高血圧に対する薬剤

高血圧に使用される利尿薬の主なクラス（高血圧に対する経口利尿薬の表を参照）は以下の通りである：

• サイアザイド系利尿薬

• カリウム保持性利尿薬

• ループ利尿薬

利尿薬は血漿量を穏やかに減少させ，血管抵抗を減少させるが，これらは細胞内から細胞外へのナトリウムの移動を介して生じる可能性がある。

サイアザイド型利尿薬（サイアザイド系利尿薬とサイアザイド系類似利尿薬の総称）が最も頻用される。サイアザイド系類似利尿薬であるクロルタリドンおよびインダパミドは，その高い効力(1)と長い作用持続時間から，ヒドロクロロチアジドより望ましい。しかしながら，Diuretic Comparison Projectによるある後ろ向き解析(2)，および退役軍人を対象に実施された別のpragmatic trial(3)では，クロルタリドンは効力は高いが，心血管疾患または腎疾患の進行イベントを減少させる上でヒドロクロロチアジドを上回る利点はなかったことが実証された。サイアザイド系利尿薬はステージ4の慢性腎臓病患者には無効と考えられていたが，クロルタリドンは糸球体濾過量が30mL/min未満の患者における血圧の改善に効果的であることが示されている(4)。サイアザイド系利尿薬は他の降圧作用に加えて，血管内容量が正常である場合，わずかながら血管拡張も引き起こす。少数の患者では，サイアザイド型利尿薬は，血清コレステロール値のわずかな上昇（大半が低比重リポタンパク質コレステロール）とトリグリセリド値の上昇を引き起こすことがあるが，これらの作用は1年以上は持続しないと考えられる(5)。この上昇は治療開始後4週以内に明らかとなり，低脂肪食により軽減できる。脂質値がわずかに上昇する可能性は，脂質異常症の患者における利尿薬の禁忌とならない。

カリウム保持性利尿薬は，高血圧のコントロールにおいてサイアザイド型利尿薬より効果が劣るため，初期治療には用いられない。この種の薬剤は低カリウム血症，高尿酸血症，高血糖を引き起こさないため，サイアザイド系利尿薬でこれらの有害作用が発現した患者に役立つ可能性がある。アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬を使用する場合，これらの薬剤は血清カリウム値を上昇させるため，カリウム保持性利尿薬やカリウム製剤の投与は必要とならない。

ループ利尿薬は，推算GFRが30mL/min未満の患者に限定して，高血圧の治療に使用され，少なくとも1日2回投与される（ただしトラセミドは1日1回でよい）。

遠位尿細管で作用するカリウム保持性利尿薬（例，スピロノラクトン）を除く全ての利尿薬は，有意なカリウム喪失を引き起こすため，血清カリウム値を安定するまで1カ月毎に測定する。血清カリウム濃度が正常化しない限り，動脈壁のカリウムチャネルが閉じ，結果として生じる血管収縮により目標血圧の達成は困難となる。カリウム値が3.5mEq/L（3.5mmol/L）未満の患者には，カリウム製剤を投与する。その投与は低用量で長期間継続するか，カリウム保持性利尿薬（例，スピロノラクトン，トリアムテレン，アミロライド［amiloride］）を追加してもよい。カリウム保持性利尿薬またはカリウム製剤の追加は，ジゴキシンを併用している患者，心疾患がある患者，心電図異常がみられる患者，期外収縮または不整脈のある患者，および利尿薬の服用中に期外収縮または不整脈が発生する患者にも推奨される。

大半の糖尿病患者において，サイアザイド型利尿薬は糖尿病のコントロールに影響しない。まれに，利尿薬はメタボリックシンドロームの患者において2型糖尿病を誘発ないし増悪させる。

利尿薬による高尿酸血症を原因とする少数の痛風症例は，おそらく遺伝的素因により説明できる。痛風を伴わない利尿薬による高尿酸血症には，治療や利尿薬の中止は必要ない。

心不全の既往があるが肺うっ血はない患者，特にACE阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬も併用している患者と1日の水分摂取量が1400mL未満の患者では，利尿薬により死亡率がわずかに上昇する可能性がある。この死亡率の上昇には，おそらく利尿薬による低ナトリウム血症および低血圧が関連している。

