Define-se hipogonadismo como a deficiência de testosterona associada a sintomas ou sinais, a deficiência de produção de espermatozoides, ou ambas. Pode resultar de uma doença dos testículos (hipogonadismo primário) ou do eixo hipotalâmico-hipofisário (hipogonadismo secundário). Ambos podem ser congênitos ou adquiridos como resultado de envelhecimento, doença, fármacos, medicamentos ou outros fatores. Ainda, inúmeras deficiências congênitas de enzimas causam diversos graus de resistência androgênica dos órgãos-alvo. O diagnóstico é confirmado pelos níveis hormonais. O tratamento varia de acordo com a etiologia, mas tipicamente é feito com reposição do hormônio liberador de gonadotropina, gonadotropina ou testosterona.
(Ver também Hipogonadismo masculino em crianças.)
Etiologia do hipogonadismo masculino
O hipogonadismo primário envolve a incapacidade de os testículos responderem ao FSH e ao LH. Quando o hipogonadismo primário afeta a produção de testosterona, testosterona não consegue inibir a produção de FSH e de LH, fazendo com que seus níveis fiquem elevados. A causa genética mais comum do hipogonadismo primário é a síndrome de Klinefelter. Observa-se disgenesia dos túbulos seminíferos, falha da espermatogênese, hiperplasia de células de Leydig e um cariótipo 47,XXY.
O hipogonadismo secundário é a falha do hipotálamo em produzir o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), como no hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, ou da hipófise em produzir FSH e LH suficientes. No hipogonadismo secundário, os níveis de testosterona são baixos e os níveis de FSH e LH são baixos ou beirando o limite normal. Qualquer doença sistêmica aguda pode causar hipogonadismo secundário temporário. Algumas síndromes hipogonádicas apresentam causas tanto primárias quanto secundárias (hipogonadismo misto). A tabela Causas do hipogonadismo lista algumas causas comuns de hipogonadismo por categoria.
Algumas síndromes de hipogonadismo (p. ex., criptorquidismo, algumas doenças sistêmicas) afetam a produção de espermatozoides mais que os níveis de testosterona.
Sinais e sintomas do hipogonadismo masculino
A idade no início da deficiência de testosterona (hipogonadismo congênito de início na infância ou na idade adulta) determina as manifestações clínicas.
O hipogonadismo congênito pode ter início no 1º, 2º, ou 3º trimestre. O início no 1º trimestre do hipogonadismo congênito resulta em diferenciação inadequada do sexo masculino. A ausência completa do efeito da testosterona resulta em genitais externos femininos de aparência normal. A deficiência parcial de testosterona resulta em alterações que variam de genitália externa ambígua até hipospadias. O início da deficiência de testosterona no segundo ou 3º trimestres resulta em micropênis e testículos criptorquídicos.
A deficiência de testosterona com início na infância (ver Hipogonadismo masculino em crianças) tem poucas consequências e geralmente só é reconhecida até que a puberdade esteja atrasada. Hipogonadismo não tratado impede o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. Quando adultos, os pacientes afetados apresentam mau desenvolvimento muscular, voz aguda, escroto pequeno, pelos púbicos e axilares raros e ausência de pelos corporais. Podem desenvolver ginecomastia e proporções corporais eunucoides (envergadura do braço > altura em 5 cm e distância do púbis ao chão > da cabeça ao púbis em > 5 cm) em decorrência de fusão retardada das epífises e continuação do crescimento dos ossos longos.
A deficiência de testosterona de início na vida adulta apresenta diversas manifestações que dependem do grau e da duração da deficiência. Libido diminuída; disfunção erétil; declínio das habilidades cognitivas, como interpretação visual-espacial; distúrbios do sono; instabilidade vasomotora (no hiponogadismo masculino grave) e alterações do humor, como depressão e raiva, são comuns. Perda da massa corporal magra, aumento da gordura visceral, atrofia testicular, osteopenia, ginecomastia e pelos corporais esparsos geralmente demoram meses para se desenvolverem. A deficiência de testosterona pode aumentar o risco de doença coronariana e câncer de próstata.
