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Componentes celulares do sistema imunitário

Por

Peter J. Delves

, PhD, University College London, London, UK

Última modificação do conteúdo jan 2017
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O sistema imunitário é formado por componentes celulares e componentes moleculares que trabalham juntos na destruição de antígenos.

Células apresentadoras de antígenos

Embora alguns antígenos possam estimular diretamente a resposta imunitária, as células T da resposta da imunidade adquirida requerem tipicamente que as células apresentadoras de antígenos apresentem peptídeos dos antígenos no interior das moléculas do complexo MHC.

Os antígenos intracelulares (p. ex., vírus) podem ser processados e apresentados às células T CD8 citotóxicas por qualquer célula nucleada do organismo, visto que todas as células nucleadas expressam moléculas de MHC classe I. Codificando as proteínas que interferem nesse processo, alguns vírus (p. ex., citomegalovírus) podem esquivar-se da eliminação.

Os antígenos extracelulares (p. ex., de muitas bactérias) precisam ser processados em peptídeos e formar complexos com as moléculas de superfície do MHC de classe II nas células apresentadoras de antígenos “profissionais” para serem reconhecidos pelos linfócitos T CD4 (TH) helper. As seguintes células expressam moléculas de MHC de classe II em sua superfície e assim atuam como CAA “profissionais”:

  • Monócitos

  • Macrófagos

  • Células dendríticas

Os monócitos circulantes são os precursores dos macrófagos teciduais. Migram para os tecidos e lá, em aproximadamente 8 h, diferenciam-se em macrófagos em decorrência da ação do M-CSF, secretado por diversos tipos celulares (p. ex., células endoteliais e fibroblastos). Nos locais de infecção, as células T ativadas secretam citocinas [p. ex., interferon-gamma[INF-gamma], as quais induzem a produção do fator inibidor de migração de macrófagos, prevenindo a saída dessas células do local.

Os macrófagos são ativados pelo INF-gamma e pelo fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos GM-CSF. Os macrófagos ativados agem destruindo os microrganismos intracelulares e secretando IL-1 e fator de necrose tumoral alfa (FNT-alpha). Essas citocinas potencializam a secreção do INF-gamma e do GM-CSF, além de aumentarem a expressão das moléculas de adesão nas células endoteliais, facilitando a migração de leucócitos do sangue para os tecidos, com consequente destruição dos patógenos. Com base nos diferentes perfis de expressão de genes, identificarem-se distintos subtipos de macrófagos (p. ex., M1, M2).

Tabela
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Subtipos de macrófagos

Características

M1

M2

Agente de ativação

Estimulação dos receptores Toll-like

IFN gama (citocina produzida pelas células TH1)

IL-4 e IL-13 (citocinas produzidas pelos linfócitos TH2)

Citocinas produzidas

Citocinas pró-inflamatórias (p. ex., FNT alfa)

Citocinas imunossupressoras (p. ex., IL-10)

Outras funções

Promovem as respostas de TH1

São fortemente microbicidas

Promovem remodelação tecidual

IFN = interferon; IL = interleucina; linfócitos TH1 = linfócitos T auxiliares tipo 1; linfócitos TH2 = linfócitos T auxiliares tipo 2; FNT = fator de necrose tumoral.

As células dendríticas estão presentes na pele (como células de Langerhans), linfonodos e em tecidos por todo o corpo. Na pele, agem como CAA, capturando Ag e deslocando-se até os linfonodos, onde podem ativar linfócitos T. As células dendríticas foliculares são de linhagem diferente, pois não expressam moléculas do MHC de classe II e, por isso, não apresentam Ag para as células TH. Elas não são fagocíticas; possuem receptores para a região Fc da IgG e para o complemento, o que as torna aptas a se ligarem a imunocomplexos e apresentá-los às células B nos centros germinativos dos linfonodos secundários.

Linfócitos

Os 2 tipos principais de linfócitos são

  • Células B (que maturam na medula óssea)

  • Células T (que maturam no timo)

Esses dois tipos celulares são morfologicamente indistinguíveis, mas têm diferentes funções imunitárias. Podem ser diferenciados por seus receptores de superfície específicos de Ag e por moléculas denominadas CD, cuja presença e ausência definem diferentes subgrupos celulares. Mais de 300 moléculas CD foram identificadas (para informações sobre Ag CD, ver o site web Human Cell Differentiation Molecules). Cada linfócito reconhece um Ag específico por meio desses receptores de superfície.