ACE阻害薬（高血圧に対する経口ACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬の表を参照）は，アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIを妨害するとともにブラジキニンの分解を阻害することで，反射性頻脈を惹起することなく末梢血管抵抗の低下をもたらし，これにより血圧を低下させる。この種の薬剤は，血漿レニン活性とは無関係に，多くの高血圧患者で血圧を低下させる。腎保護作用があるため，この種の薬剤は（アンジオテンシンII受容体拮抗薬とともに）糖尿病患者に対する第1選択薬となっている。ACE阻害薬はアフリカ系の患者に対する初期治療には推奨されておらず，この状況での使用は脳卒中のリスク上昇につながるとようである。

最も頻度の高い有害作用は煩わしい乾性咳嗽であり，その発生率は北米人および欧州人集団で最大20％，アジア人集団で最大40％と推定されている(1, 2)。最も重篤な有害作用は血管性浮腫であり，中咽頭に発生した場合は致死的となりうる。血管性浮腫はアフリカ系の患者と喫煙習慣のある患者で最もよくみられる。

ACE阻害薬は，血清カリウム値と血清クレアチニン値を上昇させることがあり，特に慢性腎臓病患者とカリウム保持性利尿薬，カリウム製剤，または非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）を服用している患者でよくみられる。

ACE阻害薬は妊娠中は禁忌である。

腎疾患を有する患者では，少なくとも3カ月に1回の頻度で血清クレアチニン値と血清カリウム値をモニタリングする。ステージ3の腎症（推算糸球体濾過量［GFR］が60mL/min未満30mL/min超）があり，ACE阻害薬の投与を受けている患者は通常，血清クレアチニン値がベースライン値から30～35％上昇するまで耐えることができる。ACE阻害薬は，循環血液量減少，重度の心不全，重度の両側性腎動脈狭窄，または単腎で高度の腎動脈狭窄を有する患者では急性腎障害を引き起こす可能性がある。

サイアザイド型利尿薬は，他のクラスの降圧薬と比較してACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬の降圧作用をより大幅に増強する(3, 4)。スピロノラクトンとエプレレノンもACE阻害薬の作用を増強するようである。

アンジオテンシンII受容体遮断薬（高血圧に対する経口ACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬の表を参照）は，アンジオテンシンII受容体を遮断し，それによりレニン-アンジオテンシン系を阻害する。アンジオテンシンII受容体拮抗薬とACE阻害薬は，降圧薬として同等の有効性を示す。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は組織アンジオテンシン変換酵素の遮断を介して，さらなる効果をもたらす可能性がある。これら2つの薬物クラスは，左室不全がある患者および1型糖尿病による腎症を有する患者において，それぞれ同じ有益な効果を示す。アンジオテンシンII受容体拮抗薬はACE阻害薬とは併用すべきでないが，β遮断薬と併用すれば，心不全患者の入院率が低減できる可能性がある。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は，推算GFRが30mL/minを超える全ての患者に対して，心血管リスクおよび腎疾患の進行を軽減する目的で安全に使用することができる。

有害事象の発生率は低く，血管性浮腫が生じるものの，その発生率はACE阻害薬と比較してはるかに低い。腎血管性高血圧，循環血液量減少，および重度の心不全を有する患者に対するアンジオテンシンII受容体拮抗薬の使用上の注意は，ACE阻害薬のそれと同じである（高血圧に対する経口ACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬の表を参照）。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は妊娠中は禁忌である。

ジヒドロピリジン系薬剤（高血圧に対する経口カルシウム拮抗薬の表を参照）は強力な末梢血管拡張薬であり，全末梢血管抵抗（TPR）を低下させることにより血圧を低下させ，ときに反射性頻脈を引き起こす。

非ジヒドロピリジン系薬剤のベラパミルおよびジルチアゼムは，心拍数の低下，房室伝導の低下，心筋収縮性の低下をもたらす。2度または3度房室ブロックや左室不全がみられる患者にこれらの薬剤を処方してはならない。

短時間作用型ニフェジピンの使用は，急性心筋梗塞のリスクが増大するため，控えるべきである(1)。

気管支攣縮もみられる狭心症の患者，冠攣縮のある患者，およびレイノー症候群の患者には，β遮断薬よりカルシウム拮抗薬が好ましい。

直接的レニン阻害薬のアリスキレンは高血圧の管理で使用される。

ACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬と同様，アリスキレンは血清カリウム値と血清クレアチニン値を上昇させる。アリスキレンは，糖尿病または腎疾患を有する患者（推算GFR 60mL/min未満）ではACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬と併用してはならない。妊娠中も禁忌である。