Diagnóstico do hipogonadismo masculino
Testar, inicialmente avaliando os níveis de hormônio foliculoestimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e testosterona
Em geral, suspeita-se de hipogonadismo congênito ou de início na infância em razão de retardo da puberdade ou desenvolvimento de alterações. O hipogonadismo de início na vida adulta deve ser suspeitado perante sintomas ou sinais, mas geralmente passa despercebido porque esses indicadores clínicos são inespecíficos ou pouco sensíveis. Deve-se considerar a síndrome de Klinefelter em adolescentes do sexo masculino, em jovens com hipogonadismo e em todos os homens adultos com testículos muito pequenos. O hipogonadismo exige testes confirmatórios (ver figura Avaliação laboratorial do hipogonadismo masculino).
Diagnóstico de hipogonadismo primário e secundário
Elevações do hormônio foliculoestimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) são mais sensíveis para hipogonadismo primário do que as reduções nos níveis de testosterona. Os níveis de LH e FSH também ajudam a diferenciar se o hipogonadismo é primário ou secundário. Concentrações elevadas de gonadotrofinas, mesmo com concentrações no limite inferior da normalidade de testosterona, indicam hipogonadismo primário, ao passo que concentrações baixas de gonadotrofinas ou menores do que as esperadas em relação às concentrações de testosterona indicam hipogonadismo secundário. Alternativamente, em meninos de baixa estatura com retardo puberal, concentrações baixas de testosterona associadas a baixas concentrações de gonadotrofinas podem resultar de retardo constitucional da puberdade. A elevação do FSH sérico com concentrações normais de testosterona e LH geralmente ocorre na presença de falha da espermatogênese, mas com produção normal de testosterona. A causa do hipogonadismo geralmente é evidente clinicamente. O hipogonadismo primário não necessita de maior avaliação, apesar de alguns médicos realizarem um cariótipo para diagnosticar de forma definitiva a síndrome de Klinefelter.
As concentrações de testosterona sérica e total (e, quando possível, livre), FSH sérico e LH sérico são dosadas simultaneamente. Os limites normais de testosterona variam entre 300 e 1.000ng/dL (10,5 a 35 mmol/L). O nível de testosterona deve ser medido na parte da manhã (antes das 10:00 da manhã) para confirmar o hipogonadismo. Por causa da elevação de SHBG com o envelhecimento, a testosterona total é um indicador menos sensível do hipogonadismo após os 50 anos de idade. Apesar das concentrações séricas de testosterona livre refletirem de forma mais precisa as concentrações funcionais de testosterona, sua dosagem torna necessário o equilíbrio em diálise, que é tecnicamente difícil e não amplamente disponível.
Alguns kits disponíveis comercialmente, incluindo um ensaio com análogo de testosterona livre, tentam medir as concentrações séricas de testosterona livre, mas os resultados geralmente não são precisos, em particular em condições (como diabetes tipo 2, obesidade e hipotireoidismo) que alteram as concentrações de SHBG. As concentrações de testosterona livre podem ser calculadas com base nos valores de SHBG, albumina e testosterona, utilizando-se calculadoras disponíveis online. Ver the Free and Bioavailable Testosterone Calculator.
Por causa da secreção pulsátil de LH e FSH, esses hormônios são medidos em pool de amostras de 3 venopunções colhidas com intervalos de 20 minutos, mas essas amostras agrupadas raramente fornecem informações clínicas relevantes em relação à dosagem com amostra única. As concentrações séricas de FSH e LH são habitualmente ≤ 5 mUI/mL (5 IU/L) antes da puberdade e entre 5 e 15 mUI/mL (5 e 15 UI/L) na idade adulta.
