Quase todos os pacientes com trombose venosa profunda (TVP) recebem anticoagulantes e em < 5% dos casos trombolíticos. Alguns anticoagulantes são eficazes para o tratamento da trombose venosa profunda (ver também Tratamento da trombose venosa profunda).
Anticoagulantes
Os anticoagulantes (ver figura e tabela ) incluem:
Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)
Heparina não fracionada (HNF)
Inibidores do fator Xa: oral (p. ex., rivaroxabana apixabana, edoxabana) e parenteral (fondaparinux)
Inibidores diretos da trombina: orais (etexilato de dabigatrana) e parenterais (argatrobana, bivalirudina, desirudina)
Varfarina
Inibidores orais do fator Xa e inibidores diretos da trombina são às vezes chamados de anticoagulantes orais diretos (ACODs). Entretanto, também há agentes parenterais que inibem tanto o fator Xa como a trombina (heparina não fracionada), que inibem principalmente o fator Xa (HBPM) ou que inibem apenas o fator Xa (fondaparinux). Pode-se utilizar esses agentes tanto para pacientes com TVP como para aqueles com embolia pulmonar (EP).
Consulte Tratamento da trombose venosa profunda para uma discussão sobre estratégias de anticoagulação, incluindo seleção, início e duração da terapia.
Anticoagulantes e seus locais de ação
HBPM = heparina de baixo peso molecular; FT = fator tecidual; HNF = heparina não fracionada. |
Anticoagulantes orais diretos para tratamento do tromboembolismo venoso
Medicamento | Dose | Comentários |
|---|---|---|
Inibidores do fator Xa | ||
Apixabana | 10 mg duas vezes por dia, durante 7 dias Então 5 mg, duas vezes ao dia | Não se deve utilizar a apixabana para TVP aguda ou embolia pulmonar se a depuração da creatinina for < 30 mL/minuto (0,5 mL/s/m2). A dose pode ser reduzida para 2,5 mg duas vezes ao dia após 6 a 12 meses de tratamento. |
Edoxabana | 60 mg, uma vez ao dia Se a depuração da creatinina for de 15–50 mL/minute (0,25 to 0,83 mL/s/m2) ou se o peso corporal é ≤ 60 kg, 30 mg uma vez ao dia | É necessário tratamento inicial com heparina de baixo peso molecular durante 5 dias. Edoxabana não deve ser utilizada se a depuração de creatinina é < 15 mL/minuto (< 0,25 mL/segundo/m2). |
Rivaroxabana | 15 mg duas vezes ao dia por 21 dias ingerida com alimentos Então 20 mg por via oral uma vez ao dia ingeridos com os alimentos | Não se deve utilizar a rivaroxabana para TVP ou embolia pulmonar se a depuração da creatinina for < 30 mL/minuto (0,5 mL/s/m2). Pode-se reduzir a dose para 10 mg uma vez ao dia após 6 a 12 meses de tratamento. |
Inibidor do fator IIa (trombina) | ||
Dabigatrana | 150 mg duas vezes por dia | É necessário tratamento inicial com heparina de baixo peso molecular durante 5 dias. A dabigatrana não deve ser utilizada para a TVP se a depuração da creatinina for < 30 mL/minuto (0,5 mL/s/m2). |
TVP = trombose venosa profunda; EP = EP. | ||
Inibidores do fator Xa
Pode-se iniciar rivaroxabana e apixabana como monoterapia logo após o diagnóstico, ou estes podem ser utilizados na transição de uma heparina injetável a qualquer momento sem sobreposição (1). A dose de rivaroxabana é de 15 mg por via oral duas vezes ao dia por 3 semanas, seguido de 20 mg por via oral uma vez ao dia por um total de 3 a 6 meses. A dose de apixabana é 10 mg por via oral duas vezes ao dia por 7 dias, seguido de 5 mg por via oral duas vezes ao dia durante 3 a 6 meses.
Antes do início do edoxabano, é necessário um tratamento inicial de 5 a 7 dias com HBPM ou HNF. Em seguida, administra-se edoxabana 60 mg por via oral uma vez ao dia. Na transição de um anticoagulante injetável, o inibidor do fator Xa é tipicamente iniciado em 6 a 12 horas após a última dose de um esquema com HBPM, duas vezes ao dia, e em 12 a 24 horas após o esquema com HBPM uma vez ao dia.
