colágenos fibrilares tipos I, III e V; em genes que codificam enzimas modificadoras ou de processamento (p. ex., lisil hidroxilase, uma protease que cliva o colágeno); em genes envolvidos na biossíntese de glicosaminoglicanos; na via do complemento; ou em outros processos intracelulares.
Existem 14 tipos clínicos. Consulte a tabela .
Os tipos hipermóvel, clássico e vascular são os mais comuns; o tipo hipermóvel não possui uma mutação genética conhecida.
Tipos clínicos das síndromes de Ehlers-Danlos
Tipo | Características clínicas comuns | Variantes genéticas | Fisiopatologia molecular |
|---|---|---|---|
Clássica | Pele frágil (textura aveludada ou pastosa) Cicatrização atrófica Hipermobilidade generalizada | COL5A1 COL5A2 COL1A1 | Estrutura e processamento do colágeno |
Vascular | Fragilidade arterial, aneurismas, dissecções, rupturas Hematoma Rupturas colônicas e uterinas, musculares ou tendinosas Pneumotórax espontâneo | COL3A1 COL1A1 | Estrutura e processamento do colágeno |
Artrocalasia | Hipermobilidade grave com luxação Luxação congênita de quadril (bilateral) Fragilidade dos tecidos e cicatrizes atróficas | COL1A1 COL1A2 | Estrutura e processamento do colágeno |
Dermatosparaxis | Fragilidade cutânea extrema, com pele frouxa e excessiva, e equimoses graves Características craniofaciais distintivas* Membros curtos | ADAMTS2 | Estrutura e processamento do colágeno |
Valvular cardíaca | Insuficiência valvular cardíaca Hipermobilidade | COL1A2 | Estrutura e processamento do colágeno |
Cifoscoliótico | Hipotonia Cifose-escoliose congênita/de início precoce Hipermobilidade | PLOD1 FKBP14 | Dobramento e reticulação do colágeno |
Semelhante ao clássico Tipo semelhante ao clássico 2 (provisório) | Semelhante ao clássico: Pele hiperextensível (textura aveludada); ausência de cicatrizes atróficas Edema dos membros inferiores Tipo semelhante ao clássico 2: Pele hiperextensível com cicatrização atrófica Hipermobilidade generalizada Osteopenia Ambos: Deformidades dos pés† | Semelhante ao clássico: TNXB Tipo semelhante ao clássico 2: AEBP1 | Semelhante ao clássico: estrutura e função da matriz miomatosa Tipo semelhante ao clássico 2: formação do colágeno e da matriz extracelular |
Miopático | Hipotonia Contraturas Hipermobilidade | COL12A1 | Estrutura e função da matriz miomatosa |
Musculocontractural | Contraturas múltiplas Características craniofaciais distintivas* Pele frágil e hiperextensível com tendência a hematomas | CHST14 DSE | Biossíntese de glicosaminoglicanos |
Espondilodisplásico | Estatura baixa progressiva Hipotonia Arqueamento de membros Algumas características craniofaciais específicas do gene afetado | B4GALT7 B3GALT6 SLC39A13 | Biossíntese de glicosaminoglicanos (B4GALT7 e B3GALT6) Processos intracelulares (SLC39A13) |
Síndrome da córnea frágil | Córnea delgada, ruptura da córnea, descolamento da retina Perda auditiva | ZNF469 PRDM5 | Homeostase da matriz extracelular |
Periodontal | Doença periodontal grave de início precoce, com perda de dentes Placas pré-tibiais Pele hiperextensível com equimoses fáceis | C1R C1S | Via do complemento |
Hipermobilidade | Hipermobilidade articular generalizada Instabilidade articular Dor crônica | Desconhecido | Desconhecido |
* As características craniofaciais abrangem fontanela ampla, fendas palpebrais com inclinação descendente e escleras azuis; outras dependem do tipo da síndrome de Ehlers-Danlos. | |||
† As deformidades podais incluem antepé alargado, braquidactilia, pé chato, joanetes e pápulas calcaneares. | |||
Data from The Ehlers-Danlos Society. 2017 EDS International Classification; Malfait F, Castori M, Francomano CA, Giunta C, Kosho T, Byers PH. The Ehlers-Danlos syndromes. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):64. Published 2020 Jul 30. doi:10.1038/s41572-020-0194-9; and from Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552. | |||
Referências gerais
1. Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552
2. Malfait F, Castori M, Francomano CA, Giunta C, Kosho T, Byers PH. The Ehlers-Danlos syndromes. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):64. Published 2020 Jul 30. doi:10.1038/s41572-020-0194-9
Sinais e sintomas das síndromes de Ehlers-Danlos
Os sinais e sintomas variam consideravelmente de acordo com o tipo e o paciente; algumas manifestações são comuns a diversos tipos, ao passo que outras características são mais específicas de um tipo particular.
