A terapia sistêmica contra o câncer inclui quimioterapia (isto é, quimioterapia convencional ou citotóxica), terapia hormonal, terapia alvo e imunoterapia (ver também Visão geral da terapia contra o câncer). A quantidade de tratamentos aprovados contra o câncer está aumentando rapidamente. O National Cancer Institute mantém uma lista atualizada dos fármacos utilizados para tratar câncer. A lista fornece um breve resumo da indicação de cada fármaco e links para informações adicionais.
O fármaco ideal deve ter como alvo apenas as células cancerosas e não ter qualquer efeito adverso sobre as células normais. Embora os quimioterápicos mais antigos costumem ser tóxicos para as células normais, os avanços na genética e na biologia celular e molecular levaram à descoberta de fármacos mais seletivos.
Administra-se a maioria dos fármacos contra câncer de modo sistêmico, geralmente por via intravenosa ou subcutânea, mas alguns são administrados por via oral. Doses frequentes por períodos prolongados podem exigir a implantação de dispositivos de acesso intravenoso.
A resistência a fármacos contra o câncer é comum. O mecanismo inclui
Superexpressão dos genes alvo
Mutação dos genes alvo
Desenvolvimento de vias metabólicas farmacológicas alternativas
Inativação farmacológica pelas células cancerosas
Apoptose defectiva nas células cancerosas
Perda dos receptores de hormônios
Para quimioterápicos, um dos melhores mecanismos de resistência caracterizados é a superexpressão do gene MDR1, um transportador da membrana celular que causa efluxo de certos fármacos (p. ex., alcaloides da vinca, taxanos, antraciclinas). As tentativas de alterar a função do MDR1 e evitar a resistência ao fármaco não tiveram êxito.
Quimioterapia
Fármacos citotóxicos danificam o DNA e matam muitas células normais, bem como células cancerosas. Os antimetabólitos, como fluoruracila e metotrexato, são específicos para fases do ciclo celular e não apresentam relação linear entre a dose e a resposta. Por outro lado, outros fármacos (p. ex., ligantes cruzados de DNA, também conhecidos como agentes alquilantes) apresentam uma relação linear entre a dose e a resposta, eliminando mais células cancerosas em doses mais altas. Em doses altas, os agentes de ligação cruzada de DNA danificam a medula óssea.
Fármacos únicos podem curar tipos específicos de câncer (p. ex., coriocarcinoma, leucemia pilosa). Mais comumente, utilizam-se os esquemas com vários fármacos que incorporam substâncias com diferentes mecanismos de ação e diferentes perfis de toxicidade a fim de aumentar a eficácia, reduzir a toxicidade farmacológica e diminuir a probabilidade de resistência. Esses esquemas resultam em taxas de cura substanciais (p. ex., na leucemia aguda, câncer de testículo, linfomas e, com menos frequência, tumores sólidos como cânceres pulmonar e nasofaríngeo). Os regimes com múltiplas fármacos normalmente são administrados como ciclos repetitivos de uma combinação fixa de fármacos. O intervalo entre os ciclos deve ser o mais curto que permita a recuperação do tecido normal. A infusão contínua pode aumentar a morte das células com alguns fármacos específicos para as fases do ciclo celular (p. ex., fluoruracila).
Para cada paciente, a probabilidade de efeitos adversos significativos deve ser ponderada em relação à probabilidade de benefício. Deve-se avaliar a função do órgão alvo antes de administrar fármacos com efeitos tóxicos específicos nesse órgão. A modificação da dose ou a exclusão de certos fármacos podem ser necessárias em pacientes com doença pulmonar crônica (p. ex., bleomicina), insuficiência renal (p. ex., metotrexato), ou disfunção hepática (taxanos) ou doença cardíaca (daunorrubicina, ciclofosfamida).
Além dessas precauções, os efeitos adversos normalmente resultam da quimioterapia citotóxica. Os tecidos normais afetados com mais frequência são aqueles com maior taxa de renovação intrínseca: medula óssea; folículos capilares e epitélio gastrointestinal.
Exames de imagem (TC, RM e/ou PET) costumam ser feitos após 2 a 3 ciclos da quimioterapia para avaliar a resposta. A terapia continua em respondedores ou pacientes com doença estável. Em pacientes cujo câncer progride, o regime é frequentemente alterado ou suspenso.
Terapia endócrina
A terapia endócrina causa agonistas ou antagonistas para influenciar o curso do câncer. Pode ser utilizada isoladamente ou em combinação com outras terapias.
