Manual MSD

Please confirm that you are a health care professional

honeypot link

Fenilcetonúria (PKU)

Por

Matt Demczko

, MD, Mitochondrial Medicine, Children's Hospital of Philadelphia

Última modificação do conteúdo nov 2021
Clique aqui para acessar Educação para o paciente

A fenilcetonúria é um distúrbio do metabolismo de aminoácidos Visão geral da disfunções metabólicas de aminoácidos e ácidos orgânicos Os rins reabsorvem ativamente quantidades significativas de aminoácidos. Os defeitos de transporte de aminoácidos nos túbulos renais incluem cistinúria e doença de Hartnup, que são discutidas... leia mais que causa uma síndrome clínica de deficiência intelectual com alterações cognitivas e comportamentais provocadas pela elevação na fenilalanina sérica. A principal causa é a atividade deficiente da fenilalanina hidroxilase. O diagnóstico é feito pelos altos níveis de fenilalanina e níveis normais ou baixos de tirosina. O tratamento é feito com restrição de fenilalanina na dieta durante toda a vida. Com o tratamento, o prognóstico é excelente.

A fenilcetonúria (PKU) pode ocorrer em todos os grupos étnicos, mas é relativamente menos comum entre judeus asquenazes e pessoas negras. A herança é autossômica recessiva Autossômico recessivo As doenças genéticas determinadas por um único gene (doenças mendelianas) são as de análise mais fácil e as mais completamente compreendidas. Se a expressão de um traço requer apenas uma cópia... leia mais e a incidência é cerca de 1/10.000 brancos nascidos vivos.

Fisiopatologia da fenilcetonúria

O excesso de fenilalanina da dieta (a que não é usada para a síntese proteica) é normalmente convertido em tirosina pela fenilalanina hidroxilase, e a tetraidrobiopterina (BH4) é um cofator essencial para esta reação. Quando uma das várias mutações gênicas resulta em deficiência ou ausência da fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina da dieta se acumula e o cérebro é o principal órgão afetado, possivelmente devido a anormalidades de mielinização.

Parte do excesso da fenilalanina é metabolizada em fenilcetonas, que são excretadas pela urina, daí o nome de fenilcetonúria. O grau de deficiência enzimática e, portanto, a gravidade da hiperfenilalaninemia variam entre os pacientes, dependendo do tipo da mutação.

Formas variantes

Embora praticamente todos os casos (98 a 99%) de PKU resultem da deficiência da fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina também pode acumular-se caso a BH4 não seja sintetizada devido a deficiências da di-hidrobiopterina sintetase, ou não seja regenerada devido a deficiências da di-hidropteridina redutase. Além disso, como a BH4 é também um cofator para a tirosina hidroxilase, que está envolvida na síntese da dopamina e serotonina, a deficiência da BH4 altera a síntese de neurotransmissores, causando sintomas neurológicos, independentemente do acúmulo de fenilalanina.

Sinais e sintomas da fenilcetonúria

A maioria das crianças com fenilcetonúria é normal ao nascimento, mas desenvolve sinais e sintomas em poucos meses, à medida que a fenilalanina se acumula. A marca da fenilcetonúria não tratada é o grave retardo mental. As crianças também manifestam extrema hiperatividade, problemas de marcha, psicose e, frequentemente, mau cheiro no corpo, na urina e no suor, causado pelo ácido fenilacético (produto catabólico derivado da fenilalanina). Os pacientes costumam ter pele, cabelos e olhos mais claros que os dos membros não afetados da família, e alguns podem desenvolver um exantema semelhante ao eczema infantil.

Diagnóstico da fenilcetonúria

  • Triagem neonatal de rotina

  • Níveis de fenilalanina

(Ver também the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's 2013 diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency.)

Nos países desenvolvidos, todos os recém-nascidos são triados Exames de triagem para recém-nascidos As recomendações de rastreamento para recém-nascidos variam de acordo com o contexto clínico e as exigências de sua condição. Indica-se a tipagem sanguínea quando a mãe é tipo O ou Rh-negativo... leia mais para a fenilcetonúria 24 a 48 h após o nascimento, juntamente com vários testes sanguíneos Exames iniciais A maioria dos distúrbios metabólicos hereditários (erros inatos de metabolismo) é rara e, portanto, seu diagnóstico exige alto grau de suspeita. O diagnóstico feito em momento oportuno permite... leia mais . Os resultados anormais são confirmados pela medida direta dos níveis de fenilalanina, e nas formas clássicas da fenilcetonúria os níveis são > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Aqueles com deficiências parciais normalmente têm níveis < 8 a 10 mg/dL, sob uma dieta normal (níveis > 6 mg/dL exigem tratamento); a distinção da fenilcetonúria clássica requer análise de mutação para identificar leves mutações no gene ou, menos frequente, ensaio da atividade hepática de hidroxilase-fenilalanina, que mostra atividade entre 5 a 15% do normal.