Há evidências de que apixabana, edoxabana e rivaroxabana podem ser utilizadas em pacientes selecionados com tromboembolismo venoso (TEV) associado a câncer como alternativa à monoterapia com HBPM (2, 3, 4, 5).
Fondaparinux, um inibidor seletivo parentérico do fator Xa, pode ser utilizado como uma alternativa à HNF ou HBPM para o tratamento inicial da TVP aguda ou embolia pulmonar. É administrado em uma dose fixa de 7,5 mg, por via subcutânea, uma vez ao dia (10 mg para pacientes com > 100 kg, 5 mg para pacientes com < 50 kg). Tem a vantagem de dosagem fixa sendo menos provável que cause trombocitopenia.
Inibidores diretos de trombina
Dabigatrana, 150 mg por via oral duas vezes ao dia só é administrada após um período inicial de 5 dias do tratamento com HBPM (1). Em geral, inicia-se em 6 a 12 horas após a última dose de um regime de HBPM duas vezes ao dia e em 12 a 24 horas após um regime uma vez ao dia.
Há inibidores diretos da trombina parenterais (argatrobana, bivalirudina, desirudina) disponíveis, mas eles não desempenham um papel no tratamento ou prevenção da TVP ou embolia pulmonar. A argatrobana pode ser útil para o tratamento de TVP em pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina (6).
Antagonistas da vitamina K (varfarina)
A varfarina é uma opção de tratamento para pacientes com TVP que não estão grávidas. É também uma opção para pacientes com disfunção renal grave. A varfarina também é uma opção de segunda linha para pacientes com tromboembolismo venoso associado a câncer.
A varfarina pode ser iniciada imediatamente na dose de 5 a 10 mg uma vez ao dia, em associação com heparina, pois leva cerca de 5 dias para atingir o efeito terapêutico desejado. Caracteristicamente, idosos e portadores de hepatopatias necessitam de doses mais baixas de varfarina. O objetivo terapêutico é uma razão normalizada internacional (RNI) de 2,0 a 3,0 (1). A RNI é monitorada semanalmente durante os primeiros 1 a 2 meses do tratamento com varfarina e mensalmente depois; a dose é ajustada para manter a RNI dentro dessa faixa. Deve-se informar os pacientes que tomam varfarina sobre a possibilidade de interações medicamentosas, incluindo interações com alimentos e ervas medicinais não prescritas.
Em casos raros, a varfarina causa necrose cutânea em pacientes com deficiência hereditária de proteína C ou deficiência de proteína S.
Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)
Uma heparina de baixo peso molecular (HBPM, p. ex., enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) pode ser administrada em regime ambulatorial. Assim como as HNF, as HBPM aceleram a ação da antitrombina (que inibe as proteases dos fatores de coagulação), acarretando inativação do fator de coagulação Xa e, em menor extensão, do fator IIa. As HBPM também possuem algumas propriedades anti-inflamatórias mediadas por antitrombina, que facilitam a organização do coágulo e a resolução dos sintomas e da inflamação. As HBPMs são tão eficazes quanto a heparina não fracionada (HNF) para reduzir a recorrência de TVP, a extensão do trombo e o risco de morte devido à embolia pulmonar (7). As principais indicações da HBPM como terapia de primeira linha são para TVP em gestantes e para TVP recorrente em pacientes em uso de varfarina, caso em que é preferida aos ACODs (1, 8, 9).
Tipicamente, administram-se as HBPMs por via subcutânea em doses padronizadas de acordo com o peso (p. ex., enoxaparina, 1,5 mg/kg, por via subcutânea, uma vez ao dia, ou 1 mg/kg por via subcutânea, a cada 12 horas, ou dalteparina, 200 unidades/kg por via subcutânea, uma vez ao dia). Os portadores de insuficiência renal podem ser tratados com HNF ou com doses reduzidas de HBPM. O monitoramento não é confiável, pois as HBPM não prolongam significativamente os resultados de testes globais de coagulação. Além disso, possuem uma resposta à dose previsível, e não há uma relação clara entre o efeito anticoagulante da HBPM e sangramento. Se a varfarina for utilizada após a anticoagulação inicial, o tratamento com HBPM é continuado até que a anticoagulação completa seja alcançada com varfarina (normalmente cerca de 5 dias). A transição para os agentes orais rivaroxabana ou apixabana pode ser feita a qualquer momento sem sobreposição. A transição para edoxabana ou dabigatrana exige pelo menos 5 dias de tratamento com HBPM, mas nenhuma sobreposição é necessária.
