原発性骨髄線維症（PMF）

骨髄線維症は反応性の可逆的な骨髄コラーゲンの増加であり，しばしば髄外造血（主に脾臓）を伴う。骨髄線維症には以下の場合がある：

• 原発性（より一般的）

• いくつかの悪性および良性の血液疾患に続発するもの（骨髄線維症を合併する疾患の表を参照）。

原発性骨髄線維症は，多能性造血幹細胞が腫瘍化することで生じる。原発性骨髄線維症の子孫細胞は，骨髄線維芽細胞を刺激して（これは腫瘍化の一部ではない）コラーゲンを過剰に産生させる。原発性骨髄線維症の発生率のピークは50～70歳にあり，主に男性に発生する。

原発性骨髄線維症の症例ではJAK2（Janus kinase 2）遺伝子の変異が高い割合でみられる。JAK2はI型チロシンキナーゼファミリーに属する酵素であり，エリスロポエチン，トロンボポエチン，および顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）受容体のシグナル伝達に関与している。トロンボポエチン受容体遺伝子（MPL），またはカルレティキュリン（CALR）遺伝子の変異も，原発性骨髄線維症の原因となることがある。しかしながら，原発性骨髄線維症では，これら3つの変異がいずれも認められない，まれな症例もある（トリプルネガティブ原発性骨髄線維症）。そのような患者の一部では，次世代シークエンシングによってのみ検出できるその他のまれなMPL変異がみられる。

原発性骨髄線維症では，髄外造血（すなわち，骨髄線維化がために骨髄以外の臓器が造血を代償する）が行われると，有核赤血球（正赤芽球）および骨髄細胞が循環血中に放出される（白赤芽球症）。血清乳酸脱水素酵素値がしばしば上昇する。最終的には骨髄不全に至り，結果として貧血および血小板減少を生じる。急速進行性であり，化学療法では治癒不能な急性白血病が約30％の患者にみられる。

悪性骨髄線維症（ときに急性骨髄線維症とも呼ばれる）は，汎血球減少，骨髄芽球症，および骨髄線維化を特徴とする骨髄線維症のまれな亜型で，より急速に進行して悪化する経過をたどり，急性巨核芽球性白血病と呼ばれる急性白血病の一種に起因する場合が多い。

骨髄線維症では，無症状の患者が多い。貧血や脾腫のほか，後期には全身倦怠感，体重減少，発熱，脾梗塞がみられる患者もいる。一部の患者に肝腫大が生じる。リンパ節腫脹はまれである。重度の髄外造血によって，脳を含め髄外造血が生じている臓器の機能が障害されることがある。

• 血算および末梢血塗抹検査

• 骨髄穿刺および骨髄生検

• JAK2，CALR，およびMPL変異の検査

脾腫，脾梗塞，原因不明の貧血のうち2つ以上を認める患者では，原発性骨髄線維症を疑うべきである。本疾患が疑われる場合は，血算を行い，末梢血の形態検査および骨髄生検を行うべきである。骨髄穿刺および骨髄生検で骨髄線維症が認められる場合（過剰なコラーゲンおよび骨硬化症を示す鍍銀染色またはトリクローム染色により検出される），適切な臨床的評価および臨床検査によって骨髄線維症を合併する他の疾患（骨髄線維症を合併する疾患の表を参照）を除外すべきである。

原発性骨髄線維症の診断は，JAK2，CALR，またはMPLの変異を検出することで確定する。一部の症例では，これらの変異のいずれも発現が認められない（triple-negative myelofibrosis）。より広範な次世代シークエンシングを用いたパネル検査は，白血病への転化のリスク増加に関連する遺伝子変異を検出できる可能性があり，したがって予後に有用となりうる。

典型的には貧血がみられ，通常は経時的に悪化する。血球の形態は様々である。赤血球は異型である。網状赤血球増多および多染性がみられる場合がある；形態学的には，涙のしずくの形の赤血球（涙滴赤血球）を特徴とする。典型的に末梢血中に有核赤血球および好中球前駆細胞がみられる。白血球数は，通常増加するが，その程度は様々である。進行期では，急性白血病が認められない場合でも，骨髄芽球がみられることがある。初期の血小板数は高値，正常値，低値のいずれの可能性もあるが，進行に伴い血小板減少を併発するようになる傾向がある。

• 対症療法

• ときにペグインターフェロン

• ときにルキソリチニブ，フェドラチニブ，パクリチニブ（pacritinib），またはモメロチニブ

• ときに同種造血幹細胞移植

治療は症状および合併症に対して行う。一部の患者は無治療で経過観察できる。

早期の原発性骨髄線維症では，ペグインターフェロンにより骨髄線維化が軽減し，脾臓サイズが縮小することが示されており，様々な予後スコアシステムの定義に従った低リスク患者に使用することができる(1)。

