(Ver também Visão geral da doença renal cística Visão geral da doença renal cística A doença renal cística pode ser congênita ou adquirida. As doenças congênitas podem ser herdadas como doenças autossômicas dominantes ou autossômicas recessivas, ou apresentar outras causas... leia mais .)
Etiologia da doença renal policística autossômica dominante
A herança da doença renal policística (DRP) é
Autossômico dominante
Recessiva
Esporádica (rara)
A doença renal policística autossômica dominante tem incidência de 1/1.000, sendo responsável por 5% dos indivíduos com doença renal em estágio terminal (DRET) que exibem tratamento de substituição renalo Complicações do tratamento de substituição renal O tratamento de substituição renal (TSR) repõe a função não endócrina dos rins de pacientes com falência renal e, ocasionalmente, é utilizado para algumas formas de intoxicações. As técnicas... leia mais . As manifestações clínicas são raras antes da idade adulta, mas a penetrância é essencialmente completa; todos os pacientes com ≥ 80 anos de idade apresentam algum sinal.
Ao contrário, a doença renal policística autossômica recessiva Doença renal policística autossômica recessiva O trato urinário é um local comum para anomalias congênitas de importância variada. Muitas anomalias são assintomáticas e diagnosticadas por ultrassonografia pré-natal ou são parte de uma avaliação... leia mais é rara; a incidência é de 1/10.000. Com frequência, causa insuficiência renal na infância.
Oitenta e 86 a 96% dos casos de doença renal policística autossômica dominante são causados por mutações no gene PKD1 no cromossomo 16, que codifica a proteína policistina 1; a maioria dos outros casos é causada por mutações no gene PKD2 no cromossomo 4, que codifica a policistina 2. Poucos casos familiares não estão relacionados com um desses locus.
Fisiopatologia da doença renal policística autossômica dominante
A policistina 1 pode regular a adesão e a diferenciação das células epiteliais tubulares; a policistina 2 pode agir como um canal de íons, com mutações causando secreção de líquido nos cistos. As mutações dessas proteínas podem alterar as funções dos cílios renais, que permitem às células tubulares perceberem as velocidades de fluxo. A hipótese mais aceita propõe que a proliferação e a diferenciação das células tubulares estejam relacionadas com a velocidade de fluxo e disfunção ciliar, podendo assim causar transformação cística.
A vasopressina promove o crescimento celular e a secreção de líquidos pela via do AMP cíclico, o que leva ao aumento do tamanho e da quantidade de cistos na doença renal policística.
No início da doença, os túbulos dilatam-se e enchem-se lentamente de filtrado glomerular. Com o tempo, os túbulos se separam do néfron funcionante e são preenchidos por líquido secretado e não filtrado, formando cistos. Pode ocorrer hemorragia nos cistos, causando hematuria. Os pacientes também têm maior risco de pielonefrite Introdução a infecções do trato urinário As infecções do trato urinário podem ser divididas em infecções do trato urinário superior, que abrangem os rins ( pielonefrite), e infecções do trato urinário inferior, que afetam a bexiga... leia mais aguda, infecções císticas e cálculos urinários Pielonefrite aguda As infecções do trato urinário bacterianas podem acometer uretra, próstata, bexiga, ou rins. Podem não existir sintomas ou pode haver frequência urinária, urgência miccional, disúria, dor na... leia mais (em 20%). A esclerose vascular e a fibrose intersticial acabam ocorrendo por mecanismos desconhecidos e normalmente afetam < 10% dos túbulos; todavia, o desenvolvimento de insuficiência renal Lesão renal aguda Lesão renal aguda (LRA) é a diminuição rápida da função renal ao longo de dias a semanas, causando acúmulo de produtos nitrogenados no sangue (azotemia) com ou sem redução na quantidade de débito... leia mais ocorre em cerca de 35 a 45% dos pacientes ao redor dos 60 anos de idade.
As manifestações extrarrenais são comuns:
Cistos hepáticos Cistos hepáticos Cistos hepáticos isolados costumam ser detectados incidentalmente por ultrassonografia ou TC abdominal ( 1). Em geral, são assintomáticos e não têm qualquer significado clínico. A rara e congênita... leia mais estão presentes na maioria dos pacientes; em geral, não afetam a função hepática.
Os pacientes também apresentam maior incidência de cistos pancreáticos e intestinais, divertículos de colo Doença diverticular do estômago e intestino delgado Divertículos são extrusões da mucosa em forma de saco a partir de uma estrutura tubular (ver também Definição da doença diverticular). Divertículos raramente envolvem o estômago, mas estão presentes... leia mais e hérnias inguinais e da parede abdominal Hérnias da parede abdominal A hérnia da parede abdominal consiste em uma protrusão do conteúdo abdominal através de área de maior fraqueza ou defeito adquirido ou congênito da parede. Muitas hérnias são assintomáticas... leia mais .
Doenças valvares cardíacas (com mais frequência o prolapso de valva mitral Prolapso da valva mitral (PVM) O PVM é o abaulamento dos folhetos da valva mitral para o AE durante a sístole. A causa mais comum é a degeneração idiopática mixomatosa. O PVM é geralmente benigno, mas as complicações incluem... leia mais e a regurgitação aórtica Regurgitação aórtica Regurgitação aórtica (RA) ou insuficiência aórtica (IA) é a incompetência da valva aórtica que causa fluxo reverso da aorta ao ventrículo esquerdo durante a diástole. As causas incluem degeneração... leia mais ) podem ser detectadas por ultrassonografia cardíaca (ecocardiograma) em 25 a 30% dos pacientes; outras alterações valvares podem ser causadas por anomalias do colágeno.
A regurgitação aórtica resulta da dilatação da raiz da aorta em decorrência de alterações da parede arterial (incluindo aneurismas da aorta).
Podem ocorrer aneurismas das coronárias.
Aneurismas cerebrais estão presentes em cerca de 4% dos adultos jovens e em até 10% dos pacientes idosos. Os aneurismas rompem-se em 65 a 75% dos pacientes, geralmente antes dos 50 anos de idade; os fatores de risco incluem história familiar de aneurisma ou de ruptura, aneurismas grandes e hipertensão Hipertensão Hipertensão é a elevação sustentada em repouso da pressão arterial sistólica (≥ 130 mmHg), diastólica (≥ 80 mmHg) ou de ambas. A hipertensão de causa desconhecida, classificada como primária... leia mais mal controlada.
Sinais e sintomas da doença renal policística autossômica dominante
A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) geralmente não causa sintomas inicialmente; metade dos pacientes permanece assintomática, nunca apresenta falência ou insuficiência renal e nunca é diagnosticada. A maioria dos pacientes que desenvolve sintomas o faz no final dos 20 anos de idade.
Sintomas incluem dor fraca no flanco, no abdome e na região lombar decorrente do aumento dos cistos e sintomas de infecção. Dor aguda, quando presente, geralmente decorre de hemorragia nos cistos ou elominação de um cálculo Cálculos urinários Cálculos urinários são partículas sólidas no sistema urinário. Podem causar dor, náuseas, vômitos, hematúria e, possivelmente, calafrios e febre decorrentes de infecção secundária. O diagnóstico... leia mais . Febre é comum com pielonefrite Introdução a infecções do trato urinário As infecções do trato urinário podem ser divididas em infecções do trato urinário superior, que abrangem os rins ( pielonefrite), e infecções do trato urinário inferior, que afetam a bexiga... leia mais aguda, e ruptura dos cistos no espaço retroperitoneal pode causar febre que pode durar semanas. Os cistos hepáticos Cistos hepáticos Cistos hepáticos isolados costumam ser detectados incidentalmente por ultrassonografia ou TC abdominal ( 1). Em geral, são assintomáticos e não têm qualquer significado clínico. A rara e congênita... leia mais podem causar dor no hipocôndrio direito caso aumentem de tamanho ou tornem-se infectados.
Doenças valvulares raramente causam sintomas, mas ocasionalmente ocorre insuficiência cardíaca Insuficiência cardíaca (IC) A insuficiência cardíaca é uma síndrome de disfunção ventricular. A insuficiência ventricular esquerda provoca falta de ar e fadiga; a insuficiência ventricular direita desencadeia acúmulo de... leia mais e é necessária a substituição valvular Cirurgia e procedimentos percutâneos A insuficiência cardíaca é uma síndrome de disfunção ventricular. A insuficiência ventricular esquerda provoca falta de ar e fadiga; a insuficiência ventricular direita desencadeia acúmulo de... leia mais .
Os sinais e sintomas de aneurisma cerebral Aneurismas cerebrais Aneurismas cerebrais são dilatações focais das artérias do cérebro. Nos Estados Unidos, aneurismas cerebrais ocorrem em 3 a 5% das pessoas. Aneurismas cerebrais podem ocorrer em qualquer idade... leia mais intacto podem estar ausentes ou podem incluir cefaleia, náuseas e vômitos e deficits de pares cranianos; estes tornam necessária a intervenção imediata.
Os sinais são inespecíficos e incluem hematúria Hematúria isolada A hematúria é a presença de eritrócitos na urina, especificamente > 3 eritrócitos por campo de grande aumento no exame do sedimento urinário. A urina pode ser vermelha, hemática ou na cor... leia mais e hipertensão Hipertensão Hipertensão é a elevação sustentada em repouso da pressão arterial sistólica (≥ 130 mmHg), diastólica (≥ 80 mmHg) ou de ambas. A hipertensão de causa desconhecida, classificada como primária... leia mais (cada uma em cerca de 40 a 50%) e, em 20% dos pacientes, proteinúria no intervalo subnefrótico (< 3,5 g/24 horas em adultos). Anemia é menos comum do que em outros tipos de doença renal crônica Doença renal crônica Doença renal crônica (DRC) é a deterioração da função renal de longa duração e progressiva. Os sintomas desenvolvem-se lentamente e nos estágios avançados incluem anorexia, náuseas, vômitos... leia mais , presumivelmente porque a produção de eritropoetina é preservada. Na doença avançada, os rins podem se tornar muito palpáveis, causando sensação de preenchimento na porção superior do abdome e no flanco.
Diagnóstico da doença renal policística autossômica dominante
Ultrassonografia
Algumas vezes, TC ou RM ou exames genéticos
O diagnóstico da doença renal policística é suspeitado em pacientes com os seguintes:
História familiar positiva
Sintomas ou sinais típicos
Cistos detectados incidentalmente em exames de imagem
Os pacientes devem ser aconselhados antes de serem submetidos a exames diagnósticos, particularmente se forem assintomáticos. Por exemplo, muitos especialistas não recomendam os exames em pacientes jovens assintomáticos já que não existe nenhum tratamento eficaz nessa faixa etária e o diagnóstico tem efeitos potenciais negativos no humor e na capacidade de obter seguro de vida em termos favoráveis.
O diagnóstico geralmente é feito através de exames de imagem, mostrando alterações císticas bilaterais e extensas nos rins, que tipicamente estão aumentados e têm uma aparência de roído por traças em decorrência do deslocamento do tecido funcional pelos cistos. Essas alterações desenvolvem-se com a idade e são menos frequentes ou óbvias em pacientes mais jovens.
Em geral, realiza-se inicialmente a ultrassonografia. Para pacientes com história familiar de DRPAD, utilizam-se critérios ultrassonográficos (de acordo com a idade e a quantidade de cistos renais) para diagnosticar ou excluir DRPAD. Os critérios de imagem em pacientes com história negativa ou desconhecida não foram estabelecidos. Frequentemente realizam-se TC ou RM após o estabelecimento do diagnóstico de DRPAD. A TC e a RM são mais sensíveis do que a ultrassonografia na detecção de cistos e podem ser úteis em casos duvidosos e para medir o volume renal e do cisto, o que pode ter implicações prognósticas.
Exame de urina Exame de urina Em pacientes com doenças renais, os sinais e sintomas podem ser inespecíficos ou ausentes até que a doença torne-se grave, ou ambos. Os resultados podem ser locais (p. ex., refletindo inflamação... leia mais , testes de função renal e hemograma completo são realizados, mas os resultados são inespecíficos.
O exame de urina detecta proteinúria leve e hematúria micro ou macroscópica. Hematúria franca pode ser causada por passagem de cálculo Cálculos urinários Cálculos urinários são partículas sólidas no sistema urinário. Podem causar dor, náuseas, vômitos, hematúria e, possivelmente, calafrios e febre decorrentes de infecção secundária. O diagnóstico... leia mais ou por hemorragia de cisto roto. Piúria é comum mesmo sem infecção bacteriana; assim, o diagnóstico da infecção deve basear-se em resultados de cultura e resultados clínicos (p. ex., disúria, febre, dor lombar), assim como exame de urina. Inicialmente, a ureia e a creatinina são normais ou levemente aumentadas, mas aumentam de maneira lenta. Raramente, o hemograma detecta policitemia.
Pacientes com sintomas de aneurisma cerebral exgiem tomografia computadorizada de alta resolução ou angiografia por TC. Mas a maioria dos especialistas não recomenda a triagem de rotina para aneurisma cerebral em pacientes assintomáticos. Uma abordagem razoável é rastrear os pacientes com doença renal policística autossômica dominante que têm história familiar conhecida de acidente vascular encefálico hemorrágico Visão geral do acidente vascular encefálico Os acidentes vasculares cerebrais são um grupo de distúrbios que envolvem interrupção focal e súbita do fluxo sanguíneo encefálico, que causa deficits neurológicos. Acidentes vasculares encefálicos... leia mais ou aneurisma cerebral Hemorragia subaracnoidea Hemorragia subaracnoidea é o extravasamento súbito de sangue no interior do espaço subaracnoideo. A causa mais comum de sangramento espontânea é a ruptura de um aneurisma. Os sintomas incluem... leia mais .
Atualmente, reserva-se o teste genético à procura de mutações da doença renal policística (DRP) aos seguintes:
Pacientes com suspeita de DRP sem história familiar
Pacientes com resultados inconclusivos nos exames de imagem
Pacientes mais jovens (p. ex., idade < 30 anos, em que os exames de imagem geralmente são inconclusivos), nos quais o diagnóstico deve ser realizado (p. ex., doador de rim em potencial)
O aconselhamento genético é recomendado para parentes de 1º grau de pacientes com doença renal policística autossômica dominante.
Tratamento da doença renal policística autossômica dominante
Controle das complicações (p. ex., hipertensão, infecção, insuficiência renal)
Medidas de suporte
Antagonismo ou supressão da vasopressina
É essencial um estrito controle da hipertensão Tratamento Hipertensão é a elevação sustentada em repouso da pressão arterial sistólica (≥ 130 mmHg), diastólica (≥ 80 mmHg) ou de ambas. A hipertensão de causa desconhecida, classificada como primária... leia mais . Tipicamente, um inibidor da ECA (enzima conversora de angiotensina) ou um bloqueador do receptor de angiotensina é utilizado. Além de controlar a pressão arterial, esses fármacos ajudam a bloquear a angiotensina e aldosterona, fatores de crescimento que contribuem para a cicatrização renal e perda da função renal. As infecções do trato urinário Introdução a infecções do trato urinário As infecções do trato urinário podem ser divididas em infecções do trato urinário superior, que abrangem os rins ( pielonefrite), e infecções do trato urinário inferior, que afetam a bexiga... leia mais devem ser tratadas imediatamente. A aspiração percutânea dos cistos pode ajudar a aliviar dor grave decorrente de hemorragia ou compressão, mas não tem efeito no resultado a longo prazo. Nefrectomia é uma opção para aliviar os sintomas graves decorrentes de aumento maciço do rim (p. ex., dor, hematúria) ou infecções do trato urinário recidivantes.
A hemodiálise Hemodiálise Na hemodiálise, o sangue do paciente é bombeado para dentro de um dialisador contendo 2 compartimentos de líquidos configurados como feixes de fibras capilares ocas ou como sanduíches de folhas... leia mais , a diálise peritoneal Diálise peritoneal A diálise peritoneal utiliza o peritônio como uma membrana permeável natural por meio da qual se equilibram água e solutos. Em comparação com hemodiálise, a diálise peritoneal é Menos fisiologicamente... leia mais ou o transplante renal Transplante de rim O transplante renal é o tipo mais comum de transplante de órgão sólido. (Ver também Visão geral do transplante.) A indicação primária para o transplante renal é Insuficiência renal terminal... leia mais são necessários em pacientes que desenvolvem insuficiência renal crônica. A doença renal policística autossômica dominante não recidiva em transplantes.
Medidas de suporte incluem maior ingestão de líquidos (particularmente água) para suprimir a liberação de vasopressina, mesmo que apenas parcialmente, em pacientes que conseguem excretar com segurança o volume ingerido.
Tolvaptano, um antagonista do receptor 2 de vasopressina, é um fármaco que pode beneficiar pacientes com doença renal policística autossômica dominante (1, 2 Referências sobre o tratamento Doença renal policística é hereditária com formação de cistos renais, causando aumento gradual de ambos os rins, às vezes, com progressão para insuficiência renal. Quase todas as formas são... leia mais ). Tolvaptano parece desacelerar o aumento do volume renal e o declínio da função renal, mas pode causar efeitos adversos via diurese de água livre (p. ex., sede, polidipsia, poliúria) que podem dificultar a adesão. Relatou-se que o tolvaptano causa insuficiência hepática grave e, consequentemente, é contraindicado em pacientes com comprometimento ou lesão hepática signicativa. Tolvaptano pode ser especialmente benéfico para pacientes com maior risco de progressão rápida da doença renal. É recomendado consulta com um especialista antes de iniciar o tolvaptano devido aos potenciais efeitos adversos. Tolvaptano não foi estudado em crianças e não é recomendado naqueles < 18 anos de idade.
Em crianças com doença renal policística autossômica dominante, o uso precoce da pravastatina pode desacelar a progressão da doença renal estrutural (3 Referências sobre o tratamento Doença renal policística é hereditária com formação de cistos renais, causando aumento gradual de ambos os rins, às vezes, com progressão para insuficiência renal. Quase todas as formas são... leia mais ).
Referências sobre o tratamento
1. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O: Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 367(25):2407-2418, 2012. doi: 10.1056/NEJMoa1205511
2. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O: Tolvaptan in later-stage autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 16;377(20):1930-1942, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1710030
3. Cadnapaphornchai MA, George DM, McFann K, et al: Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 9(5):889-896, 2014.
Prognóstico da doença renal policística autossômica dominante
A insuficiência renal se desenvolve em 35 a 45% dos pacientes com doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) aos 60 anos. Aos 75 anos de idade, 50 a 75% dos pacientes exigem tratamento de substituição renal Complicações do tratamento de substituição renal O tratamento de substituição renal (TSR) repõe a função não endócrina dos rins de pacientes com falência renal e, ocasionalmente, é utilizado para algumas formas de intoxicações. As técnicas... leia mais (diálise Hemodiálise Na hemodiálise, o sangue do paciente é bombeado para dentro de um dialisador contendo 2 compartimentos de líquidos configurados como feixes de fibras capilares ocas ou como sanduíches de folhas... leia mais ou transplante Transplante de rim O transplante renal é o tipo mais comum de transplante de órgão sólido. (Ver também Visão geral do transplante.) A indicação primária para o transplante renal é Insuficiência renal terminal... leia mais ). Em média, a taxa de filtração glomerular (RFG) diminui em cerca de 5 mL/min/ano após a quarta década de vida. Os fatores preditivos de progressão rápida para insuficiência renal incluem:
Idade mais precoce no diagnóstico
Sexo masculino
Genótipo PKD1
Volume renal maior ou que aumenta rapidamente
Hematúria macroscópica
Etnia negra
Aumento da proteinúria
Medições do volume renal e cistos preveem o risco de progressão para doença renal crônica Doença renal crônica Doença renal crônica (DRC) é a deterioração da função renal de longa duração e progressiva. Os sintomas desenvolvem-se lentamente e nos estágios avançados incluem anorexia, náuseas, vômitos... leia mais e doença renal em estágio terminal, muitas vezes antes das alterações nos estudos laboratoriais de rotina. Por exemplo, o tamanho do cisto e o tamanho do rim preveem o risco da doença renal crônica em 8 anos com mais precisão do que a idade, grau de proteinúria ou ureia ou creatinina sérica. O tamanho do rim é o preditor mais importante da progressão, particularmente um volume renal total > 1500 mL (1 Referências sobre prognóstico Doença renal policística é hereditária com formação de cistos renais, causando aumento gradual de ambos os rins, às vezes, com progressão para insuficiência renal. Quase todas as formas são... leia mais ).
Associou-se a elevação do fator de crescimento de fibroblastos hormonais fosfatúricos (FGF) 23 ao aumento do tamanho do rim e à taxa anualizada de declínio da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), mas, curiosamente, isso não aumentou a previsão do risco para a progressão da doença (2 Referências sobre prognóstico Doença renal policística é hereditária com formação de cistos renais, causando aumento gradual de ambos os rins, às vezes, com progressão para insuficiência renal. Quase todas as formas são... leia mais ).
DRPAD não aumenta o risco de câncer renal, mas nos pacientes com DRPAD que o desenvolvem há maior probabilidade de o câncer ser bilateral. O câncer renal raramente causa morte. Os pacientes geralmente morrem devido a doença cardíaca (algumas vezes valvular), infecção disseminada, ou aneurisma cerebral roto.
Referências sobre prognóstico
1. Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al: Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 18;354(20):2122-2130, 2006. doi: 10.1056/NEJMoa054341
2. Chonchol M, Gitomer B, Isakova T, et al: Fibroblast growth factor 23 and kidney disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 12(9):1461-1469, 2017. doi: 10.2215/CJN.12821216
Pontos-chave
Doença renal policística autossômica dominante ocorre em cerca de 1/1000 pessoas.
Cerca de metade dos pacientes não apresentam manifestações, mas outros sintomas de dor lombar ou abdominal, hematúria e/ou hipertensão se desenvolvem gradualmente, geralmente com início antes dos 30 anos; 35 a 45% desenvolvem insuficiência renal aos 60 anos de idade.
As manifestações extrarrenais são comuns e incluem aneurismas arteriais cerebrais e coronarianos, doença valvar cardíaca e cistos no fígado, pâncreas e intestinos.
Diagnosticar a DRP com base em estudos de imagem e achados clínicos, reservando exames genéticos para pacientes sem história familiar ou com resultados inconclusivos nos exames de imagem, ou em pacientes jovens quando os resultados podem afetar a elegibilidade do doador renal. Recomenda-se obter a opinião de especialistas é antes de realizar exames genéticos por causa de várias implicações.
Não triar rotineiramente pacientes assintomáticos para doença renal policística autossômica dominante ou pacientes assintomáticos com doença renal policística autossômica dominante para aneurismas cerebrais.
Fornecer aconselhamento genético para parentes de 1º grau de pacientes com doença renal policística autossômica dominante.
Administrar inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina para hipertensão e a fim de ajudar a evitar disfunção e cicatrizes renais; tratar outras complicações que possam surgir e considerar o uso de tolvaptano.