Sintomas comuns, mas não universais, incluem hipermobilidade das articulações, formação anormal de cicatrizes e cicatrização de feridas, vasos frágeis e pele macia hiperextensível. A pele pode ser esticada vários centímetros, mas volta ao normal quando liberada. Cicatrizes papiráceas largas frequentemente recobrem as proeminências ósseas, sobretudo cotovelos, joelhos e tíbias; a cicatrização é menos grave no tipo hipermóvel. Pseudotumores moluscoides (crescimentos carnosos) frequentemente se formam sobre as cicatrizes ou nos pontos sob pressão.
A extensão da hipermobilidade articular varia, mas pode ser acentuada nos tipos de artrocalasia, clássico e hipermóvel. Outras manifestações articulares abrangem cifoescoliose vertebral (principalmente em indivíduos com o tipo cifoscoliótico), deformidade torácica, talipes equinovarus (pé torto), pé chato, e displasia do desenvolvimento do quadril (anteriormente conhecida como luxação congênita do quadril). O tipo artrocalasia é caracterizado por displasia bilateral do desenvolvimento da articulação do quadril.
O tipo hipermóvel pode estar associado a disfunção autonômica, que inclui síndrome da taquicardia ortostática postural e distúrbios da interação cérebro-intestino.
A tendência ao sangramento é rara, embora o tipo vascular seja caracterizado por ruptura de aneurismas e propensão a equimoses.
Esférulas calcificadas no subcutâneo podem ser palpadas ou vistas à radiografia.
Elasticidade anormal da pele é vista neste paciente com um tipo de síndrome de Ehlers-Danlos.
Complicações das síndromes de Ehlers-Danlos
As síndromes de Ehlers-Danlos podem incluir disfunção de qualquer órgão ou tecido (1):
Pele: traumas menores podem causar ferimentos extensos, mas pouco sangramento; o fechamento cirúrgico das feridas pode ser difícil porque as suturas tendem a se soltar dos tecidos frágeis. As complicações cirúrgicas ocorrem devido à fragilidade dos tecidos profundos.
Olhos: a esclera e a córnea podem ser frágeis, resultando em perfuração do globo ocular.
Articulações: derrames sinoviais não inflamatórios, entorses e luxações ocorrem com frequência.
Trato gastrointestinal (GI): hérnias GI e divertículos são comuns. Raramente há sangramentos e perfurações espontâneas em partes do trato gastrointestinal.
Sistema cardiovascular: prolapso da válvula mitral é uma complicação comum no tipo mais grave (tipo vascular) e pode ser observado em outros tipos. Os pacientes podem apresentar aneurismas aórticos dissecantes e ruptura espontânea de artérias de grande calibre.
Em gestantes, a extensibilidade dos tecidos agrava-se em virtude de níveis elevados de ocitocina, podendo ocasionar parto prematuro, incompetência do colo do útero e, possivelmente, ruptura uterina. Se o feto é afetado, a membrana fetal torna-se frágil, às vezes resultando em ruptura precoce. A fragilidade tecidual materna pode complicar a episiotomia ou a incisão cesárea. Pode ocorrer sangramento pré, peri e pós-natal.
Outras complicações potencialmente graves incluem fístula arteriovenosa, ruptura visceral e pneumotórax ou pneumo-hemotórax.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Malfait F, Castori M, Francomano CA, Giunta C, Kosho T, Byers PH. The Ehlers-Danlos syndromes. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):64. Published 2020 Jul 30. doi:10.1038/s41572-020-0194-9
Diagnóstico das síndromes de Ehlers-Danlos
Critérios clínicos
Teste genético confirmatório
Ecocardiografia e/ou outras exames de imagem vasculares para procurar complicações cardiovasculares
A maioria, mas não todos os tipos da síndrome de Ehlers-Danlos, envolve um ou ambos dos seguintes:
Hipermobilidade articular
Hiperextensibilidade da pele (hiperelasticidade)
PDC/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Biophoto Associates/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Portanto, pode haver suspeita diagnóstica em pacientes que apresentam luxações articulares frequentes, má cicatrização de feridas e/ou tendência a cicatrizes frequentes ou incomuns. Contudo, a hipermobilidade articular é comum na população em geral. Além disso, deve-se considerar outras doenças do tecido conjuntivo com manifestações articulares e/ou cutâneas semelhantes (p. ex., síndrome de Marfan, cútis laxa).
A triagem de pacientes com perguntas simples sobre a hipermobilidade articular pode ser útil (1):
Você é ou era capaz de colocar as mãos no chão sem dobrar os joelhos?
Você é ou era capaz de dobrar o polegar até tocar o antebraço?
Quando criança, você divertia seus amigos contorcendo o corpo em formas estranhas ou conseguia fazer espacates?
Quando criança ou adolescente, você luxou a patela ou o ombro mais de uma vez?
Você se considera flexível?