Visão geral da função das células B e T
Visão geral da função das células B e T
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Células B

Aproximadamente 5 a 15% dos linfócitos no sangue são células B; elas também estão presentes na médula óssea, baço, nos linfonodos e tecidos linfoides associados à mucosa.

As células B podem apresentar antígenos para as células T e liberar citocinas, mas sua principal função é se transformar em plasmócitos, que produzem e secretam anticorpos (Acs).

Pacientes com imunodeficiências de linfócitos B (p. ex., agamaglobulinemia ligada ao X) são especialmente susceptíveis a infecções bacterianas recorrentes.

Após o rearranjo aleatório dos genes que codificam a imunoglobulina, as células B coletivamente têm o potencial de reconhecer um número quase ilimitado de antígenos singulares. O rearranjo genético ocorre em etapas programadas na medula óssea, durante o desenvolvimento da célula B. O processo inicia-se com uma determinada célula-tronco hematopoiética, prossegue nos estágios de células pró-B e pré-B, resultando em uma célula B imatura. Nesse ponto, quaisquer células que interagem com autoantígenos (células autoimunes) são removidas da população de linfócitos B imaturos via inativação ou apoptose (tolerância imunitária). As células que não são removidas (i.e., aquelas que reconhecem Ag não autoimune) continuam a se desenvolver em células B naïve maduras, deixam a medula óssea e se deslocam para os órgãos linfáticos periféricos, onde podem encontrar o Ag.

Sua resposta ao Ag tem 2 estágios:

  • Resposta imunitária primária: O primeiro encontro das células naive maduras com o Ag faz com que elas se transformem em linfoblastos, sofram proliferação clonal e se diferenciem em células de memória, as quais terão a capacidade de responder contra o mesmo Ag futuramente, ou em plasmócitos maduros secretores de Ac. Após a primeira exposição há um período latente de dias até que os Ac sejam produzidos. Então, apenas IgM é produzida. Em seguida, com o auxílio das células T, as células B podem sofrer rearranjo de seus genes responsáveis pela produção de Ig e passar a produzir IgG, IgA ou IgE. Desse modo, na primeira exposição ao Ag, a resposta é lenta e propicia uma proteção imunitária limitada.

  • Resposta imunitária secundária (anamnésica ou impulsionadora): ocorre quando as células B e TH de memória são reexpostas ao Ag; as células B de memória se proliferam rapidamente e se diferenciam em plasmócitos maduros, produzindo e secretando imediatamente uma grande quantidade de Abs (representados principalmente por IgG por causas da alternância isotípica induzida por células T). O Ab é liberado no sangue e em outros tecidos, onde pode reagir com o Ag. Dessa forma, após a reexposição ao Ag, a resposta imunitária é mais rápida e mais efetiva.

Células T

Essas células derivam da célula-tronco hematopoiética e migram para o timo, onde sofrem rigorosa seleção. Há 3 tipos principais de células T:

  • Helper

  • Reguladora (supressora)

  • Citotóxica

Nessa seleção, as células T que reagem aos antígenos próprios apresentados pelas moléculas próprias de MHC (independentemente do antígeno apresentado) são eliminadas por apoptose. Somente as células T que reconhecem os Ag próprios, apresentados pelas moléculas próprias de MHC sobrevivem; elas deixam o timo e vão para o sangue periférico e tecidos linfoides.

A maioria das células T maduras expressa as moléculas CD4 ou CD8 e possui receptores tipo Ig em sua superfície que se ligam aos Ag; esses receptores são denominados TCR. Existem 2 tipos de TCR:

  • TCR alfa beta (αβ): composto de cadeias alfa e beta de TCR; presente na maioria das células T

  • Gama-delta (γδ) TCR: composto de cadeias gama e delta de TCR; presente em uma pequena população de células T

Os genes que codificam o TCR, como os genes da imunoglobulina, sofrem rearranjo, resultando em afinidades e especificidades aos antígenos. A maioria das células T (aquelas com TCR alfa beta) reconhece o peptídeo dos antígenos exibidos pela molécula de MHC de uma célula apresentadora de antígenos. As células T gama-delta reconhecem a proteína do antígeno diretamente ou reconhecem o lipído do antígeno exibido por uma molécula do tipo MHC chamada CD1. Como ocorre com as células B, o número de células T específicas é quase sempre ilimitado.

