ダウン症候群は21番染色体の異常であり，知的障害，小頭症，低身長，および特徴的顔貌を引き起こす。診断は形成異常と発達異常から示唆され，細胞遺伝学的検査によって確定される。管理方針は具体的な臨床像および形成異常に応じて異なる。
（染色体異常症の概要も参照のこと。）
米国全体での発生率は出生約700例当たり1例であり(1)，リスクは母体年齢が上がるにつれて徐々に増大する。ある大規模研究のデータによると，母体年齢別の出生児におけるリスクは20歳で1/1466，35歳で1/343，40歳で1/85である(2)。しかしながら，大半の出生は比較的若年の女性によるものであるため，ダウン症候群児の半数以上は35歳未満の女性から出生しており，35歳以上の女性から出生するダウン症候群児は約20％に過ぎない。
参考文献
1.Mai CT, Isenburg JL, Canfield MA, et al: National population-based estimates for major birth defects, 2010-2014. Birth Defects Res 111(18):1420-1435, 2019.doi: 10.1002/bdr2.1589
2.Morris JK, Mutton DE, Alberman E: Revised estimates of the maternal age specific live birth prevalence of Down's syndrome. J Med Screen 9(1):2-6, 2002.doi: 10.1136/jms.9.1.2
ダウン症候群の病因
約95％の症例では，ダウン症候群は染色体不分離に起因した21番染色体が1つ余分にある状態（21トリソミー）を原因とし，余分な染色体は典型的には母親由来である(1)。そのような症例では染色体数が正常の46本ではなく47本になっている。
ダウン症候群は，1つ余分な21番染色体（矢印）を特徴とする。
ダウン症候群症例の約4％は転座によるものである(2)。均衡型転座では，染色体の一部が別の非相同染色体の一部と入れ替わり，染色体数は46本に維持される。
最も頻度の高い転座はt(14;21)であり，この場合，21番染色体が14番染色体に付着しており，これは不均衡型転座で，染色体数は45本となる。t(14;21)転座例の約半数は両親とも正常核型であるが，このことは，その転座がde novoであったことを意味している。残る半数では，一方の親（ほぼ全例で母親）がダウン症候群ではないが染色体を45本しか有しておらず，そのうちの1つがt(14;21)である。理論的には，保因者である母親の児がダウン症候群を有する確率は1/3であるが，実際のリスクはこれよりも低い（約1/10）。一方，父親が保因者である場合のリスクは1/20に過ぎない。
次に頻度が高い転座はt(21;22)である。このケースでは，保因者である母親の児がダウン症候群を有する確率は約1/10であり，父親が保因者であるときのリスクはこれより低い。
過剰な21番染色体が別の21番染色体に付着した場合に発生する21q;21q転座は，上記よりはるかにまれである。親が21q;21q転座の保因者またはモザイクであるかどうかを特定することが特に重要となる。この転座の保因者の子はダウン症候群または21モノソミーとなる。21モノソミーは典型例では致死的であるため，生存可能な子どもがダウン症候群であるリスクは100％である。親がモザイクの場合，親は正常な細胞と21q;21qで染色体数45の細胞の両方を有しており，そのためダウン症候群のリスクが著明に増大するが，染色体異常のない子が生まれる可能性もある。
ダウン症候群のモザイクは，胚内での細胞分裂中の不分離（染色体が分離細胞へ移行できない場合）によって生じるものと推測される。モザイク型ダウン症候群の個人には2つの細胞系列があり，1つは正常な染色体数46本の細胞系列，もう1つは過剰な21番染色体を含む47本の細胞系列である。知能予後および医学的合併症のリスクは脳などそれぞれ異なる組織中の21トリソミー細胞の比率に依存すると考えられる。しかし臨床では，体内の1つ1つの細胞の核型を確認することは不可能なため，リスクを予測できない。モザイク型ダウン症候群の一部では，非常に軽微な臨床徴候しかみられず知能も正常であるが，たとえ検出可能なモザイクがない症例でも，非常に多様な所見を示す可能性がある。片方の親に21トリソミーの生殖細胞系列モザイクがある場合は，2人目の罹患児が産まれるリスクが母体年齢に基づくリスク以上に高くなる。
病因論に関する参考文献
1.Antonarakis SE: Parental origin of the extra chromosome in trisomy 21 as indicated by analysis of DNA polymorphisms.Down Syndrome Collaborative Group.N Engl J Med 324(13):872-876, 1991.doi: 10.1056/NEJM199103283241302
