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Síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas (NEM)

Por

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Última revisão/alteração completa jan 2019| Última modificação do conteúdo jan 2019
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As síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas são doenças hereditárias raras nas quais tumores não cancerosos (benignos), cancerosos (malignos) surgem em várias glândulas endócrinas ou elas crescem excessivamente sem formar tumores.

  • As síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas são provocadas por mutações genéticas; por isso, costumam ocorrer em famílias.

  • Os sintomas variam em função de quais glândulas são afetadas.

  • Exames genéticos preventivos podem ser feitos para detectar a doença em membros da família da pessoa que tem síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas.

  • Nenhuma cura encontra-se disponível, mas os médicos tratam as mudanças em cada glândula à medida que ocorrem com cirurgia ou medicamentos, de modo a controlar a produção de hormônio em excesso.

As síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas podem surgir em bebês ou em pessoas com mais de 70 anos. Normalmente, essas síndromes são hereditárias.

Os tumores e as glândulas com aumento excessivo de tamanho produzem hormônios em excesso com frequência. Embora os tumores ou o crescimento anômalo possam ocorrer em mais de uma glândula simultaneamente, as alterações frequentemente ocorrem com o passar do tempo.

As síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas são causadas por mutações genéticas herdadas. Um gene simples, responsável pela doença do tipo 1, já foi identificado. Anomalias em genes diferentes foram identificadas em pessoas com doença dos tipos 2A e 2B.

Tipos

As síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas ocorrem de três formas, denominadas tipos 1, 2A e 2B, embora os tipos, às vezes, ocorram simultaneamente.

NEM tipo 1

A pessoa com síndrome neoplásica endócrina múltipla do tipo 1 apresenta tumores ou crescimento e atividade excessivos em duas ou mais das glândulas a seguir:

Quase todas as pessoas com síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas do tipo 1 têm tumores da glândula da paratireoide. A maioria dos tumores não é maligna, mas fazem com que as glândulas produzam uma quantidade muito maior de hormônio da paratireoide (hiperparatireoidismo primário). O excesso de hormônio da paratireoide normalmente eleva os níveis de cálcio no sangue e, às vezes, provoca pedras nos rins.

Muitas pessoas (entre 30% e aproximadamente 80%) com a doença do tipo 1 também apresentam tumores das células produtoras de hormônios (células das ilhotas) do pâncreas (também conhecidos como tumores pancreáticos neuroendócrinos).

Mais de metade dos tumores de células das ilhotas produz gastrina em excesso, o que estimula o estômago a produzir ácido em excesso. A pessoa com tumores produtores de gastrina geralmente apresenta úlceras pépticas que frequentemente sangram, sofrem rupturas (perfurações) e vertem o conteúdo no estômago no abdômen ou bloqueiam o estômago. Os níveis elevados de ácido normalmente interferem na atividade das enzimas do pâncreas e resultam em diarreia e fezes gordurosas e malcheirosas (esteatorreia). Alguns desses tumores produzem níveis elevados de insulina e, consequentemente, níveis muito baixos de glicose no sangue (hipoglicemia), sobretudo se a pessoa não tiver se alimentado por várias horas. Os tumores remanescentes de células das ilhotas podem produzir outros hormônios, tal como o polipeptídeo intestinal vasoativo, que pode causar diarreia grave e levar à desidratação. Alguns tumores de células das ilhotas não produzem hormônios.

Alguns dos tumores de células das ilhotas são cancerosos e, ocasionalmente, podem propagar-se (metástases) para outras partes do corpo. Em pessoas que apresentam diabetes tipo 1, os tumores cancerosos de células das ilhotas tendem a crescer mais lentamente do que os tumores cancerosos de células das ilhotas que se desenvolvem em pessoas que não apresentam a doença de tipo 1.

Algumas pessoas com a doença do tipo 1 apresentam tumores na glândula hipófise. Alguns desses tumores produzem o hormônio prolactina, que causa alterações menstruais e, frequentemente, secreção das mamas (galactorreia) em mulheres que não estão amamentando e diminuição do desejo sexual e disfunção erétil (impotência) em homens. Outros tumores produzem o hormônio do crescimento e levam à acromegalia. Uma pequena porcentagem de tumores hipofisários produz corticotrofina, que hiperestimula as glândulas adrenais e faz com que elas produzam níveis elevados de hormônios corticosteroides, causando a síndrome de Cushing. Alguns tumores hipofisários não produzem hormônios. Alguns tumores hipofisários causam dores de cabeça, visão prejudicada e redução da função da hipófise devido à pressão exercida contra as partes mais próximas do cérebro.

Algumas pessoas com a doença do tipo 1 apresentam tumores ou crescimento e atividade excessivos da tireoide e das glândulas adrenais. Uma pequena porcentagem de pessoas apresenta um tipo diferente de tumor, denominado tumor carcinoide. Algumas pessoas também apresentam massas não cancerosas logo abaixo da pele.

NEM tipo 2A

A pessoa com síndrome neoplásica endócrina múltipla do tipo 2A apresenta tumores ou crescimento e atividade excessivos em duas ou três das glândulas a seguir:

Ocasionalmente, um quadro de coceira na pele, chamado líquen amiloide cutâneo, também ocorre em pessoas com a doença do tipo 2A. A doença de Hirschsprung está presente em 2 a 5% das pessoas com doença do tipo 2A.

Quase todas as pessoas com doença do tipo 2A apresentam câncer medular da tireoide. Aproximadamente 40% a 50% têm determinados tumores das glândulas adrenais (feocromocitomas), que normalmente elevam a pressão arterial devido à adrenalina e a outras substâncias que também produzem. A hipertensão arterial pode ser intermitente ou constante e, com frequência, é muito grave.