A terapia endócrina é particularmente útil no câncer de próstata, que cresce em resposta à testosterona. Pode-se controlar outros cânceres com receptores hormonais, como cânceres de mama e endometrial, com terapia endócrina utilizando substâncias que se ligam ao receptor de estrogênio (tamoxifeno). Outras terapias endócrinas suprimem a conversão de andrógenos em estrogênios pela aromatase (letrozol) ou inibem a síntese de androgênios adrenais (abiraterona). O uso mais comum da terapia endócrina é no câncer de mama. Normalmente, administram-se tamoxifeno e raloxifeno por vários anos após uma cirurgia para câncer de mama (terapia adjuvante), o que reduz substancialmente o risco de recorrência do câncer.
Todos os bloqueadores hormonais causam sintomas relacionados à deficiência de hormônio, como fogachos, e os antagonistas de andrógenos também induzem uma síndrome metabólica que aumenta o risco de diabetes e doença cardíaca.
Imunoterapia
A imunoterapia é a terapia sistêmica mais moderna contra o câncer (ver também Imunoterapia para câncer). Divide-se a imunoterapia em duas formas:
Ativa: o tratamento é mediado pela imunidade ativa e visa provocar ou amplificar a resposta imunitária antineoplásica de um paciente
Adotiva; o tratamento é mediado por imunidade passiva e envolve a administração de células ou anticorpos anticâncer
Imunoterapia ativa pode envolver vacinas, linfócitos T do próprio paciente modificados [p. ex., células T com receptor de antígeno quimérico (CAR)] ou certos tipos de anticorpos monoclonais que ativam o sistema imunitário do paciente contra o câncer (p. ex., inibidores de checkpoint). Outro exemplo de imunoterapia ativa é instilar o bacilo Calmette–Guérin (BCG) na bexiga de pacientes com câncer de bexiga.
A terapia imunitária adotiva frequentemente envolve administrar anticorpos monoclonais produzidos em laboratório, ou administrar células T modificadas ou células natural killer (NK) de uma pessoa saudável para outra com câncer. Às vezes, essas células são geneticamente modificadas pela inserção de um receptor quimérico de antígeno (CAR) anticâncer. Outras formas de terapia imune adotiva são linfocinas e citocinas como interferons e interleucinas. Essas formas são menos amplamente utilizadas na terapia contra o câncer.
Vacinas
As vacinas projetadas para desencadear ou reforçar a resposta autoimune a células cancerosas foram extensivamente estudadas e no geral têm poucos benefícios. Entretanto, foi disponibilizado para o câncer de próstata o sipuleucel-T, uma vacina derivada de células dendríticas autólogas.
Mais importantes são as vacinas projetadas para prevenir o câncer relacionado com vírus. Os exemplos incluem as vacinas contra o papilomavírus humano (HPV), que podem prevenir o câncer do colo do útero e o anal (e, possivelmente, o câncer de cabeça e pescoço e o de tonsila) e as vacinas contra o vírus da hepatite B, que podem prevenir o câncer de fígado.
Células T modificadas
Nessa técnica, as células T são removidas do sangue de um paciente com câncer, modificadas geneticamente para reconhecer um antígeno relacionado ao câncer e retornadas ao paciente. O exemplo mais comum dessa estratégia é chamado terapia do receptor de antígeno quimérico de células T ("CAR T-Cells”). As células CAR-T são uma terapia eficaz para pacientes com leucemia linfoblástica aguda, linfomas de linfócitos B e mieloma múltiplo. Recentemente, foram disponibilizados dois tratamentos com células CAR-T, tisagenlecleucel para pacientes jovens com leucemia linfoblástica aguda avançada e axicabtageno ciloleucel para linfomas avançados. Outros fármacos de células CAR-T incluem brexucabtagene autoleucel, idecabtagene vicleucel e lisocabtagene maraleucel. Ainda não mostraram ser eficazes em cânceres sólidos.
Técnicas relacionadas envolvem o cultivo dos linfócitos T extraídos em uma cultura e sua ativação pela exposição à linfocina interleucina-2 (IL-2). Alternativamente, os linfócitos T podem ser extraídos do tumor do paciente, cultivados para aumentar sua quantidade e então reinfundidos.
Anticorpos monoclonais
Os anticorpos monoclonais são amplamente utilizados para tratar alguns tipos de câncer. Pode-se direcionar os anticorpos monoclonais contra antígenos específicos do câncer ou superexpressos nas células cancerosas. Também pode-se direcioná-los contra antígenos específicos da linhagem também existentes nas células normais. Alguns anticorpos monoclonais são addministrados diretamente; outros estão ligados a um radionuclídeo ou a uma toxina. Esses anticorpos ligados são denominados conjugados anticorpo-fármaco (CAFs). Alguns anticorpos são bi-específicos, com um receptor direcionado para um antígeno relacionado com o câncer e outro para um antígeno nos linfócitos T. O objetivo é fazer com que os linfócitos T ataquem o câncer para erradicá-lo.