2.Mutton D, Alberman E, Hook EB: Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome, England and Wales 1989 to 1993.National Down Syndrome Cytogenetic Register and the Association of Clinical Cytogeneticists.J Med Genet 33(5):387-394, 1996.doi: 10.1136/jmg.33.5.387
ダウン症候群の病態生理
染色体不均衡により生じる大半の病態と同様に，ダウン症候群では複数の器官系が侵され，構造的異常と機能的異常の両方が引き起こされる（ダウン症候群の主な合併症の表を参照）。全ての個人に全ての異常がみられるわけではない。
ダウン症候群の主な合併症*
器官系 | 異常 |
|---|---|
心臓 | 先天性心疾患（最も頻度が高いものは心室中隔欠損症および共通房室弁口） |
中枢神経系 | 認知障害（軽度～重度） 運動および言語発達遅滞 |
消化器 | |
内分泌 | |
眼，耳，鼻，喉 | 中耳炎の発生率上昇 |
成長 | 低身長 |
造血器 | 血小板減少症 一過性骨髄異形成疾患 急性巨核芽球性白血病 |
筋骨格 | 環軸椎および後頭環椎不安定性 関節弛緩 |
呼吸器系 | |
*1人の患者に全ての合併症がみられるわけではないが，非罹患集団と比較すると発生率が高い。 | |
大半の症例でいくらかの認知障害がみられ，重度（IQ20～35）から軽度（IQ50～75）までに及ぶ。粗大運動および言語発達の遅滞も生後早期から明らかとなる。しばしば身長が低く，肥満のリスクが高い。
罹患した新生児の約50％に先天性心疾患がみられ，心室中隔欠損症と共通房室弁口（心内膜床欠損症）が最も多くみられる(1, 2)。
約5％の症例で先天性消化管異常，特に十二指腸閉鎖（ときに輪状膵を合併する）がよくみられる。ヒルシュスプルング病とセリアック病も比較的頻度が高い(3)。
多くの症例で甲状腺疾患（甲状腺機能低下症が最も多い）や糖尿病などの内分泌障害が発生する。
後頭環椎および環軸椎の過可動性や頸椎形成異常によって後頭環椎および頸部不安定性が発生する可能性があり，それにより筋力低下や麻痺が生じることがある。
約60％で先天性白内障，緑内障，斜視，屈折異常などの眼障害がみられる。
大半の症例で難聴がみられ，耳感染症が非常によくみられる。
老化が加速すると考えられている(4)。ここ数十年で，死亡年齢の中央値が約60歳まで伸びており，中には80歳代まで生存する患者もいる(5)。期待余命を短縮させている併存症として心疾患，易感染性，白血病などがある。比較的若年時からアルツハイマー病のリスク増大がみられ，ダウン症候群の成人の剖検では，脳に典型的な顕微鏡所見が認められる(6)。最近の研究結果から，ダウン症候群の黒人は白人と比べて寿命がかなり短いことが示されている(7, 8)。この知見は，医療，教育，その他の支援サービスへのアクセス不良によるものと考えられる。
ダウン症候群の女性がダウン症候群の胎児を妊娠する可能性は50％であるが，自然流産のリスクが高いようである。ダウン症候群の男性は，モザイク型のものを除くと，全例が不妊である。
病態生理に関する参考文献
1.Irving CA, Chaudhari MP: Cardiovascular abnormalities in Down's syndrome: Spectrum, management and survival over 22 years.Arch Dis Child 97(4):326-330, 2012.doi: 10.1136/adc.2010.210534
2.de Groot-van der Mooren MD, Scheerman BC, Rammeloo LAJ, et al: Neonatal mortality and morbidity in Down syndrome in the time of prenatal aneuploidy testing: A retrospective cohort study.Eur J Pediatr 182(1):319-328, 2023.doi: 10.1007/s00431-022-04686-3
3.Stoll C, Dott B, Alembik Y, Roth MP: Associated congenital anomalies among cases with Down syndrome.Eur J Med Genet 58(12):674-680, 2015.doi: 10.1016/j.ejmg.2015.11.003
4.Horvath S, Garagnani P, Bacalini MG, et al: Accelerated epigenetic aging in Down syndrome.Aging Cell 14(3):491-495, 2015.doi: 10.1111/acel.12325
5.Englund A, Jonsson B, Zander CS, et al: Changes in mortality and causes of death in the Swedish Down syndrome population.Am J Med Genet A 161A(4):642-649, 2013.doi: 10.1002/ajmg.a.35706