Para que as células T alfa beta sejam ativadas, o TCR deve se ligar ao complexo antígeno-MHC ( Modelo de dois sinais para ativação de células T.). As moléculas coestimuladoras também devem interagir; do contrário, as células T entrarão em estado de anergia ou morrerão por apoptose. Algumas moléculas acessórias (p. ex., CTLA-4) inibem previamente as células T ativadas e, com isso, diminuem a resposta imunitária. Polimorfismos no gene CTLA-4 estão associados a determinadas doenças autoimunes, incluindo doença de Graves e diabetes tipo I.

Modelo de dois sinais para ativação de células T.

As cadeias alfa (α) e beta (β) do receptor de células T (TCR) ligam-se ao complexo antígeno-MHC numa célula apresentadora de antígeno e o CD4 ou o CD8 interagem com o MHC. Ambas as ações estimulam a célula T (sinal 1), por meio das cadeias CD3 acessórias. No entanto, sem um 2º sinal (coativação), a célula T é anérgica ou tolerante.

O TCR é estruturalmente homólogo ao receptor de células B; as cadeias α e β (ou gamma [γ] e delta [δ]) apresentam regiões constantes (C) e variáveis (V). (1) = 1º sinal, (2) = 2º sinal.

Modelo de dois sinais para ativação de células T.

Em geral, as células T helper (TH) são CD4, mas, eventualmente, podem ser CD8. Diferenciam-se dos linfócitos TH0 em um dos seguintes:

  • Células TH1: Em geral, as células TH1 promovem a imunidade mediada por células via células T citotóxicas e macrófagos e, portanto, estão particularmente envolvidas na defesa contra patógenos intracelulares (p. ex., vírus) Elas também podem promover a produção de algumas classe Ab.

  • Linfócitos TH2: os linfócitos TH2 são particularmente adeptos à promoção da produção de Ab por linfócitos B (imunidade humoral) e, portanto, estão particularmente envolvidos no direcionamento de respostas cujo alvo são agentes patogênicos extracelulares (p. ex., bactérias, parasitas).

  • Células TH17: As células TH17 promovem a inflamação nos tecidos.

Cada tipo celular secreta diversas citocinas ( Funções das células T). Diferentes padrões da produção de citocinas identificam outras células TH de fenótipos funcionais. Dependendo do agente patogênico estimulante, os linfócitos THe TH2 podem, até certo ponto, regular negativamente a atividade um do outro, levando à dominância de uma resposta do TH1 ou TH2.

Tabela
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Funções das células T

Tipo

Substâncias produzidas

Função primária

TH1

IFN gama

IL-2

Linfotoxinas

Facilita as respostas macrofágica e citotóxica das células T

TH2

IL-4

Il-5

IL-6

IL-10

IL-13

Estimula a produção de anticorpos pelas células B

TH17

IL-17

IL-21

IL-22

Promove as respostas inflamatórias

Reguladora

TGF beta

IL-10

IL-35

Suprime as respostas imunes

TC

Perforina

Granzimas

FasL

Citocinas

Matam células infectadas

Células NKT ativadas

IL-4

IFN gama

Pode auxiliar a regular a resposta imunitária

FasL = Fas ligante; IFN =interferon, IL =interleucina; NK = natural killer; TC= células T citotóxicas; TGF =fator de crescimento transformador; TH=célula T helper.

A diferença entre as células TH1 e TH2 é clinicamente relevante. Por exemplo, na hanseníase tuberculoide, a resposta é basicamente coordenada pela célula TH1; já no caso da hanseníase lepromatosa, a resposta dominante é da célula TH2. A resposta de TH1 é característica de algumas doenças autoimunes (p. ex., diabetes tipo 1, esclerose múltipla), e a resposta de TH2 promove a produção de IgE, desenvolvendo fenômenos alérgicos, assim como as células B produzem autoanticorpos em algumas doenças autoimunes (p. ex., doença de Graves, miastenia gravis). As células TH17, por seu papel na inflamação, também podem contribuir para doenças autoimunes como psoríase e AR. Pacientes com imunodeficiências caracterizadas por linfócitos TH17 defeituosos (p. ex., síndrome de hiper-IgE [Job]) são especialmente suscetíveis à infecção por Candida albicans e Staphylococcus aureus.