A análise do sêmen deve ser realizada em todos os homens que buscam tratamento de fertilidade. Em adolescentes ou adultos, uma amostra de sêmen colhida por masturbação após 2 dias de abstinência de ejaculação fornece um índice excelente da função dos túbulos seminíferos. Uma amostra normal de sêmen [padrões da Organização Mundial da Saúde (OMS)] tem um volume de > 1,5 mL com > 15 milhões de espermatozoides/mL, dos quais 50% apresentam morfologia normal e são móveis (ver também Alterações espermáticas).
Avaliação laboratorial do hipogonadismo masculino
*Testosterona total tem menor sensibilidade ao hipogonadismo em homens com > 50 anos de idade. Se o teste de testosterona livre e fracamente ligado estiver disponível, seus níveis são dosados. Do contrário, seus níveis são calculados. † Recomendado por alguns médicos. TC = tomografia computadorizada; Fe = ferro; FSH = hormônio foliculoestimulante; GnRH = hormônio liberador de gonadotropina; LH = hormônio luteinizante; RM = ressonância magnética. |
Avaliação do hipogonadismo secundário
Em razão de qualquer doença sistêmica, que pode não ter sido percebida, poder reduzir temporariamente as concentrações de testosterona, hormônio foliculoestimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH), o hipogonadismo secundário deve ser confirmado pela dosagem dessas concentrações novamente ao menos 4 semanas depois do desaparecimento da doença sistêmica. Para confirmar o hipogonadismo secundário em adolescentes, pode-se considerar o teste de estimulação do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH). Se os níveis de FSH e LH aumentam em resposta ao GnRH IV a puberdade é simplesmente tardia. Se as concentrações não se elevarem, é provável que seja um caso de hipogonadismo verdadeiro.
Para auxiliar a determinar a causa do hipogonadismo secundário confirmado, os exames devem incluir o nível sérico de prolactina (para triagem de adenoma hipofisário) e saturação de transferrina (para triagem de hemocromatose). Testes de imagem da sela túrcica com RM ou TC são feitos para excluir macroadenoma hipofisário ou outra massa em homens com qualquer um dos seguintes:
< 60 anos de idade sem nenhuma outra causa identificada para hipogonadismo
Níveis muito baixos de testosterona total [< 200 ng/dL (6,94 nmol/L)]
Concentrações elevadas de prolactina
Sintomas consistentes com tumor da hipófise (p. ex., cefaleia, sintomas visuais)
Além disso, se há sinais ou sintomas da síndrome de Cushing, realizam-se coleta de urina de 24 horas para verificar cortisol livre ou teste de supressão de dexametasona. Se nenhuma anormalidade é identificada, o diagnóstico é hipogonadismo secundário idiopático adquirido.
Tratamento do hipogonadismo masculino
Terapia de reposição de testosterona
Reposição de gonadotrofinas para restauração da fertilidade decorrente de hipogonadismo secundário
O tratamento do hipogonadismo é direcionado à reposição adequada de androgênios de forma conveniente e segura. Embora pacientes com hipogonadismo primário possam não ser férteis com qualquer tipo de terapia endócrina, os pacientes com hipogonadismo secundário geralmente tornam-se férteis com o tratamento com gonadotrofinas. As formulações com testosterona discutidas neste capítulo dizem respeito às disponíveis nos Estados Unidos. Outras preparações podem estar disponíveis em outros países.
Terapia de reposição de testosterona (TRT)
Como a testosterona exógena compromete a espermatogênese, deve-se evitar a TRT sempre que possível, quando a fertilidade subsequente precisa ser levada em consideração (a menos que haja falha testicular primária irreversível), inclusive no hipogonadismo secundário. Entretanto, se a fertilidade subsequente não é uma preocupação, pode-se utilizar apenas terapia de reposição de testosterona para tratar hipogonadismo secundário. O tratamento do hipogonadismo secundário em meninos com terapia de reposição de gonadotropina (ver Tratamento de infertilidade decorrente de hipogonadismo) normalmente estimula a produção de androgênios, bem como a espermatogênese.