6.Davidson YS, Robinson A, Prasher VP, Mann DMA: The age of onset and evolution of Braak tangle stage and Thal amyloid pathology of Alzheimer's disease in individuals with Down syndrome. Acta Neuropathol Commun 6(1):56, 2018.doi: 10.1186/s40478-018-0559-4
7.Kucik JE, Shin M, Siffel C, Marengo L, Correa A; Congenital Anomaly Multistate Prevalence and Survival Collaborative: Trends in survival among children with Down syndrome in 10 regions of the United States. Pediatrics 131(1):e27-e36, 2013.doi: 10.1542/peds.2012-1616
8.Santoro SL, Esbensen AJ, Hopkin RJ, et al: Contributions to Racial Disparity in Mortality among Children with Down Syndrome. J Pediatr 174:240-246.e1, 2016.doi: 10.1016/j.jpeds.2016.03.023
ダウン症候群の症状と徴候
全般的な外観
罹患した新生児は，おとなしく，めったに泣かず，筋緊張低下を示すという傾向がある。大半の症例で扁平な側貌（特に鼻根部扁平）がみられるが，出生時には通常とは異なる身体的特徴が目立たず，乳児期になってから特徴的顔貌が顕著になる場合もある。また後頭部扁平，小頭症，および頸部背面周囲の余剰皮膚がよくみられる。
ダウン症候群の人にみられる典型的な身体的特徴としては以下のものがある：
眼の外側縁が上方を向いており，通常は内側に内眼角贅皮があるほか，Brushfield斑（虹彩辺縁の周辺にできる塩粒に似た灰色ないし白色の斑点）を視認できることがある。
口はしばしば開いたままで，大きな溝状舌（中央の亀裂はみられないことがある）を突き出している。
耳介は小さく円形であることが多い。
手はしばしば短くて幅広く，しばしば単一手掌屈曲線がみられ，手指はしばしば短く，第5指には斜指症（内弯）がみられ，しばしば指節骨が2本のみである。
足では第1趾・第2趾間が離開し（サンダルギャップ［sandal-gap toes］），足底の溝がしばしば足の後方に及んでいる。
平坦な鼻梁，上がり目，目頭に内眼角贅皮が認められるダウン症候群患者の画像。
平坦な鼻梁，上がり目，目頭に内眼角贅皮が認められるダウン症候群患者の画像。
© Springer Science+Business Media
ダウン症候群患児の項部のたるみ皺の画像。
ダウン症候群患児の項部のたるみ皺の画像。
© Springer Science+Business Media
ダウン症候群患者の虹彩にみられる白斑の画像。
ダウン症候群患者の虹彩にみられる白斑の画像。
© Springer Science+Business Media
RALPH C.EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
この写真は，低身長，前頭部脱毛，細い毛髪，内眼角贅皮，頸部肥厚，軽度の中心性肥満など，ダウン症候群の典型的な身体的特徴が多数みられる若年男性を撮影したものである。
この写真は，低身長，前頭部脱毛，細い毛髪，内眼角贅皮，頸部肥厚，軽度の中心性肥満など，ダウン症候群の典型的な身体的特徴が多数みられる若年男性を撮影したものである。
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology.Edited by RN Rosenberg.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
平坦な鼻梁，上がり目，目頭に内眼角贅皮が認められるダウン症候群患者の画像。
平坦な鼻梁，上がり目，目頭に内眼角贅皮が認められるダウン症候群患者の画像。
© Springer Science+Business Media
ダウン症候群患児の項部のたるみ皺の画像。
ダウン症候群患児の項部のたるみ皺の画像。
© Springer Science+Business Media
ダウン症候群患者の虹彩にみられる白斑の画像。
ダウン症候群患者の虹彩にみられる白斑の画像。
© Springer Science+Business Media
RALPH C.EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
この写真は，低身長，前頭部脱毛，細い毛髪，内眼角贅皮，頸部肥厚，軽度の中心性肥満など，ダウン症候群の典型的な身体的特徴が多数みられる若年男性を撮影したものである。
この写真は，低身長，前頭部脱毛，細い毛髪，内眼角贅皮，頸部肥厚，軽度の中心性肥満など，ダウン症候群の典型的な身体的特徴が多数みられる若年男性を撮影したものである。
