As anomalias dos cromossomos sexuais podem envolver aneuploidia, deleções parciais ou duplicações dos cromossomos sexuais, ou mosaicismo.
(Ver também Visão geral das anomalias cromossômicas.)
As anomalias dos cromossomos sexuais são comuns e causam síndromes que estão associadas a ampla variação de anomalias congênitas e de desenvolvimento. A maioria das anomalias não é suspeita no pré-natal, mas podem ser descobertas se a carotipagem é feita por outras razões, como idade materna avançada. Frequentemente, as anomalias são difíceis de serem reconhecidas ao nascimento e podem não ser diagnosticadas até a puberdade.
Anomalias do cromossomo X são relativamente benignas quando comparadas às resultantes de anomalias autossômicas análogas. Mulheres com 3 cromossomos X são quase sempre normais física e mentalmente e férteis. Em contraposição, todas as trissomias autossômicas conhecidas (por exemplo, trissomia 13) têm efeitos clinicamente significativos e, muitas vezes, devastadores. Da mesma forma, enquanto a ausência de 1 cromossomo X (monossomia X) causa uma síndrome específica na maioria dos casos [Síndrome de Turner (monossomia X)], a ausência de um autossomo é invariavelmente letal. É importante observar que pessoas com 1 cromossomo X que têm mosaicismo envolvendo um cromossomo Y (i.e., algumas células com 46,XY) podem ter um fenótipo masculino ou feminino (1).
Hipótese de Lyon (inativação do X)
Pelo fato de terem 2 cromossomos X, as mulheres têm 2 locus para cada gene ligado ao X, enquanto os homens têm um só locus. Esse desequilíbrio deveria, aparentemente, causar um problema genético de “dosagem”. Contudo, de acordo com a hipótese de Lyon, 1 dos 2 cromossomos X em cada célula somática feminina é inativado geneticamente muito cedo na vida embrionária (por volta do 16º dia). De fato, não importa quantos cromossomos X estejam presentes, todos, menos 1, serão inativados. Entretanto, estudos de genética molecular demonstraram que alguns genes do cromossomo X inativado permanecem funcionantes, e esses poucos são essenciais para o desenvolvimento feminino normal. O gene XIST é responsável pela inativação dos genes do cromossomo X, produzindo RNA que desencadeia a inativação.
O X inativo pode ser materno ou paterno, e qual dos dois será o cromossomo inativado é um evento aleatório dentro de cada célula no momento da inativação; o mesmo X permanece inativo em todas as células descendentes. Portanto, todas as mulheres são essencialmente mosaicos, com algumas células apresentando um X materno ativo e outras um X paterno ativo.
Dicas e conselhos
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Às vezes, a distribuição estatística aleatória da inativação, em número relativamente pequeno de células presentes por ocasião da inativação, resulta em descendência de tecidos apresentando preponderância dos cromossomos X ativos materno ou paterno (inativação distorcida). A inativação distorcida pode explicar as manifestações ocasionais de sintomas menores em mulheres que são heterozigotos para doenças ligadas ao X, como a hemofilia e a distrofia muscular (todas supostamente assintomáticas se tiverem distribuição 50:50 dos cromossomos X ativos). A inativação distorcida também pode ocorrer por seleção pós-inativação.
Referência
1. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