As células T reguladoras (supressoras) medeiam a supressão das respostas imunitárias e normalmente expressam o fato de transcrição Foxp3. Esse processo envolve subtipos funcionais de células T CD4 ou CD8, as quais liberam citocinas com propriedades imunossupressoras ou suprimem a resposta imunitária por meio de mecanismos ainda pouco conhecidos que requerem contato intercelular. Pacientes com mutações funcionais no Foxp3 desenvolvem a síndrome IPEX de doença autoimune (imunodesregulação, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao X).

As células TC apresentam, normalmente, o marcador CD8, mas podem ser CD4; são essenciais para a eliminação de patógenos intracelulares, especialmente vírus. Células TC também possuem um papel importante na rejeição de transplantes de órgãos.

O desenvolvimento dos TC citotóxicos é representado por 3 fases:

  • Uma célula precursora, quando apropriadamente estimulada, que pode se diferenciar em célula TC

  • Uma célula efetora que se diferenciou e pode destruir seu alvo específico

  • Uma célula de memória que se apresenta quiescente (sem estímulo por muito tempo), mas que está sempre pronta para se tornar efetora, quando reestimulada pelo complexo Ag-MHC original

As células TC, assim como as células NK, devidamente ativadas, podem destruir a célula-alvo infectada por meio de indução de apoptose.

Os linfócitos TC podem secretar citocinas e, como os linfócitos TH, foram divididos nos tipos TC1 e TC2 com base em seus padrões de produção de citocinas.

As células TC podem ser

  • Singênicas: geradas em resposta a células próprias (autólogas) modificadas por infecções virais ou outras proteínas estranhas

  • Alogênicas: produzidas em resposta a células que expressam produtos de MHC estranhos (p. ex., nos transplantes de órgãos em que as moléculas de MHC do doador não são compatíveis com as do receptor)

Algumas células TC podem reconhecer diretamente MHC estranho (via direta); outros podem reconhecer fragmentos do MHC estranho apresentados pelo MHC próprio do paciente que recebe o transplante (via indireta).

As células T natural killer (NKT) são um subgrupo diferenciado de células T. As células NKT ativadas secretam IL-4 e gama-INF e podem ajudar a regular as respostas imunitárias. As células NKT diferem das células NK em termos de fenótipo e certas funções.

Mastócitos

Os mastócitos se localizam nos tecidos e são funcionalmente semelhantes aos basófilos que circulam no sangue.

Os grânulos dos mastócitos das mucosas contêm triptase e sulfato de condroitina; já os grânulos dos mastócitos do tecido conjuntivo apresentam triptase, quimase e heparina. Ao liberar esses mediadores, os mastócitos desempenham um papel importante na produção de respostas inflamatórias agudas; os basófilos e os mastócitos são as principais células relacionadas com a hipersensibilidade do tipo I associada à alergia atópica. A desgranulação também pode ser provocada pelos fragmentos C3a e C5a do sistema complemento.

Células natural killer (NK)

As células natural killer (NK) pertencem a uma categoria de células coletivamente denominada células linfoides inatas (que também englobam as ILC1, ILC2 e ILC3). As células NK representam 5 a 15% das células mononucleares do sangue periférico e têm um núcleo arrendondado e citoplasma granular. Induzem a apoptose das células infectadas ou com várias outras anomalias por meio de diferentes vias. Como outras células linfoides inatas, não têm receptores para antígenos específicos; entretanto, evidências recentes sugerem que algumas células NK tem algum tipo de memória imunológica.

As células NK são caracterizadas melhor como marcadores de superfície CD2+, CD3—, CD4—, CD8+, CD16+ (um receptor para a região Fc da IgG) e CD56+.