Complicações das HBPMs incluem sangramento, trombocitopenia, urticária e, raramente, trombose e anafilaxia. Pacientes internados e ambulatoriais devem ser testados para sangramento com hemogramas completos seriados e, quando apropriado, exames para a detecção de sangue oculto nas fezes.
Heparina não fracionada (HNF)
É possível utilizar heparina não fracionada em vez de HBPM em pacientes que estão hospitalizados e para pacientes com doença renal crônica com depuração de creatinina de 10 a 30 mL/min (0,17 a 0,5 mL/s/m2) porque a HNF não é eliminada pelos rins. Administra-se a HNF em bolus e por infusão até alcançar anticoagulação total, (p. ex., tempo de tromboplastina parcial ativa [TTPa]) 1,5 a 2,5 vezes àquela do intervalo de referência]. Para pacientes ambulatoriais, HNF por via subcutânea, na dose de 333 unidades/kg em bôlus inicial, seguida por 250 unidades/kg a cada 12 horas, pode substituir a HNF IV para facilitar a mobilidade; não é necessário ajustar a dose com base no TTPa. Se a varfarina for utilizada após a anticoagulação inicial, a HNF é continuada até que a anticoagulação completa tenha sido alcançada com varfarina (geralmente cerca de 5 dias).
As complicações da HNF são semelhantes às das HBPMs, exceto pela trombocitopenia induzida pela heparina, que é rara e pode ser fatal, e é mais comum com HNFs. O uso de longo prazo de HNF causa hyperkalemia, aumento das enzimas hepáticas e osteopenia. Raramente, a HNF administrada por via subcutânea provoca necrose cutânea. Pacientes internados e possivelmente ambulatoriais que recebem HNF devem ser rastreastados para sangramento.
Sangramento durante o uso de anticoagulantes
Sangramento é a complicação mais comum dos anticoagulantes e varia em um espectro de hemorragia leve a hemorragia grave com risco de vida.
Para sangramento menor (p. ex., epistaxe), medidas locais para interromper o sangramento (p. ex., pressão direta) costumam ser suficientes. Em geral, o anticoagulante não é interrompido ou revertido, a menos que o sangramento torne-se mais grave.
Para sangramento grave (p. ex., sangramento gastrointestinal intenso), geralmente interrompe-se o anticoagulante (pelo menos temporariamente) e tomam-se outras medidas. Em geral, considera-se grave o sangramento quando:
Intenso (perda de ≥ 2 unidades de sangue em ≤ 7 dias)
Em um local crítico (p. ex., intracraniano, intraocular)
Um local em que a hemostasia é difícil de alcançar (p. ex., intestino delgado, cavidade nasal posterior, pulmão)
Os fatores de risco para sangramento grave são (1, 2):
Idade ≥ 65 a 75 anos
História de sangramento gastrointestinal ou acidente vascular cerebral prévio
Infarto do miocárdio recente
Anemia coexistente (hematócrito < 30%), doença renal em estágio terminal (creatinina sérica > 1,5 mg/dL [115 micromol/L]), ou diabetes
Trombocitopenia
Câncer ativo
Cuidados de suporte para sangramento grave incluem medidas locais para interromper o sangramento (p. ex., pressão direta, cauterização, injeção). Pacientes com sinais e sintomas de perda de volume e aqueles com sangramento intenso contínuo podem exigir reanimação volêmica intravenosa e transfusões de concentrado de eritrócitos. Essas medidas são suficientes para muitos episódios de sangramento.