A deficiência de BH4 é diferenciada de outras formas da fenilcetonúria por concentrações elevadas de biopterina ou neopterina na urina, sangue, LCS ou todos os 3; também pode-se usar exames genéticos. O reconhecimento é importante, e perfil de biopterina na urina deve ser determinado rotineiramente no diagnóstico inicial porque o tratamento padrão da fenilcetonúria não evita danos neurológicos.

Crianças de famílias com história positiva devem ser diagnosticadas no pré-natal por meio da análise de mutações em amostra de vilosidade coriônica ou amniocentese.

Prognóstico da fenilcetonúria

O tratamento adequado iniciado nos primeiros dias de vida previne as manifestações graves da doença. Entretanto, deficits cognitivos leves e problemas de saúde mental ainda podem ocorrer mesmo com bom controle dietético. O tratamento, iniciado após os 2 ou 3 anos de idade, pode ser eficaz apenas no controle da hiperatividade extrema e convulsões intratáveis.

Crianças nascidas de mães com mau controle de PKU (com níveis elevados de fenilalanina) durante a gestação têm alto risco de desenvolver microcefalia e deficit de desenvolvimento.

Tratamento da fenilcetonúria

  • Restrição de fenilalanina na dieta

A restrição de fenilalanina na dieta é o tratamento da fenilcetonúria por toda a vida. Toda proteína natural contém 4% de fenilalanina. Portanto, os alimentos básicos da dieta são

  • Alimentos naturais com baixo teor de proteína (p. ex., frutas, vegetais, certos cereais)

  • Hidrolisados proteicos tratados para remover a fenilalanina

  • Misturas de aminoácidos elementares livres de fenilalanina

Exemplos dos produtos comercialmente disponíveis livres de fenilalanina são PKU Anamix® (para lactentes), XPhe Maxamaid® (para crianças de 1 a 8 anos), e XP Maxamum® (para crianças > 8 anos); Phenex®-1 e Phenex®-2; Phenyl-Free® 1 e Phenyl-Free® 2; PhenylAde® (variedades); PKU Lophlex LQ®; e Phlexy-10® (múltiplas formulações). Alguma fenilalanina é necessária para o crescimento e metabolismo, e isto é suprido por quantidades medidas de proteína natural do leite ou alimentos com baixo teor proteico.

É necessário monitoramento frequente dos níveis plasmáticos da fenilalanina; alvos recomendados para todas as crianças entre 2 mg/dL e 6 mg/dL (120 a 360 micromol/L). Mulheres férteis devem submeter-se a dietas planejadas antes de engravidarem, para assegurar o bem-estar da criança. Suplementação de tirosina é cada vez mais utilizada porque é um aminoácido essencial em pacientes com fenilcetonúria. Além disso, todos os pacientes com deficiência de fenilalanina hidroxilase devem passar por um teste com a sapropterina a fim de determinar o benefício.

Para os portadores de deficiência de BH4, o tratamento também inclui tetraidrobiopterina 1 a 5 mg/kg por via oral 3 vezes ao dia, levodopa, carbidopa e 5-OH triptofano; e em casos de deficiência de di-hidropteridina redutase, 10 a 20 mg por via oral uma vez ao dia de ácido folínico. O objetivo do tratamento e a abordagem são, no entanto, os mesmo da fenilcetonúria.

Pontos-chave

  • A fenilcetonúria é causada por uma das várias mutações gênicas que resulta em deficiência ou ausência da fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina da dieta se acumula e o cérebro é o principal órgão afetado, possivelmente devido a anormalidades de mielinização.

  • A fenilcetonúriacausa uma síndrome clínica de deficiência intelectual com alterações cognitivas e comportamentais; se não for tratada, a deficiência mental é grave.

  • Nos países desenvolvidos, todos os recém-nascidos são triados para a fenilcetonúria 24 a 48 h após o nascimento, juntamente com vários testes sanguíneos.

  • O tratamento é restrição dietética de fenilalanina por toda a vida; o tratamento adequado iniciado nos primeiros dias de vida previne todas as manifestações da doença.

  • Embora o prognóstico seja excelente com o tratamento, é necessário monitoramento frequente dos níveis plasmáticos da fenilalanina, alvos recomendados são entre 2 mg/dL e 6 mg/dL (120 a 360 micromol/L) para todas as crianças.

Informações adicionais

Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que O Manual não é responsável pelo conteúdo destes recursos.

Clique aqui para acessar Educação para o paciente
OBS.: Esta é a versão para profissionais. CONSUMIDORES: Clique aqui para a versão para a família
quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ANDROID iOS
PRINCIPAIS