Sobrecarga secundária de ferro

A sobrecarga secundária de ferro pode ocorrer em pacientes com

• Hemoglobinopatias (p. ex., anemia falciforme, talassemia e anemia sideroblástica)

• Anemias hemolíticas congênitas (p. ex., hemoglobinopatias, esferocitose hereditária)

• Mielodisplasia

A sobrecarga de ferro resulta dos seguintes mecanismos:

• Aumento da absorção de ferro

• Administrar ferro exógeno para tratar anemia

• Repetidas transfusões de sangue (cada unidade de sangue fornece cerca de 250 mg de ferro; a deposição tecidual se torna significativa quando mais de aproximadamente 40 unidades de sangue são transfundidas)

O aumento da absorção do ferro nos pacientes com eritropoiese ineficaz pode ser em parte decorrente da secreção de eritroferrona (ERFE) pelos precursores eritroides, que suprime a hepcidina (um inibidor da absorção de ferro).

Pacientes com hemoglobinopatias e anemia hemolítica congênita chegam à idade adulta, assim complicações da sobrecarga de ferro são comuns hoje e clinicamente importantes. Nesses pacientes, a sobrecarga de ferro, que envolve coração, fígado e órgãos endócrinos, se tornou causa comum de morte, mas a sobrevida pode ser prolongada pela remoção do ferro.

As consequências clínicas do acúmulo excessivo de ferro são as mesmas, independente da etiologia e da fisiopatologia da sobrecarga.

Historicamente, os especialistas acreditavam que os sintomas não se desenvolviam até que ocorresse dano significativo nos órgãos. No entanto, lesões nos órgãos são lentas e sutis, e fadiga e sintomas constitucionais não específicos, com frequência, acontecem no início.

Intolerância à glicose ou diabetes mellitus é outra manifestação inicial comum. Alguns pacientes apresentam hipotireoidismo. Em homens, os sintomas iniciais podem ser hipogonadismo e disfunção erétil causada pela deposição de ferro nas gônadas.

Doença hepática é a complicação mais comum e pode evoluir para cirrose. Os pacientes que evoluem com cirrose têm maior risco de carcinoma hepatocelular. A doença hepática pode ser insidiosa com sinais e sintomas inespecíficos, como fadiga, dor no hipocôndrio direito e hepatomegalia. As alterações laboratoriais da sobrecarga de ferro e da hepatite geralmente ocorrem bem antes de aparecerem os sinais e sintomas clínicos da doença. A doença hepática é a causa mais comum de morte. Cardiomiopatia com insuficiência cardíaca é a 2ª complicação fatal mais frequente. A hiperpigmentação (diabetes brônzeo) e a porfiria cutânea tardia são comuns, assim como a artropatia sintomática.

• Dosar ferritina, ferro e saturação de transferrina séricos

Pacientes com eritropoese ineficaz devem ser avaliados para sobrecarga secundária de ferro, que é diagnosticada por meio da medida de ferritina sérica, ferro sérico e saturação de transferrina. O nível de ferritina sérica é o teste inicial mais simples e mais direto. Níveis elevados (> 200 ng/mL [> 200 mcg/L] em mulheres ou > 250 ng/mL [> 250 mcg/L] em homens) normalmente ocorrem na sobrecarga de ferro secundária, mas podem resultar de outras anomalias, como hemocromatose hereditária, doenças hepáticas inflamatórias (p. ex., hepatite viral crônica, doença do fígado gorduroso não alcoólica, doença hepática alcoólica), câncer, certas doenças inflamatórias sistêmicas (p. ex., artrite reumatoide, linfo-histiocitose hemofagocítica) ou obesidade.

Fazer exames adicionais se o nível de ferritina estiver alterado; esses exames são o ferro sérico de jejum (geralmente > 300 mg/dL [> 53,7 millimole/L]) e a capacidade de fixação do ferro (saturação da transferrina; níveis geralmente > 50%). A hemocromatose hereditária deve ser descartada pela anamnese e teste genético. Uma saturação de transferrina < 45% tem valor preditivo negativo de 97% para a sobrecarga de ferro.