Em pacientes com sangramento com risco de vida e/ou sangramento contínuo ou sangramento em local crítico, os médicos também consideram administrar:
Agentes de reversão
Fatores de coagulação (p. ex., concentrado de complexo protrombínico, plasma fresco congelado)
Antifibrinolíticos
Entretanto, por definição, esses agentes são protrombóticos e deve-se ponderar os riscos de sangramento contínuo em relação ao aumento do risco de trombose.
Reversão de anticoagulantes
Muitos dos anticoagulantes têm agentes reversíveis específicos. Se não estiverem disponíveis ou forem ineficazes, pode-se administrar fatores de coagulação, tipicamente na forma de concentrado de complexo protrombínico de 4 fatores ou, às vezes, plasma fresco congelado. Pode-se remover alguns anticoagulantes por hemodiálise ou bloquear sua absorção com carvão ativado.
Com as heparinas, o sangramento pode ser interrompido ou desacelerado com protamina (3). É mais eficaz na heparina não fracionada (HNF) do que na heparina de baixo peso molecular (HBPM) porque a protamina neutraliza apenas parcialmente a inativação de fator Xa induzida pela HBPM. Durante todas as infusões, os pacientes devem ser observados quanto à hipotensão e uma reação semelhante à anafilática. Como a HNF administrada IV tem meia-vida de 30 a 60 minutos, a protamina não é dada a pacientes que recebem HNF > 60 a 120 minutos antes) ou é administrada em uma dose reduzida com base na quantidade estimada de heparina que permanece no plasma de acordo com a meia-vida da HNF.
A anticoagulação com varfarina pode ser revertida com vitamina K (3). Se a hemorragia é grave, deve-se administrar concentrado de complexo protrombínico; pode-se utilizar plasma fresco congelado se o concentrado de complexo protrombínico não estiver disponível. Pacientes selecionados com superanticoagulação (RNI 5 a 9) que não apresentam sangramento ativo nem aumento do risco de sangramento podem ser tratados omitindo 1 ou 2 doses de varfarina e monitorando a razão normalizada internacional com mais frequência, então administrando varfarina em uma dose mais baixa.
Para o dabigatrana, um antídoto eficaz contra o sangramento é o anticorpo monoclonal humanizado idarucizumabe (3). Se o agente não estiver disponível, o concentrado de complexo protrombínico de 4 fatores pode ser administrado. Hemodiálise também pode ajudar porque o dabigatrana não é altamente ligado a proteínas. Carvão ativado oral é uma opção se a última dose de dabigatrana foi administrada em 2 horas.
Para inibidores do fator Xa, andexanet alfa é um antídoto disponível nos Estados Unidos; entretanto, seu uso é restrito em parte por causa do seu alto custo (3, 4). A anticoagulação com fondaparinux pode teoricamente também ser revertida com andexanet alfa, embora isso não tenha sido estudado em ensaios de pesquisa. Se o andexanet alfa não estiver disponível, pode-se considerar o concentrado de complexo protrombínico de 4 fatores. Carvão ativado oral é uma opção para pacientes que tomaram um inibidor oral do fator Xa poucas horas após a apresentação (8 horas para rivaroxabana, 6 horas para apixabana e 2 horas para edoxabana). A hemodiálise não é eficaz para os inibidores orais do fator Xa.
Fatores de coagulação
Os fatores de coagulação estão disponíveis na forma de:
Concentrado de complexo protrombínico
Plasma fresco congelado
Fatores de coagulação individuais
Concentrado de complexo protrombínico está disponível em várias formas. O concentrado de complexo protrombínico de três fatores contém altos níveis dos fatores II, IX e X, e o concentrado de complexo protrombínico de quatro fatores adiciona o fator VII; ambos também contêm proteína C e proteína S. Pode-se utilizar o concentrado de complexo protrombínico na forma não ativada ou ativada, sendo que, nesta última, alguns dos fatores são clivados em suas formas ativas. O concentrado de complexo protrombínico de quatro fatores é preferido, pois tende a ser mais eficaz na reversão do sangramento do que a forma de três fatores (3, 5). Se concentrado de complexo protrombínico de 3 fatores for utilizado, plasma fresco congelado também pode ser administrado porque o plasma fresco congelado contém fator VII. A dose típica é 50 unidades/kg, IV. Como as evidências do benefício são incertas e o risco de coagulação é significativo, deve-se reservar os concentrados de complexo protrombínico para sangramento com risco de vida.