O trastuzumab, um anticorpo direcionado contra uma proteína chamada ERBB2, atua nos cânceres de mama que expressam esse antígeno. Os anticorpos anti-CD19 e CD20 nas células B normais são utilizados para tratar linfomas (rituximabe), os anticorpos anti-CD30 para tratar linfoma de Hodgkin (brentuximabe vedotina) e os anticorpos anti-CD33 para tratar leucemia mieloide aguda (gemtuzumabe ozogamicina).
Vários anticorpos monoclonais ativam a imunidade anticâncer dormente ou bloqueada (terapia imunitária ativa) ligando-se a inibidores do checkpoint imunológico, moléculas envolvidas na inibição natural das respostas imunitárias. O bloqueio dessa inibição libera a resposta imunitária do paciente suprimida pelo tumor. As moléculas alvo são a proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA4), proteína 1 de morte celular programada (PD1) e ligantes 1 de morte celular programada (PD-L1) e 2 (PD-L2). Os inibidores de CTLA4 são ipilimumabe e tremelimumabe. Os bloqueadores do PD1 incluem o cemiplimabe, o dostarlimabe, o nivolumabe e o pembrolizumabe; os bloqueadores do PD-1L incluem o atezolizumabe, o avelumabe e o durvalumabe. Esses fármacos estão sendo amplamente utilizados para tratar diversos cânceres sólidos, isoladamente ou em combinação com quimioterapia; não são eficazes contra cânceres de sangue e medula óssea.
Mais recentemente, foram criados anticorpos monoclonais antineoplásicos visando 2 ou 3 antígenos. Esses anticorpos monoclonais normalmente têm como alvo antígenos relacionados com câncer e antígenos de linfócitos T a fim de aumentar a morte de linfócitos T das células cancerosas. O blinatumomabe, que tem como alvo o CD19 nas células da leucemia linfoblástica aguda e o CD3 nas células T, é um exemplo.
Fármacos diferenciadores
Esses fármacos induzem a diferenciação das células cancerosas. O ácido all-transretinoico e arsênico são capazes de curar a leucemia promielocítica aguda. Outros fármacos nessa classe são os hipometilantes, como azacitidina e decitabina, e fármacos com mutações alvo que bloqueiam a diferenciação. Os exemplos incluem enasidenib e ivosidenib, que neutralizam as mutações no IDH2 e IDH1. Outra abordagem utiliza venetoclax, que reverte um bloqueio de diferenciação causado pelo BCL2. Fármacos diferenciadores são ineficazes na maioria dos cânceres.
Fármacos antiangiogênese
Cânceres sólidos produzem fatores de crescimento que formam novos vasos sanguíneos para suportar o crescimento do câncer. Muitos fármacos que inibem esse processo estão disponíveis. Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal para fator de crescimento vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial growth fator), é eficaz contra o câncer renal e o câncer de colo. Os inibidores dos receptores de VEGF, como orafenibe e sunitinibe, também são eficazes no câncer renal e câncer hepático.
Terapias direcionadas
A maioria das terapias alvo é direcionada contra as vias de sinalização celular mediadas pela tirosina quinase. O melhor exemplo são inibidores da tirosina quinase como imatinibe, dasatinibe e nilotinibe, que são extremamente eficazes na leucemia mieloide crônica. Muitos tumores epiteliais têm mutações que ativam as vias de sinalização sem a necessidade de uma interação receptor-ligante, resultando em proliferação contínua das células cancerosas. Esses genes que sofreram mutação incluem aqueles para os receptores do fator de crescimento e proteínas subsequentes que transmitem mensagens ao núcleo. Exemplos dessas terapias direcionadas incluem o erlotinibe, o gefitinibe e o osimertinibe, que inibem a via de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Esses fármacos são especialmente úteis no câncer pulmonar. Utilizam-se inibidores da poly-adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) para tratar cânceres de mama e de ovário hereditários e incluem olaparibe, rucaparib, niraparibe e talaparib. Outros exemplos são o ruxolitinibe e o fedratinibe, inibidores JAK1/2 inespecíficos, que são utilizados para tratar neoplasias mieloproliferativas, e o selinexor, que inibe o transporte de proteínas do núcleo para o citoplasma, diminui a proliferação celular e é eficaz para mieloma múltiplo.
Uma nova direção na terapia-alvo para o câncer é utilizar fármacos que inibem o produto do gene de uma mutação, independente do tipo de câncer. Os exemplos são fármacos como vemurafenibe, dabrafenibe e encorafenib, que inibem a proteína produzida por uma mutação no BRAF. Essa mutação é comum no melanoma, mas também ocorre em algumas leucemias. Outro exemplo são fármacos que inibem proteínas anormais resultantes de mutações MEK, incluindo trametinibe, cobimetinibe e binimetinibe.