Algumas pessoas com a doença do tipo 2A têm glândulas da paratireoide hiperativas. Níveis elevados de hormônio da paratireoide causam aumento dos níveis de cálcio no sangue. O aumento de cálcio muitas vezes não apresenta sintomas, mas causa pedras nos rins em aproximadamente 25% das pessoas.

NEM tipo 2B

A neoplasia endócrina múltipla tipo 2B pode consistir em

Muitas pessoas com a doença do tipo 2B não têm antecedentes familiares dela. Nessas pessoas, a doença é o resultado de um novo defeito de gene (mutação genética).

O câncer medular da tireoide, que ocorre na doença do tipo 2B, tende a surgir na juventude e foi encontrado até mesmo em bebês com três meses de idade. Os tumores medulares da tireoide da doença do tipo 2B crescem mais rápido e se espalham mais rapidamente do que os da doença do tipo 2A.

A maioria dos pacientes com a doença do tipo 2B desenvolve neuromas nas membranas mucosas. Estes neuromas surgem como protuberâncias brilhantes em volta dos lábios, da língua e do revestimento da boca. Os neuromas também podem aparecer nas pálpebras e superfícies brilhantes dos olhos, inclusive na conjuntiva e córnea. As pálpebras e os lábios podem engrossar, e os lábios podem virar do avesso (revirar-se).

As anomalias do trato digestivo causam constipação e diarreia. Ocasionalmente, o cólon apresenta alças grandes e dilatadas (megacólon). Essas anomalias provavelmente são causadas por neuromas que crescem nos nervos intestinais.

As pessoas com doença do tipo 2B frequentemente apresentam anomalias na coluna, principalmente na curvatura da coluna. Elas também podem apresentar anomalias nos ossos do crânio, dos pés e das coxas. Muitas pessoas têm membros longos com articulações instáveis. Algumas dessas anomalias são parecidas com as que ocorrem na síndrome de Marfan.

Tabela
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Quadros clínicos que ocorrem com determinadas síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas

Quadro clínico

NEM 1

NEM 2A

NEM 2B

Hiperparatireoidismo (uma alta concentração de hormônio da paratireoide)

95% ou mais

10 – 20%

30 – 80%

Tumores hipofisários

15 – 42%

Tumores da tireoide (especificamente carcinoma medular)

Superior a 95%

Superior a 95%

Feocromocitoma (tumor nas glândulas adrenais)

40 – 50%

50%

Neuromas (massas ao redor dos nervos) nas membranas mucosas

Quase 100%

Características físicas semelhantes às de pessoas com síndrome de Marfan

Quase 100%

NEM = neoplasia endócrina múltipla.

Diagnóstico

  • Testes genéticos

  • Concentrações hormonais no sangue e na urina

  • Algumas vezes, exames de imagem

Exames estão disponíveis para identificar a anomalia genética presente em cada uma das síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas. Os médicos costumam realizar esses exames genéticos em pessoas que têm um dos tumores associados à síndrome neoplásica endócrina múltipla e em membros da família de pessoas já diagnosticadas com uma das síndromes. A realização de exames preventivos em membros da família, às vezes até mesmo antes do nascimento, é importante principalmente porque aproximadamente 50% dos filhos de indivíduos com síndrome neoplásica endócrina múltipla herdam a doença.

Exames de sangue e de urina são realizados para detectar níveis de hormônio elevados.

Exames de diagnóstico por imagem, como ultrassonografia, tomografia computadorizada (TC), imagem por ressonância magnética (RM) e tomografia por emissão de pósitrons (PET), também são necessários para ajudar o médico a determinar a localização dos tumores.

Tratamento

  • Remoção de tumor

  • Frequentemente, remoção da glândula tireoide

  • Medicamentos

Nenhuma cura é conhecida para qualquer das síndromes neoplásicas endócrinas múltiplas. O médico trata as alterações em cada glândula separadamente.

O tumor é tratado pela remoção cirúrgica, quando possível. Alguns tumores de células das ilhotas pancreáticas pequenos não são removidos imediatamente, mas são monitorados para ver se eles estão aumentando e serão tratados caso fiquem grandes o suficiente para causar problemas. Antes da remoção ou se a remoção não for possível, o médico administra medicamentos para corrigir o desequilíbrio hormonal causado pela hiperatividade da glândula. Uma glândula excessivamente grande e hiperativa sem tumor é tratada com medicamentos para neutralizar os efeitos da hiperatividade da glândula.

Uma vez que, em última instância, o câncer medular da tireoide é fatal caso não seja tratado, é bastante provável que o médico recomende a remoção cirúrgica preventiva da glândula tireoide, caso os exames genéticos tenham revelado evidência de síndrome neoplásica endócrina múltipla do tipo 2A ou 2B. Esta cirurgia preventiva é realizada mesmo que o diagnóstico de câncer medular da tireoide não tenha sido realizado antes da cirurgia. Ao contrário de outros tipos de câncer da tireoide, esse tipo agressivo de câncer não pode ser tratado com iodo radioativo. Após a tireoide ter sido extraída, a pessoa precisa tomar hormônio tireoidiano pelo resto da vida. Se o câncer da tireoide se disseminou, outros tratamentos (como quimioterapia ou outros medicamentos) podem ajudar a pessoa a viver por mais tempo. Os feocromocitomas devem ser extraídos cirurgicamente após a pressão arterial da pessoa ter sido controlada com medicamentos apropriados.

Uma vez que nem todos os tumores surgem ao mesmo tempo, a pessoa com neoplasia endócrina múltipla pode ficar ansiosa e preocupada com a possibilidade de outro tumor surgir e quando isso vai acontecer. Psicoterapia pode ser necessária para ajudar a pessoa a lidar com esse tipo de ansiedade.

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