TRT pode ser utilizada para homens jovens que
Não têm sinais de puberdade
Estão perto dos 15 anos de idade
Nos quais o hipogonadismo secundário foi excluído
Eles podem receber por via intramuscular (IM) 50 mg de enantato de testosterona de ação prolongada, 1 vez por mês por 4 a 8 meses. Essas doses baixas causam um pouco de virilização e induzem à puberdade sem reduzir a estatura final. Adolescentes mais velhos com deficiência de testosterona recebem enantato de testosterona ou cipionato de testosterona de ação prolongada em dose gradualmente aumentada por 18 a 24 meses de 50 para 100 e então para 200 mg IM a cada 1 ou 2 semanas. O gel transcutâneo também pode ser utilizado, apesar de ser mais caro, poder ser transmitido por contato íntimo para outros. É razoável que adolescentes mais velhos usem as preparações de gel de testosterona em dosagens para adultos quando a dosagem IM tiver sido titulada a uma dose equivalente a 100 a 200 mg a cada 2 semanas.
Adultos com deficiência de testosterona estabelecida podem se beneficiar da terapia de reposição. O tratamento reduz o curso da osteopenia, perda de massa muscular, instabilidade vasomotora, perda de libido, depressão e ocasionalmente disfunção erétil. Os efeitos da testosterona na doença coronariana não são bem compreendidos. A TRT pode melhorar o fluxo sanguíneo da artéria coronária e diminuir o risco de doença coronariana. Preocupações de que a TRT aumente o risco de eventos cardiovasculares foram levantadas em alguns estudos. Mas um grande corpo de opinião de especialistas refutou essas preocupações. As vantagens do tratamento com testosterona devem ser ponderadas com o possível aumento do risco cardiovascular para cada paciente individual.
As opções para terapia de reposição incluem: uma nova formulação oral de undecanoato de testosterona tomada duas vezes ao dia
Gel de testosterona a 1% ou 1,62% (5 a 10 g de gel por dia para fornecer 5 a 10 mg de testosterona diariamente)
Solução transdérmica axilar (60 mg, uma vez ao dia)
Um comprimido na mucosa bucal (30 mg duas vezes por dia)
Adesivo transdérmico de testosterona (4 mg, 1 vez por dia)
Uma apresentação nasal (um spray de 5,5 mg em cada narina 3 vezes ao dia)
Implantes subcutâneos de testosterona (75 mg/pastilha) administrados como 4 a 6 unidades colocados a cada 3 a 6 meses
Enantato ou cipionato de testosterona IM (100 mg, a cada 7 dias, ou 200 mg a cada 10 a 14 dias); disponível para autoinjeção
O gel de testosterona mantém níveis séricos mais consistentes que os outros tratamentos, mas sistemas de adesivos ou intramusculares são algumas vezes preferíveis por causa do custo mais baixo. As formulações orais são absorvidas de maneira imprevisível.
Os potenciais efeitos adversos da testosterona e seus análogos incluem
Eritrocitose (particularmente em homens com mais de 50 anos de idade recebendo testosterona IM)
Tromboembolia venosa não relacionada à eritrocitose
Muito raramente, ocorre aumento da próstata. Acredita-se que seja uma taxa fisiológica do crescimento decorrente da normalização da testosterona sérica. Sintomas obstrutivos da próstata são raros. Não se considera que a reposição de testosterona a níveis fisiológicos cause novo câncer de próstata ou acelere o crescimento ou a disseminação do câncer prostático localizado. Acredita-se que a TRT tenha efeito mínimo sobre os níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA) em homens com hiperplasia prostática benigna e em homens com câncer de próstata tratado. Mas as bulas dos produtos afirmam que a TRT é contraindicada em homens com câncer de próstata, e homens com ou que têm alto risco de câncer de próstata devem ser aconselhados e acompanhados cuidadosamente com exame de toque retal e dosagens de PSA ao receberem TRT. A biópsia da próstata pode ser necessária se a elevação de PSA persiste após a TRT ser interrompida. Homens hipogonadais com câncer de próstata tratado de maneira eficaz ou com suspeita de câncer de próstata devem ser encaminhados a um especialista.