β遮断薬は高血圧治療の第1選択薬ではない。しかしながら，β遮断薬が有益となりうる別の疾患を有している高血圧患者では有用となる場合があり，そのような疾患としては狭心症，心筋梗塞の既往，心不全などがある。それ以外の場合は，脳卒中や死亡に対するβ遮断薬の予防効果は他の一部の降圧薬よりも低い(1, 2)。

β遮断薬（高血圧に対する経口β遮断薬の表を参照）は心拍数および心筋収縮性の低下をもたらすことで，血圧を低下させる。全てのβ遮断薬は同程度の降圧効果を示す。心選択性β遮断薬（例，アセブトロール，アテノロール，ベタキソロール，ビソプロロール，メトプロロール）が非選択的な薬剤より好まれることが多いが，これは気管支収縮や末梢血管拡張を起こす可能性が低いためであり，これらの作用は糖尿病のある患者（低血糖のリスクを高める），慢性末梢動脈疾患の患者（機能を障害する），および慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者（気管支攣縮を増強する）には特に大きな影響を及ぼす。しかしながら，心選択性は相対的な特性に過ぎず，用量が増えるに従って低下する。たとえ心選択性β遮断薬でも，気管支攣縮が著明なCOPD患者には慎重に使用すべきである。

内因性交感神経刺激作用をもつβ遮断薬（例，アセブトロール，ピンドロール）は血清脂質に悪影響を及ぼさず，重度の徐脈を引き起こす可能性は低い。

β遮断薬は中枢神経系に対して有害作用（睡眠障害，疲労感，嗜眠）を示し，うつ病を増悪させる。ナドロールは中枢神経系に対する影響が最も小さく，中枢神経系作用を回避しなければならない状況では最善となりうる。β遮断薬は2度もしくは3度房室ブロックまたは洞不全症候群の患者では禁忌である。β遮断薬は，気管支攣縮に加えて，吸入または経口β受容体作動薬の作用に対する抵抗性を引き起こす可能性もあるため，一般に喘息患者では使用を控えるべきである(3)。

アドレナリン受容体作用薬としては，中枢性α2受容体作動薬，シナプス後α1受容体遮断薬，末梢作用性の非選択的アドレナリン受容体遮断薬などがある（高血圧に対するアドレナリン修飾薬の表を参照）。

α2作動薬（例，メチルドパ，クロニジン，グアンファシン）は，脳幹のα2アドレナリン受容体を刺激し，交感神経活性を抑制することによって，血圧を低下させる。中枢作用を有するため，その他の降圧薬と比べて眠気，嗜眠，抑うつを引き起こす可能性が高く，広くは使用されていない。クロニジンはパッチ剤として週1回の適用で使用できるため，治療遵守が困難な患者（例，認知症患者）に有用となりうる。クロニジンの服用を突然中止すると，反跳性高血圧が生じることがある。

シナプス後α1受容体遮断薬（例，プラゾシン，テラゾシン，ドキサゾシン）は，有害作用がみられることと死亡率を低下させないことから，高血圧の初期治療には使用されていない。ドキサゾシンの単剤使用または利尿薬以外の降圧薬との併用は，心不全のリスクを高める。その他の有害作用としては，初回投与時の失神（first-dose syncope），起立性低血圧，筋力低下，動悸，頭痛などがある。ただし，4剤目の降圧薬が必要とされる前立腺肥大症の患者と，交感神経緊張が亢進し（すなわち心拍数が高く，急激な血圧上昇がみられる），すでに最大用量のβ遮断薬を投与されている患者には，シナプス後α1受容体遮断薬を使用してもよい。

ミノキシジルやヒドララジンなどの直接的血管拡張薬（高血圧に対する直接的血管拡張薬の表を参照）は，自律神経系とは独立して血管に直接作用する。ミノキシジルはヒドララジンより強力であるが，耐容不良となることもあるナトリウム・水貯留や多毛症など，より多くの有害作用がある。ミノキシジルは難治性の重症高血圧にのみ使用すべきである。

ヒドララジンは妊娠中に（例，妊娠高血圧腎症に対して）使用したり，補助的な降圧薬として使用したりすることができる。ヒドララジン（特に1日200mgを上回る場合）には薬剤性ループスとの関連が報告されており，薬剤性ループスは投与を中止すると消失する(1)。薬剤性の抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎との関連もみられる(2)。