現在，血小板数が50,000/μL（50,000 × 10⁶/L）を超える進行した原発性骨髄線維症には，JAK経路を非特異的に阻害するルキソリチニブが選択すべき治療法となっている。ルキソリチニブは，JAK2変異または脾腫の有無にかかわらず効果的である。ルキソリチニブの主な有害作用は貧血と血小板減少である。投与を突然中止すると離脱症候群が生じる可能性があり，脾臓の腫大と炎症性サイトカインのリバウンドを一因として症状の有意な悪化を来すことがあるため，ルキソリチニブを中止する際は注意しなければならない。症状のコントロールのために低用量コルチコステロイドを短期間用いることがある。有意な脾腫がある場合は，ルキソリチニブは腫瘍崩壊症候群を誘発する可能性があり，これを予防するためにアロプリノールを使用すべきである。

同じくJAK-2阻害薬であるフェドラチニブは，ルキソリチニブに対する抵抗性または不耐容がある場合に使用できる。ルキソリチニブに対する不耐容が生じた患者でも，休薬期間を置けば再び耐えられるようになる場合がある。

3つ目のJAK-2阻害薬であるパクリチニブ（pacritinib）は，血小板数が少なすぎてルキソリチニブを開始できない患者に使用できる。

別のJAK-2阻害薬であるモメロチニブは，貧血の予防効果がある可能性がある。

進行例には，同種造血幹細胞移植が有益となる場合があり，根治が望める唯一の治療法である。比較的高齢の患者で骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が用いられ，成功を収めている。

症状緩和を目的として，アンドロゲン，エリスロポエチン，脾臓摘出，化学療法，サリドマイド，レナリドミド，脾臓塞栓術，および放射線療法が試みられている。これらのうち脾腫，貧血，血小板減少，および循環血中芽球のコントロールには，低用量のサリドマイドおよびプレドニゾンが有効な可能性がある。しかし，その他の方法は有効性が限定的であるか，有意な有害作用がある。可能であれば脾臓摘出は避けるべきである；脾臓への放射線照射は一時的な効果しかなく，重度の好中球減少および感染症を引き起こす可能性がある。

骨髄線維症の治療薬として検討されている薬剤として，貧血治療用のアクチビン受容体リガンドトラップであるルスパテルセプトがある。抗Bcl-xL化合物やホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ阻害薬など，ほかにも多くの薬剤が単独またはJAK-2阻害薬との併用で評価されている。新しいJAK阻害薬について，第1選択の治療法として，あるいは使用可能なJAK阻害薬を使用しても進行する患者やそれらに耐えられない患者を対象として，試験が行われている(2)。

原発性骨髄線維症における生存期間の中央値は，発症から5年であるが，患者により大幅に異なる；急速に進行する疾患で生存期間が短い場合（急性骨髄性白血病を発症する場合など）もあるが，大半はより緩徐な経過をたどる。同種造血幹細胞移植でのみ治癒が得られる。

予後不良を示すマーカーとして，ヘモグロビンが10g/dL（100g/L）未満，輸血の既往，白血球増多，および血小板数100,000/μL（100 × 10⁹/L）未満がある。 最も予後不良なリスク群の患者では，生存期間が通常1年未満であるが，低リスク患者では生存期間の中央値が10年である。

予後判定を支援し，内科的治療または造血幹細胞移植の開始判断の指針となる有用なリスク層別化システムがいくつか利用できる。Dynamic International Prognostic Scoring System（DIPSS）for Primary Myelofibrosisは，進行または進行に伴い変化する生存期間を予測する目的で使用することができる(1)。GIPSS（geneticaly inspirated prognostic scoring system[2]）やMIPSS70+（mutation and karyotype-enhanced international prognostic scoring system[3]）といった一部のスコアリングシステムには，細胞遺伝学的指標と分子マーカーも組み込まれている。これらは個々の患者のリスクを算出するもので，オンラインでアクセスすることができる(4)。

医学計算ツール（学習用）

成人用のGenetically Inspired International Prognostic Scoring System（GIPSS）for Primary Myelofibrosis

妥当性が確認された症状評価ツール（例，Myelofibrosis Symptom Assessment Form）も骨髄線維症のある患者を対象に使用可能となっており，治療効果のモニタリングに有用となりうる(5)。

骨髄線維症を伴う真性多血症または本態性血小板血症の患者は，通常は原発性骨髄線維症の患者よりはるかに予後良好であり，その予後はMYelofibrosis SECondary to PV and ET Prognostic Model（MYSEC-PM）を用いて予測することができる(6)。