Acredita-se que as células NK típicas sejam importantes na vigilância contra certas células tumorais. Elas expressam tanto receptores ativadores como inibidores. Os receptores ativadores nas células NK podem reconhecer muitos ligantes nas células-alvo [p. ex., a cadeia A (MICA) e a cadeia B (MICB) relacionadas com a classe I do MHC]; os receptores inibitórios nas células NK reconhecem moléculas do MHC classe I. As células NK só podem destruir seus alvos quando não há sinal forte de receptores inibitórios. A presença de moléculas de MHC da classe I (normalmente expressas nas células nucleadas) nas células, portanto, previne a destruição das células; sua ausência indica que a célula está infectada por alguns vírus que inibem a expressão do MHC ou que perdeu a expressão do MHC porque o câncer modificou a célula.

As células NK também podem secretar várias citocinas (p. ex., IFN gama, IL-1, FNT alfa); são uma fonte importante de IFN gama. Ao secretar o INF gama, as células natural killer podem influenciar a imunidade adquirida, promovendo a diferenciação das células TH1 e inibindo as células do tipo 2 (TH2).

Pacientes com deficiências de células NK (p. ex., alguns tipos de imunodeficiência combinada grave) são especialmente susceptíveis a infecções por herpes-vírus e papilomavírus humano.

Leucócitos polimorfonucleares

Os leucócitos PMN também são chamados de granulócitos pela presença de grânulos citoplasmáticos, incluindo

  • Neutrófilos

  • Eosinófilos

  • Basófilos

Os polimorfonucleares encontram-se na circulação e exibem núcleos multilobados.

Neutrófilos

Os neutrófilos representam 40 a 70% do total de leucócitos circulantes; constituem a primeira linha de defesa contra a infecção. Os neutrófilos maduros possuem meia-vida de aproximadamente 2 a 3 dias.

Durante a resposta inflamatória aguda (p. ex., contra infecções), essas células, atraídas por fatores quimiotáticos e alertadas pela expressão das moléculas de adesão no endotélio dos vasos sanguíneos, deixam a circulação sanguínea e penetram nos tecidos. Seu objetivo é fagocitar e digerir patógenos. Os microrganismos são destruídos pela ação de enzimas líticas e componentes reativos de O2 (p. ex., superóxido, ácido hipoclorídrico) ou pela liberação do conteúdo dos grânulos (p. ex., defensinas, proteases, proteína que aumenta a permeabilidade bactericida, lactoferrina e lisozimas). O DNA e as histonas também são liberados e, juntamente com componentes dos grânulos, como a elastase, produzem estruturas fibrosas chamadas armadilhas extracelulares neutrófilas (NETs) nos tecidos adjacentes; essas estruturas facilitam o assassinato aprisionando as bactérias e focalizando a atividade enzimática.

Pacientes com imunodeficiências que afetam a capacidade dos fagócitos de assassinar agentes patogênicos (p. ex., doença granulomatosa crônica) são especialmente suscetíveis a infecções bacterianas e fúngicas crônicas.

Eosinófilos

O eosinófilos representam até 5% dos leucócitos circulantes.

Eles têm por alvo os organismos grandes demais para serem engolidos; eles matam secretando substâncias tóxicas (p. ex., compostos de O2 reativo semelhantes àqueles produzidos nos neutrófilos), proteína básica principal (que é tóxica para parasitas), proteína catiônica eosinofílica e várias enzimas.

Os eosinófilos também são uma grande fonte de mediadores inflamatórios (p. ex., prostaglandinas, leucotrienos, fator ativador de plaquetas, além de várias citocinas).

Basófilos

Os basófilos representam < 5% do total de leucócitos circulantes e compartilham várias características com os mastócitos, embora esses 2 tipos de células pertençam a linhagens celulares distintas. Ambos têm receptores de alta afinidade para IgE, denominados Fc ípsilon RI (FcεRI). Quando essas células encontram certos Ags, as moléculas bivalentes de IgE ligam-se a esses receptores tornando-se uma ligação cruzada, desencadeando uma desgranulação celular com liberação dos mediadores inflamatórios pré-formados (p. ex., histamina e fator ativador de plaquetas) e produção de mediadores recém-formados (p. ex., leucotrienos, prostaglandinas e tromboxanos).

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