Plasma fresco congelado contém todos os fatores de coagulação, mas apenas nos níveis plasmáticos normais. Normalmente é usado apenas se o concentrado de complexo protrombínico não estiver disponível; não há evidências de que seja eficaz no sangramento decorrente de inibidores do fator Xa (3).
Estão disponíveis fatores de coagulação individuais como o fator VII recombinante ativado, mas não se acredita que sejam úteis para o sangramento relacionado com anticoagulantes.
Antifibrinolíticos e outros agentes
Agentes antifibrinolíticos (ácido tranexâmico e ácido aminocapróico) também podem ser tentados; no entanto, seu uso para a reversão do sangramento em pacientes que estão tomando anticoagulantes não foi estudado.
Retomada da anticoagulação após sangramento
A avaliação clínica é necessária ao decidir se a dose de anticoagulante deve ser interrompida permanentemente ou reduzida.
Se um paciente quase completou o curso do tratamento com anticoagulantes e tem um episódio de sangramento grave, o anticoagulante pode ser interrompido. No entanto, se um paciente acabou de começar ou está no meio do curso do tratamento e tem um sangramento grave, a decisão de parar ou reduzir a dose do anticoagulante não é tão simples e deve ser tomada em consulta com uma equipe multidisciplinar e tendo em mente as prioridades do paciente.
Referências a sangramento decorrente de anticoagulantes
1. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S. doi:10.1378/chest.11-2292
2. Kim K, Yamashita Y, Morimoto T, et al. Risk Factors for Major Bleeding during Prolonged Anticoagulation Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry. Thromb Haemost. 2019;119(9):1498-1507. doi:10.1055/s-0039-1692425
3. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, et al. 2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2020;76(5):594-622. doi:10.1016/j.jacc.2020.04.053
4. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2019;380:1326-1335. doi: 10.1056/NEJMoa1814051
5. Puchstein D, Kork F, Schöchl H, Rayatdoost F, Grottke O. 3-Factor versus 4-Factor Prothrombin Complex Concentrates for the Reversal of Vitamin K Antagonist-Associated Coagulopathy: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost. 2023;123(1):40-53. doi:10.1055/s-0042-1758653
Agentes trombolíticos (fibrinolíticos)
Agemtes trombolíticos, que incluem alteplase, tenecteplase e estreptoquinase, dissolvem os coágulos e podem ser mais eficazes do que somente heparina em pacientes com TVD selecionados, mas o risco de sangramento é mais alto do que com apenas heparina. Para pacientes com TVP, um ensaio clínico recente mostrou que a terapia trombolítica direcionado por catéter não reduziu a incidência de síndrome pós-trombótica em comparação com a terapia anticoagulante convencional (1). No entanto, agentes trombolíticos podem ser considerados somente em pacientes altamente selecionados com TVP (2). Pacientes que podem se beneficiar de agentes trombolíticos incluem aqueles com TVP iliofemoral extensa que são mais jovens (< 60 anos) e não apresentam fatores de risco para sangramento. Deve-se considerar a terapia trombolítica em pacientes com TVP extensa que apresentam isquemia do membro em evolução ou vigente (p. ex., flegmasia cerulea dolens).
A trombólise guiada por catéter é preferida à trombólise sistêmica para pacientes com TVP extensa em quem a trombólise é utilizada (3).
O sangramento, se ocorrer, é mais frequente no local da punção arterial ou venosa. Pode-se tratar essa doença interrompendo o agente trombolítico e fazendo compressão mecânica ou reparo cirúrgico do local da punção. Trata-se sangramento potencialmente fatal com crioprecipitado e plasma fresco congelado, além da interrupção do agente trombolítico.
Referências em relação ao tratamento trombolítico
1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al. Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 2017;377:2240–2252. doi: 10.1056/NEJMoa1615066
2. Kahn SR, Comerota AJ, Cushman M, et al. The postthrombotic syndrome: evidence-based prevention, diagnosis, and treatment strategies: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2014;130(18):1636-1661. doi:10.1161/CIR.0000000000000130
3. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv. 2020;4(19):4693-4738. doi:10.1182/bloodadvances.2020001830