Uma resposta positiva em 2 ou mais dessas perguntas sugere fortemente hipermobilidade, que pode ser avaliada por exame físico utilizando o sistema de classificação de Beighton (2). Essa ferramenta avalia a hipermobilidade em 4 pares de articulações (5º dígito, polegar, cotovelo, joelho) e coluna vertebral. Um ponto é atribuído para cada articulação que manifesta o critério de hipermobilidade definido; um escore de ≥ 6 em crianças pré-púberes, ≥ 5 em crianças pós-púberes e adultos ≤ 50 anos, e ≥ 4 em adultos acima de 50 anos é positiva para hipermobilidade (2).
Avalia-se à procura de hiperextensibilidade cutânea em áreas padronizadas. Considera-se pele hiperextensível se for possível esticá-la > 1,5 cm no antebraço distal e dorso das mãos, > 3 cm no pescoço, cotovelo e joelhos e > 1 cm na palma da mão (2).
Existem critérios clínicos maiores e menores para cada tipo da síndrome de Ehlers-Danlos (2, 3), tipicamente incluindo a presença ou ausência de hipermobilidade articular e hiperextensibilidade cutânea. Entretanto, existe muita variabilidade entre e dentro dos diferentes tipos, e deve-se confirmar o diagnóstico por teste genético, que agora está disponível para todos os subtipos exceto o tipo hipermóvel.
O exame ultraestrutural da biópsia cutânea pode ajudar a diagnosticar os tipos clássico, hipermóvel e vascular.
Realiza-se ecocardiograma e outros exames de imagem vasculares para verificar doenças cardíacas (p. ex., prolapso de válvula, aneurisma arterial) que estão associadas a alguns tipos.
Referências sobre diagnóstico
1. Hakim AJ, Grahame R. A simple questionnaire to detect hypermobility: An adjunct to the assessment of patients with diffuse musculoskeletal pain. Int J Clin Pract. 2003;57(3):163–166.
2. Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552
3. The Ehlers-Danlos Society. Tipos: Accessed May 12, 2025.
Tratamento das síndromes de Ehlers-Danlos
Reconhecimento precoce e tratamento das complicações
Não há tratamento específico para muitos subtipos das síndromes de Ehlers-Danlos.
Traumas devem ser minimizados. Roupas protetoras e coxins podem ajudar.
A fisioterapia com fortalecimento muscular melhora a estabilidade articular.
Para os subtipos com elevado risco de comprometimento vascular, o monitoramento das condições vasculares é crucial, mas não existe uma abordagem padronizada (1). Caso seja realizada cirurgia, seja por motivos articulares ou vasculares, a hemostasia precisa ser minuciosa. Feridas devem ser cuidadosamente suturadas e a tensão tissular evitada.
Durante a gestação, é obrigatória a supervisão da gestação e do parto. Aconselhamento genético deve ser realizado.
Referência sobre tratamento
1. Byers PH, Belmont J, Black J, et al. Diagnosis, natural history, and management in vascular Ehlers-Danlos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):40-47. doi:10.1002/ajmg.c.31553
Prognóstico para as síndromes de Ehlers-Danlos
A expectativa de vida é habitualmente normal na maioria dos tipos, com uma taxa reduzida (2%) de óbitos por complicações vasculares nos tipos não vasculares (1). A qualidade de vida, porém, pode ser significativamente reduzida, particularmente pelo envolvimento articular (2).
Complicações letais (p. ex., ruptura arterial) são muito mais comuns no tipo vascular. Em um estudo, a sobrevida de 5 anos após o diagnóstico para pacientes com o tipo vascular foi estimada em 72%; a expectativa de vida em pacientes com esse tipo é de aproximadamente 50 anos (3).
Referências sobre prognóstico
1. D'hondt S, Van Damme T, Malfait F. Vascular phenotypes in nonvascular subtypes of the Ehlers-Danlos syndrome: a systematic review. Genet Med. 2018;20(6):562-573. doi:10.1038/gim.2017.138
2. Malfait F, Castori M, Francomano CA, Giunta C, Kosho T, Byers PH. The Ehlers-Danlos syndromes. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):64. Published 2020 Jul 30. doi:10.1038/s41572-020-0194-9
3. Frank M, Adham S, Seigle S, et al. Vascular Ehlers-Danlos Syndrome: Long-Term Observational Study. J Am Coll Cardiol. 2019;73(15):1948-1957. doi:10.1016/j.jacc.2019.01.058
Pontos-chave
As síndromes de Ehlers-Danlos consistem em doenças genéticas do tecido conjuntivo com 14 tipos clínicos identificados.
Os pacientes costumam apresentar articulações hipermóveis, pele hiperextensível e pele e tecido conjuntivo frágeis.
O tecido conjuntivo frágil pode predispor a insuficiência de valva cardíaca, ruptura escleral, dissecção ou ruptura arterial, ruptura uterina e outras complicações.
Realiza-se o diagnóstico utilizando critérios clínicos e costuma ser confirmado por teste genético.