• Geralmente quelação do ferro com deferasirox ou deferoxamina, ou às vezes deferiprona

Alguns pacientes podem ser tratados com sangria terapêutica e receber eritropoetina para manter a eritropoese. Todavia, como piora a anemia, a sangria terapêutica não é recomendada para muitos pacientes (p. ex., aqueles com nível de hemoglobina [< 10 g/dL [100 g/L], os que dependem de transfusão e os que desenvolvem sintomas de anemia após a sangria). O tratamento para esses pacientes é quelação de ferro. O objetivo do tratamento é a saturação da transferrina < 50%.

Deferoxamina é um fármaco tradicionalmente utilizado para a terapia de quelação. A dose é de 40 a 50 mg/kg/dia (máximo: 60 mg/kg/dia) administrada por infusão subcutânea lenta durante a noite ao longo de 8 a 12 horas por meio de uma bomba portátil por 5 a 7 noites/semana. A dose para crianças > 3 anos e adolescentes em crescimento é de 20 a 40 mg/kg/dia, por infusão IV ao longo de 8 a 12 horas, 5 a 7 dias por semana; a dose máxima diária habitual é de 40 mg/kg/dia. Entretanto, a administração dessa terapia é complexa e requer comprometimento incomum dos pacientes, resultando em alta taxa de não adesão. Efeitos adversos importantes incluem hipotensão, distúrbios gastrointestinais e anafilaxia (aguda) e perda de visão e audição (com o uso crônico).

Deferasirox, um agente quelador oral, é um fármaco efetivo, cada vez mais utilizado, e alternativo à deferoxamina. Reduz os níveis de ferro e previne ou retarda o início de complicações de sobrecarga do ferro. A dose inicial é 20 mg/kg, via oral, uma vez ao dia. Monitoram-se os pacientes mensalmente com aumentos de dose de até 30 mg/kg uma vez ao dia se necessário. A dose máxima é 40 mg/kg/dia. Se forem utilizados grânulos orais de deferasirox, a dose inicial é de 14 mg/kg/dia e a dose máxima é de 28 mg/kg/dia. O tratamento pode ser interrompido quando a ferritina sérica for < 500 ng/mL (< 500 mcg/L). Efeitos adversos (que ocorrem em cerca de 10% dos pacientes) podem incluir náuseas, dor abdominal, diarreia e exantema. As funções hepáticas e renais podem se tornar anormais; deve-se realizar exames sanguíneos das funções hepáticas e renais periodicamente (p. ex., mensalmente, às vezes com mais frequência para pacientes de alto risco).

Indica-se deferiprona, outro quelante oral do ferro, para o tratamento dos pacientes com sobrecarga de ferro transfusional devido a síndromes de talassemia quando a terapia de quelação com deferasirox ou deferoxamina é inadequada. Também pode-se utilizar deferiprona em combinação com deferasirox porque eles têm mecanismos de ação diferentes. A dose inicial é 25 mg/kg, via oral 3 vezes ao dia. A dose máxima é 33 mg/kg por via oral 3 vezes ao dia. As contagens absolutas de neutrófilos são obtidas semanalmente para identificar neutropenia (precede a agranulocitose). Dosar a ferritina sérica a cada 2 a 3 meses; o tratamento é temporariamente interrompido quando os níveis forem sistematicamente < 500 ng/mL (< 500 mcg/L).

Diabetes, cardiomiopatia, disfunção erétil e outras manifestações secundárias são tratadas conforme indicação. Deve-se fazer triagem de carcinoma hepatocelular para os pacientes com fibrose avançada ou cirrose por sobrecarga de ferro a cada 6 meses por meio de ultrassonografia hepática.

Os pacientes devem seguir dieta balanceada; não é necessário restringir o consumo de alimentos que contêm ferro (p. ex., carne vermelha, fígado). O álcool deve ser consumido apenas com moderação porque ele pode aumentar a absorção de ferro e, em altas doses, eleva o risco de cirrose. Deve-se evitar suplementos de vitamina C porque eles aumentam a absorção de ferro no duodeno.