Terapia gênica
Até agora, a terapia genética contra o câncer não foi bem-sucedida, exceto pelo desenvolvimento de células CAR-T (chimeric antigen receptor cells).
Edição genética
Há esperança de que a edição de genes CRISPR (repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas)/Cas9 (proteína 9 associada a CRISPR) pode ser útil em alguns cânceres isoladamente ou em combinação a outras terapias anticâncer. Um exemplo na biologia sintética é a alteração da expressão do antígeno nas células normais de modo que não sejam mortas por anticorpos monoclonais CAR-T ou biespecíficos.
Terapia gênica direcionada
A terapia gênica direcionada é o tratamento contra um gene específico ou produto gênico considerado importante na causa ou na progressão de um câncer, em vez do sítio anatômico da doença (p. ex., mama) ou até mesmo do tipo celular. Por exemplo, pacientes com a mutação BRAF podem receber um inibidor de BRAF, independentemente de terem melanoma ou leucemia. Os alvos da terapia são tipicamente identificados por análise genética do câncer do paciente. Um exemplo do tratamento direcionado é o uso de inibidores da tirosina quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe) na leucemia mieloide crônica, um câncer causado por uma mutação (BCRABL1). Entretanto, a maioria dos tumores é causada por dezenas ou mesmo centenas de mutações, tornando a abordagem consideravelmente mais complexa.
Recentemente, fármacos direcionados contra a mutação FLT3 (midostaurina) e a mutação da isocitrato desidrogenase-2 (IDH2) (enasidenibe) e IDH1(ivosidenibe) foram disponibilizados para o tratamento de algumas formas de leucemia mieloide aguda e da mastocitose sistêmica (midostaurina). Outros fármacos que têm por alvo os receptores de VEGF e EGFR são principalmente os inibidores da quinase de pequenas moléculas (p. ex., sorafenibe, erlotinibe, gefitinibe, osimertinibe, sunitinibe e regorafenibe).
Em algumas doenças hematológicas, como a policitemia vera e a mielofibrose do grupo das neoplasias mieloproliferativas, são utilizados inibidores de JAK2 (ruxolitinibe, fedratinibe e pacritinibe).
Há fármacos disponíveis direcionados contra a poliadenosine difosfato (ADP) ribose polimerase (PARP) para tratar câncer de ovário com mutação BRCA, câncer da tuba uterina e câncer peritoneal. Esses fármacos são o olaparibe, o rucaparib e o niraparibe. Os efeitos adversos são mielotoxicidade (p. ex., infecção e/ou sangramento), fadiga, diarreia, cefaleia, tontura e alterações hepáticas e renais.
Vírus oncolíticos
Alguns vírus, denominados vírus oncolíticos, parecem matar de modo seletivo ou relativamente seletivo as células cancerosas, estimular o sistema imunitário a ter por alvo as células cancerígenas ou ambos. O único vírus oncolítico disponível é o talimogene laherparepvec, que é injetado no câncer em pacientes com melanoma. Esse vírus, um herpes-vírus modificado, é projetado para produzir uma proteína que estimula uma resposta antineoplásica imunomediada e para expressar uma proteína que tem efeitos semelhantes. Como o vírus é geneticamente modificado, pode-se considerá-lo uma forma indireta de terapia genética.
Terapias adjuvantes e neoadjuvantes
Em alguns tumores com alta probabilidade de recidiva após cirurgia e/ou radioterapia, o risco de recidiva pode ser reduzido com fármacos quimioterapêuticos, hormônios e/ou medicamentos de terapia alvo, mesmo quando não há evidências de câncer residual. Essa estratégia é eficaz em muitos tipos de câncer e é chamada terapia adjuvante. Também pode-se administrar radioterapia após cirurgia ou quimioterapia, que é chamada radioterapia adjuvante.
Às vezes, administra-se tratamento com quimioterapia, terapia hormonal e/ou fármacos de terapia alvo antes de cirurgia definitiva, ou radioterapia, caso em que é denominado terapia neoadjuvante. Há vários objetivos da terapia neoadjuvante. Um é reduzir o tamanho do câncer, permitindo uma cirurgia menos extensa e/ou uma área de radioterapia menor. Outro objetivo pode ser medir a resposta à terapia neoadjuvante e/ou avaliar o câncer quando ele for removido cirurgicamente, possibilitando uma previsão mais precisa do potencial valor da terapia adjuvante. Cada vez mais utiliza-se terapia neoadjuvante em cânceres de mama, ovário, colorretal, pulmonar, gástrico e outros. Às vezes, um câncer que não poderia ser removido por cirurgia torna-se operável após terapia neoadjuvante.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer
