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A ciência da medicina

Por

Byron J. Hoogwerf

, MD, Cleveland Clinic

Última revisão/alteração completa ago 2021| Última modificação do conteúdo ago 2021
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Os médicos tratam pessoas há milhares de anos. A primeira descrição escrita de um tratamento médico é do Egito antigo e tem mais de 3.500 anos. Mesmo antes disso, os curandeiros e xamãs provavelmente ofereciam medicamentos à base de ervas ou de outros tipos para os doentes e feridos. Alguns remédios, como os usados para algumas fraturas simples e lesões menores, eram eficazes. No entanto, até recentemente, muitos tratamentos médicos não funcionavam e alguns eram, na realidade, prejudiciais.

Há duzentos anos, tratamentos comuns para uma ampla gama de distúrbios incluíam cortar uma veia para tirar um pouco de sangue e administrar vários tipos de substâncias tóxicas para provocar vômitos ou diarreia, para “livrar” o corpo da doença, todas perigosas para uma pessoa doente ou machucada. Há aproximadamente 120 anos, juntamente com a menção de alguns medicamentos úteis, mas possivelmente tóxicos como a aspirina e os digitálicos, O MANUAL mencionou a cocaína como tratamento para o alcoolismo, o arsênico e a fumaça de tabaco como tratamentos para asma e o spray nasal de ácido sulfúrico como tratamento para resfriados. Os médicos pensavam estar ajudando os pacientes. Claro, não é justo esperar que os médicos no passado soubessem o que sabemos agora, mas por que os médicos alguma vez pensaram que a fumaça de tabaco poderia beneficiar uma pessoa com asma?

Havia muitos motivos para que os médicos recomendassem tratamentos ineficazes (e algumas vezes prejudiciais) e para que as pessoas os aceitassem:

  • Normalmente, não havia tratamentos alternativos eficazes.

  • Os médicos e as pessoas doentes geralmente preferem fazer alguma coisa a não fazer nada.

  • As pessoas se sentem confortadas em passar seus problemas para uma figura de autoridade.

  • Os médicos geralmente fornecem a assistência e o apoio tão necessários.

Vale ressaltar que, no entanto, os médicos não podiam dizer quais tratamentos funcionavam.

Tratamento e recuperação: Causa e efeito?

Se um evento ocorre imediatamente antes de outro, as pessoas naturalmente supõem que o primeiro seja a causa do segundo. Por exemplo, se uma pessoa apertar um botão não marcado em uma parede e a porta de um elevador próximo se abrir, a pessoa vai supor, naturalmente, que o botão controla o elevador. A capacidade de fazer essas conexões entre eventos é uma parte importante da inteligência humana e é responsável por muito da nossa compreensão do mundo. No entanto, as pessoas normalmente veem conexões causais onde não existe qualquer conexão. É por isso que os atletas podem continuar a usar as meias "da sorte" que usavam quando ganharam um grande jogo ou que um estudante pode insistir em usar o mesmo lápis "da sorte" para fazer provas.

Essa maneira de pensar também é o motivo pelo qual, antigamente, se achava que alguns tratamentos médicos ineficazes funcionavam. Por exemplo, se a febre de uma pessoa doente começasse depois que o médico tivesse retirado sangue ou de o curandeiro ter feito um determinado encanto de cura, as pessoas naturalmente supunham que essas ações eram a causa da febre. Para a pessoa que procurava alívio desesperadamente, melhorar era toda a prova de que precisava. Infelizmente, as relações aparentes de causa e efeito observadas no início da medicina raramente estavam corretas, mas a crença nelas foi o suficiente para perpetuar séculos de remédios ineficazes. Como isso pode ter acontecido?

As pessoas melhoram espontaneamente. Diferentemente de objetos inanimados “doentes” (como um machado quebrado ou uma camisa rasgada), que permanecem danificados até que sejam consertados por alguém, as pessoas doentes geralmente melhoram sozinhas (ou apesar do tratamento do médico) se o corpo se curar ou se a doença seguir seu curso. Os resfriados geralmente se curam em uma semana, as dores de cabeça duram um dia ou dois e os sintomas de intoxicação alimentar podem cessar em 12 horas. Muitas pessoas se recuperam, até mesmo, de distúrbios letais, como um ataque cardíaco ou pneumonia, sem tratamento. Os sintomas de doenças crônicas (como asma ou anemia falciforme) vêm e vão. Assim, muitos tratamentos podem parecer eficazes depois de um tempo suficiente e qualquer tratamento administrado próximo ao tempo de recuperação espontânea pode parecer drasticamente eficaz.

O efeito placebo pode ser responsável. A crença no poder do tratamento é geralmente suficiente para fazer com que a pessoa se sinta melhor. Embora a crença não possa fazer com que um distúrbio subjacente desapareça, como um osso quebrado ou diabetes, as pessoas que acreditam que estão recebendo um tratamento forte e eficaz frequentemente sentem-se melhor. Dor, náusea, fraqueza e muitos outros sintomas podem diminuir, mesmo que um comprimido não contenha princípios ativos e possa não trazer um possível benefício, como uma “pílula de açúcar” (denominada placebo Placebos Os placebos são substâncias fabricadas com o objetivo de se assemelharem aos medicamentos, mas não contêm princípio ativo. (Consulte também Considerações gerais sobre medicamentos.) Um placebo... leia mais ). O que conta é a crença.

Um tratamento ineficaz (ou até mesmo prejudicial) receitado por um médico autoconfiante a uma pessoa confiante e esperançosa geralmente resulta em uma melhora significativa dos sintomas. Essa melhora é chamada de efeito placebo. Assim, é possível que a pessoa sinta um benefício real (não simplesmente percebido) de um tratamento que não teve um efeito evidente sobre a doença em si. Pesquisas atuais sugerem que existe uma base biológica para o efeito placebo em algumas doenças, mesmo que esse efeito não esteja visando a própria doença.

Por que isso importa? Algumas pessoas argumentam que a única coisa importante é se um tratamento faz com que a pessoa se sinta melhor. Não importa se o tratamento realmente "funciona", ou seja, se ele afeta a doença subjacente. Esse argumento pode ser plausível quando o sintoma é o problema, como é o caso de muitas dores do dia a dia ou em doenças como resfriados, que costumam melhorar espontaneamente. Nesses casos, às vezes os médicos receitam tratamentos que têm pouco efeito sobre a doença e, em vez disso, conseguem aliviar pelo menos em parte os sintomas devido ao efeito placebo. No entanto, em muitos distúrbios perigosos ou possivelmente sérios, ou quando o tratamento em si pode provocar efeitos colaterais, é importante que os médicos receitem apenas um tratamento que realmente funciona. Os possíveis benefícios do tratamento precisam ser contrabalançados com os possíveis prejuízos. Por exemplo, pode ser que valha a pena tomar medicamentos com muitos efeitos colaterais para pessoas com doenças potencialmente fatais como câncer. Alguns medicamentos contra câncer podem causar danos graves como, por exemplo, aos rins ou ao coração, porém, esses riscos costumam ser aceitáveis porque a alternativa aos medicamentos (os efeitos do câncer não tratado) é provavelmente pior que os efeitos colaterais do medicamento

Como os médicos tentam aprender o que funciona

Como alguns médicos perceberam, muito tempo atrás, que as pessoas podem melhorar sozinhas, eles naturalmente tentaram comparar como pessoas diferentes com a mesma doença melhoraram com ou sem o tratamento. No entanto, até a metade do século XIX, era difícil fazer essa comparação. As doenças eram tão mal compreendidas que era difícil dizer quando duas ou mais pessoas tinham a mesma doença, mesmo apresentando sintomas parecidos.

Os médicos que usavam determinado termo estavam, geralmente, falando sobre doenças completamente diferentes. Por exemplo, nos séculos XVIII e XIX, o diagnóstico de "hidropisia" era dado para pacientes com as pernas inchadas. Sabemos agora que o inchaço pode ser decorrente de insuficiência cardíaca Insuficiência cardíaca (IC) Insuficiência cardíaca é um distúrbio em que o coração não consegue suprir as necessidades do corpo, causando redução do fluxo sanguíneo, refluxo (congestão) de sangue nas veias e nos pulmões... leia mais Insuficiência cardíaca (IC) , insuficiência renal Considerações gerais sobre a insuficiência renal Este capítulo inclui uma nova seção sobre COVID-19 e lesão renal aguda (LRA). A insuficiência renal ocorre quando os rins não são capazes de filtrar devidamente os resíduos metabólicos do sangue... leia mais ou doença hepática grave Insuficiência hepática A insuficiência hepática define-se como uma grave deterioração da função do fígado. A insuficiência hepática é causada por um distúrbio ou substância que lesiona o fígado. A maioria das pessoas... leia mais , doenças muito diferentes e que não respondem aos mesmos tratamentos. De maneira semelhante, várias pessoas que tiveram febre e também vômitos foram diagnosticadas com "febre biliar". Atualmente sabemos que diversas doenças causam febre e vômitos como, por exemplo, febre tifoide, malária, apendicite e hepatite.

Apenas depois que diagnósticos exatos e com base científica se tornaram comuns, aproximadamente no início do século XX, é que os médicos começaram a conseguir avaliar eficazmente os tratamentos. No entanto, eles ainda precisavam determinar como avaliar um tratamento da melhor forma.

Tamanho da amostra

Em primeiro lugar, os médicos perceberam que tinham de examinar mais de uma resposta ao tratamento de uma pessoa doente. Uma ou duas pessoas melhorando (ou piorando) poderia ser uma coincidência. A obtenção de bons resultados em muitas pessoas é menos provável de ser devido ao acaso. Quanto maior o número de pessoas tratadas (tamanho da amostra), maior é a probabilidade de que qualquer benefício ou efeito colateral observado seja real.

Grupos de controle

Mesmo se os médicos encontrarem uma boa resposta a um novo tratamento em um grupo grande de pessoas, eles ainda não sabem se o mesmo número de pessoas (ou mais) melhoraria por conta própria ou teriam resultados ainda melhores com um tratamento diferente. Assim, os médicos normalmente comparam os resultados entre um grupo de pessoas que recebem um tratamento de estudo (grupo de tratamento) e um grupo (grupo de controle) que recebe

Os estudos que envolvem um grupo de controle são chamados de estudos controlados.

Período

Inicialmente, os médicos simplesmente administravam, em todos os seus pacientes com uma determinada doença, um novo tratamento e comparavam os resultados a um grupo de controle de pessoas tratadas anteriormente (pelo mesmo médico ou por diferentes médicos). As pessoas tratadas anteriormente são consideradas um grupo de controle histórico. Por exemplo, se os médicos descobrissem que 80% dos pacientes sobreviveram à malária depois de receber um novo tratamento, enquanto anteriormente apenas 60% sobreviviam, eles poderiam concluir que esse novo tratamento era mais eficaz.

Um problema em comparar os resultados de um período anterior é que os avanços no tratamento médico geral no período entre os tratamentos antigos e novos podem ser responsáveis por qualquer melhora no resultado. Por exemplo, não é adequado comparar os resultados de pessoas tratadas em 2021 com os de pessoas tratadas em 1971. Em um exemplo, a úlcera péptica era originalmente tratada com uma dieta à base de leite e creme ou cirurgia, depois com medicamentos que bloqueiam ácido e, mais recentemente, com antibióticos. As comparações de tratamentos utilizados ao longo do tempo precisam levar em consideração a mudança na forma pela qual o processo da doença é compreendido.

Os estudos prospectivos podem ajudar a evitar problemas com grupos de controle histórico. Nos estudos prospectivos, os médicos tentam criar grupos de tratamento e grupos de controle ao mesmo tempo e observar os resultados do tratamento conforme se apresentam. As características relevantes das pessoas nos grupos de tratamento e de controle devem ser semelhantes. Por exemplo, se o desfecho que está sendo estudado é a morte decorrente de câncer ou doença do coração, as idades das pessoas em cada grupo devem ser semelhantes, porque essas doenças são mais comuns em pessoas idosas.

Comparação de maçãs com maçãs

A maior preocupação com todos os tipos de estudos médicos, incluindo estudos históricos, é que grupos semelhantes de pessoas devem ser comparados.

No primeiro exemplo de controle histórico, se o grupo de pessoas que recebeu o novo tratamento (grupo de tratamento) para malária fosse composto principalmente de jovens com a doença leve e o grupo anteriormente tratado (controle) fosse composto de pessoas mais velhas com a forma grave da doença, pode ser que as pessoas no grupo de tratamento tenham melhorado simplesmente porque eram mais jovens e mais saudáveis. Assim, um novo tratamento poderia, falsamente, parecer funcionar melhor.

Muitos outros fatores, além da idade e da gravidade da doença, também devem ser levados em conta, como

  • A saúde geral das pessoas sendo estudadas (pessoas com doenças crônicas, como diabetes ou insuficiência renal, tendem a demorar muito mais para melhorar que as pessoas saudáveis)

  • O médico e o hospital específicos responsáveis pelo tratamento (alguns podem ser mais especializados e com melhores instalações que outros)

  • As porcentagens de homens e mulheres que compõem os grupos de estudo (homens e mulheres podem responder de maneira diferente ao tratamento)

  • Se o estudo incluiu uma população diversificada (o tratamento precisa ser seguro e funcionar bem em pessoas com características diferentes, tais como diferentes etnias, regiões geográficas ou status socioeconômicos) porque é possível que o tratamento tenha mais eficácia para alguns desses grupos

Os médicos tentaram muitos métodos diferentes para garantir que os grupos sendo comparados fossem tão semelhantes quanto possível, mas existem duas abordagens principais:

  • Estudos de caso-controle: Fazer uma correspondência exata das pessoas que recebem o novo tratamento (casos) com as que não recebem (controles) com base no maior número possível de fatores (idade, gênero, estado de saúde, entre outros) e usar técnicas estatísticas para ajudar a garantir que os grupos sejam passíveis de comparação

  • Estudos randomizados: Atribuição aleatória das pessoas para cada um dos grupos do estudo antes de iniciar o estudo

Estudos de caso-controle parecem sensatos. Por exemplo, se um médico está estudando um novo tratamento para pressão alterial alta (hipertensão) e uma pessoa no grupo de tratamento tem 42 anos e diabetes, o médico então tenta garantir que uma pessoa com aproximadamente 40 anos com hipertensão e diabetes também seja colocada no grupo de controle. No entanto, há tantas diferenças entre as pessoas, inclusive diferenças que os médicos nem imaginam, que é quase impossível criar, intencionalmente, uma correspondência exata para cada pessoa em um estudo.

Os estudos randomizados reduzem o risco de as diferenças entre grupos afetarem os resultados do estudo por meio de uma abordagem completamente diferente. A melhor maneira de garantir que existe correspondência entre os grupos é aproveitar as leis de probabilidade e atribuir aleatoriamente (normalmente com ajuda de um programa de computador) pessoas com a mesma doença para grupos diferentes. A probabilidade de comparação entre os grupos será maior se for feita uma correspondência entre os grupos por meio de variáveis conhecidas como idade, sexo e a presença de outras doenças. No entanto, uma vantagem singularmente importante da distribuição aleatória (randomização) é que todos os fatores que afetam o estudo, mas são desconhecidos (e, portanto, não é possível fazer sua correspondência entre os grupos), têm mais propensão de serem aleatoriamente distribuídos entre os participantes e os grupos. Quanto maior o tamanho de cada grupo, maior será a chance de que as pessoas em cada grupo tenham características semelhantes.

Os estudos prospectivos e randomizados são a melhor maneira de garantir que um tratamento ou exame esteja sendo comparado entre grupos equivalentes.

Eliminação de outros fatores

Depois que os médicos tiverem criado grupos equivalentes, eles deverão garantir que a única diferença permitida seja o tratamento do estudo em si. Dessa maneira, os médicos podem garantir que qualquer diferença no resultado ocorra devido ao tratamento e não a algum outro fator, como a qualidade ou frequência do tratamento de acompanhamento.

O efeito placebo é outro fator importante. As pessoas que sabem que estão recebendo um novo tratamento real, em vez do não tratamento (ou um tratamento antigo, presumivelmente menos eficaz), geralmente esperam sentir-se melhor. Algumas pessoas, por outro lado, podem esperar ter mais efeitos colaterais com um tratamento novo e experimental. Em qualquer um dos casos, essas expectativas podem exagerar os efeitos do tratamento, fazendo com que ele pareça mais eficaz ou que tenha mais complicações do que realmente tem.

O caráter cego, também chamado mascaramento, é uma técnica utilizada para reduzir os problemas causados pelo efeito placebo. Existem dois tipos gerais de caráter cego de estudo: simples-cego e duplo-cego.

  • O caráter simples-cego é quando as pessoas no estudo não podem saber se estão ou não recebendo um novo tratamento. Ou seja, elas estão “em caráter cego” com relação a essa informação. Deixar o paciente em caráter cego normalmente é conseguido ao se administrar às pessoas no grupo de controle uma substância de aparência idêntica, normalmente um placebo, algo sem efeito médico. Nos estudos simples-cego, a equipe do estudo sabe qual é o tratamento atribuído, mas o participante não sabe.

  • O estudo duplo-cego é aquele em que nem os participantes do estudo nem a equipe do estudo sabem quais participantes do estudo estão recebendo um novo tratamento ou um placebo. Como o médico ou a enfermeira podem, acidentalmente, deixar uma pessoa saber qual tratamento está recebendo, e, portanto, "revelar" o caráter cego à pessoa, é melhor que todos os profissionais da área da saúde envolvidos não saibam o que estão dando. Outro motivo para realizar o estudo em caráter duplo-cego é que o efeito placebo pode afetar o médico, que pode, inconscientemente, pensar que uma pessoa que está recebendo o tratamento esteja com um melhor desempenho que uma pessoa que não está recebendo tratamento, mesmo se os dois estiverem tendo exatamente o mesmo desempenho. O estudo de caráter duplo-cego normalmente exige que uma pessoa de fora do estudo, como um farmacêutico, prepare substâncias de aparência idêntica identificadas apenas com um código numérico especial. O código numérico deverá ser quebrado somente depois da conclusão do estudo.

Nem todos os estudos médicos podem ser duplo-cegos. Por exemplo, cirurgiões estudando dois procedimentos cirúrgicos diferentes obviamente sabem qual procedimento estão realizando (embora os pacientes que estejam passando pelos procedimentos possam ficar sem saber). Nesses casos, os médicos certificam-se de que as pessoas que avaliam o resultado do tratamento estejam cegas com relação ao que está sendo feito, para que não possam, inconscientemente, afetar os resultados.

Caso um tratamento eficaz para uma doença já exista, possivelmente não é ético dar apenas placebo ao grupo de controle. Nessas situações, com frequência é possível poder continuar a avaliar o tratamento por meio de outros desenhos de estudo, como nos exemplos a seguir:

  • Para poder determinar se um novo tratamento acrescenta eficácia a um tratamento padrão, um estudo pode comparar os resultados entre usar o tratamento padrão combinado ou com o novo tratamento pesquisado ou com o placebo.

  • Para poder comparar se um novo tratamento que é sabidamente eficaz com o tratamento padrão, um estudo pode comparar os resultados de usar o novo tratamento com aqueles de usar o tratamento padrão. Se for necessário manter o caráter cego do estudo, é possível acrescentar placebos a ambos os grupos de tratamento.

Em ambos os métodos, as substâncias para cada um dos tratamentos devem parecer idênticas para os participantes e, no caso de ser um estudo duplo-cego, elas devem parecer idênticas para a equipe do estudo. Se o grupo de tratamento receber um líquido vermelho e amargo, o grupo de controle também deverá receber um líquido vermelho e amargo. Se o grupo de tratamento receber uma solução clara por injeção, o grupo de controle também deverá receber uma injeção semelhante.

Como escolher o desenho de um estudo clínico

O melhor tipo de estudo clínico incorpora todos os elementos, de modo que eles sejam

  • Perspectivos, o que significa que os grupos de tratamento e de controle são inscritos em um estudo antes de ele começar e eles são acompanhados ao longo do tempo

  • Randomizados, o que significa que as pessoas no estudo são divididas aleatoriamente entre os grupos de tratamento atribuído

  • Controlado por placebo, o que significa que algumas pessoas no estudo recebem um placebo (uma forma inativa de tratamento)

  • Duplo-cego, o que significa que nem as pessoas que participam no estudo nem as que estão realizando o estudo sabem quem está recebendo o tratamento e quem está recebendo placebo

O desenho permite a determinação mais clara da eficácia de um tratamento. No entanto, em algumas situações, esse desenho do estudo pode não ser possível. Por exemplo, com doenças muito raras, normalmente é difícil encontrar pacientes suficientes para um estudo randomizado. Nessas situações, é possível que sejam realizados estudos de caso-controle retrospectivos.

Diversidade

Para que os resultados do estudo possam ser aplicáveis na vida real, os participantes do estudo devem representar toda a população que tenha a doença sob investigação, incluindo todas as idades, gêneros, raças, etnias, status socioeconômicos e estilos de vida aplicáveis. Geralmente, é mais fácil fazer uma comparação mais exata entre coisas do mesmo tipo ao limitar os participantes do estudo a grupos específicos. No entanto, os estudos clínicos cujos resultados são mais aplicáveis a toda a população são aqueles que incluem uma ampla gama de participantes. Nos Estados Unidos, por exemplo, as minorias raciais e étnicas compõem quase 40% da população. Um estudo que não inclua esse tipo de diversidade pode deixar de lado alguns fatores importantes. A raça e a descendência genética de uma pessoa podem influenciar a eficácia de determinados medicamentos. Por exemplo, uma deficiência da enzima G6PD é mais frequente em homens de descendência africana, asiática ou mediterrânea, e determinados medicamentos podem desencadear anemia hemolítica em pessoas com deficiência de G6PD. Ao incluir pessoas de várias descendências, os estudos clínicos conseguem mostrar se os tratamentos são seguros e eficazes para pessoas de grupos variados. Mesmo assim, fatores como status socioeconômico, nível alfabetização, acesso a transporte e proximidade ao centro de estudo pode dificultar incluir uma população suficientemente diversificada.

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