Homens que tomam suplemento de testosterona devem ser monitorados periodicamente. Os níveis de hematócrito, PSA e testosterona devem ser medidos trimestralmente durante o primeiro ano de TRT e semestralmente depois disso. O exame de toque retal deve ser oferecido nas mesmas épocas. Se o Hct ≥ 54%, a dose de testosterona deve ser reduzida. Aumentos significativos do nível do PSA devem prontamente considerar a indicação de biópsia da próstata em homens com chances de diagnóstico e tratamento de câncer da próstata.
Tratamento de infertilidade decorrente de hipogonadismo
A infertilidade tem várias causas possíveis além do hipogonadismo. A infertilidade decorrente de hipogonadismo primário (FSH elevado) não responde ao tratamento hormonal. Homens com hipogonadismo primário ocasionalmente apresentam alguns espermatozoides intratesticulares que podem ser coletados por meio de várias técnicas microcirúrgicas e utilizados para fertilizar óvulos através de técnicas de reprodução assistida (p. ex., injeção espermática intracitoplasmática).
A infertilidade decorrente de hipogonadismo secundário responde ao tratamento de reposição com gonadotrofinas. Outros sintomas de hipogonadismo secundário também respondem bem à terapia de reposição de testosterona. Se o hipogonadismo secundário for resultante de doença hipofisária, o tratamento com reposição de gonadotrofinas habitualmente é bem-sucedido. A terapia inicial é reposição do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio estimulante de folículos (FSH) recombinante. Inicia-se a reposição do hormônio luteinizante com gonadotropina coriônica humana (hCG) (p. ex., em doses de 1.500 UI, por via subcutânea, 3 vezes por semana), com ajustes na dose com base nos níveis hormonais subsequentes. A reposição do hormônio foliculoestimulante, que é cara, utiliza gonadotrofina humana menopáusica (hMG) ou FSH recombinante humano, (p. ex., em doses de 75-150 UI, 3 vezes por semana). As doses podem ser ajustadas com base nos resultados dos testes periódicos com a análise de sêmen e dos níveis séricos de FSH, LH e testosterona. Depois que uma contagem de espermatozoides adequada é alcançada, o FSH pode ser interrompido e monoterapia com hCG continuada.
A maioria dos homens com hipogonadismo secundário devido a um defeito hipotalâmico (p. ex., hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, síndrome de Kallmann) se torna fértil com o tratamento apesar de a contagem de espermatozoides ser baixa (p. ex., < 5 milhões/mL). Quando o tratamento com LH e FSH é ineficaz, terapia pulsátil de reposição do hormônio liberador de gonadotropina (a cada 2 horas, por via subcutânea por uma minibomba programável), embora menos prontamente disponível, pode ser mais eficaz. A maioria dos homens (80 a 90%) responde a esses esquemas com sucesso.
Pontos-chave
Os níveis de FSH e LH ajudam a diferenciar hipogonadismo primário (níveis elevados) e hipogonadismo secundário (níveis baixos ou inapropriadamente beirando o limite do normal).
Sintomas relacionados à idade do hipogonadismo masculino incluem diferenciação sexual inadequada (congênita), puberdade tardia (início na infância) e vários sintomas inespecíficos como diminuição da libido, disfunção erétil, declínio cognitivo, diminuição do percentual de massa magra do corpo, distúrbios do sono e alterações de humor (início adulto).
Níveis de testosterona livre, que podem ser calculados e às vezes dosados, refletem melhor a suficiência gonadal do que os níveis de testosterona total.
O diagnóstico pode abordado de maneira sistemática, utilizando um algoritmo.
A terapia de reposição de testosterona pode aliviar os sintomas do hipogonadismo, mas não restaura a fertilidade.
A terapia de reposição de gonadotrofinas normalmente pode restaurar a fertilidade em homens com hipogonadismo secundário.