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology.Edited by RN Rosenberg.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
成長および発達
心症状
消化管症状
ヒルシュスプルング病のある乳児では通常，胎便の排出が遅延する。重症例では腸閉塞の徴候（例，胆汁性嘔吐，排便障害，腹部膨隆）がみられることがある。
十二指腸閉鎖または狭窄は，狭窄の程度に応じて，胆汁性嘔吐を呈するか，無症状で経過する。これらの異常は出生前超音波検査で検出されることがある（double-bubble sign）。
このX線写真には，十二指腸完全閉塞でみられる典型的なdouble-bubble signが認められる。小さい方のバブルは口側部が拡張した十二指腸であり（白矢印），大きい方のバブルは胃である（黒矢印）。この所見は十二指腸閉鎖，十二指腸ウェブ，輪状膵，および十二指腸前門脈でみられる。まれに，回転異常症の患児におけるLadd靱帯による十二指腸完全閉塞でもみられることがある。
ダウン症候群の診断
出生前の絨毛採取および/または羊水穿刺による核型分析
出生後の核型分析（出生前核型分析が行われていない場合）
（次世代シークエンシング技術も参照のこと。）
ダウン症候群の診断は，以下に基づいて出生前から疑われることがある：
身体的異常を検出するための胎児超音波検査
母体血清スクリーニング
非侵襲的出生前スクリーニング（NIPS）
胎児超音波検査の異常としては，NT肥厚（胎児の頸部にみられる低エコー域［nuchal translucency］の増大），共通房室弁口，十二指腸閉鎖などがあるが，これらは21トリソミーの全ての胎児に認められるわけではない。
母体血清スクリーニングでは，第1トリメスターの後期に血漿プロテインAが，第2トリメスターの早期（妊娠15～16週）にα-フェトプロテイン，β-hCG（ヒト絨毛性ゴナドトロピン），非抱合型エストリオール，およびインヒビンが異常値を呈することがある。
母体循環から得られた胎児DNAを検査する非侵襲的出生前スクリーニング（NIPS）も，感度および特異度が高いことから最近では21トリソミースクリーニングの1つの選択肢となっている。
母体血清スクリーニングや超音波検査によりダウン症候群が疑われる場合，胎児期または出生後の確定診断検査が推奨される。胎児の確定診断の方法には，絨毛採取および/または羊水穿刺による核型分析などがある。核型分析は転座の合併を除外するための第1選択の検査であり，これにより親は再発リスクに関する適切な遺伝カウンセリングを受けられる。出生前の確定診断検査は，非侵襲的出生前スクリーニングの結果が異常，不確定，または不明な全ての患者に選択肢として提供される。妊娠中絶などの管理に関する決定は，非侵襲的出生前スクリーニングの結果のみに基づいて行うべきではない。
資源が豊富にある状況では通常，母体年齢を問わず妊娠20週前に出生前ケアのために受診した女性全例を対象として，ダウン症候群に対する母体血清スクリーニングおよび診断検査が利用可能である。
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics，Committee of Genetics，およびSociety for Maternal–Fetal Medicineの染色体異常のスクリーニングに関する2020年版Practice Bulletinでは，妊婦の年齢やその他の危険因子の有無にかかわらず，全ての妊婦に対してセルフリー（血清中遊離）胎児DNA検査を勧めることが推奨されている。
出生前に診断されなかった場合，新生児における診断は形成異常に基づき，細胞遺伝学的検査（核型分析が望ましい）によって確定する。
併発症
ダウン症候群の合併症を同定するには，罹患した乳幼児に対してそれぞれの年齢に応じた特定のルーチンスクリーニング検査を行うことが助けになる(1)：
心エコー検査：妊婦健診時または出生時
甲状腺スクリーニング（甲状腺刺激ホルモン［TSH］値）：出生時，生後6カ月，12カ月，その後は1年毎
血算と白血球分画およびフェリチン値とC反応性タンパク（CRP）値の組合せまたは血清鉄値と総鉄結合能（TIBC）値の組合せ：1年目とその後年1回
聴力検査：出生時，その後は正常な聴力が確立されるまで（4歳頃）6カ月毎，それ以降は1年毎（適応があればより頻回）
眼科検査：生後6カ月までに，その後は5歳まで1年毎；13歳までは2年毎，21歳までは3年毎（適応があればより頻回）
成長：毎回の健診時に身長，体重，および頭囲をダウン症候群用の成長曲線にプロットする
閉塞性睡眠時無呼吸症候群の睡眠検査：4歳までに完了する
環軸椎不安定性およびセリアック病のルーチンなスクリーニングは推奨されておらず，臨床的な疑いに基づいて検査を行う。頸部痛，根性痛，筋力低下，脊髄症を示唆する他の神経症状の既往がある患者には中立位の頸椎X線検査が推奨され，疑わしい異常がみられない場合は，屈曲位および伸展位でX線検査を施行すべきである。
専門家委員会が公表したダウン症候群の成人を対象とする診療ガイドラインには，以下の関連疾患をスクリーニングするための推奨が（スクリーニング開始の推奨年齢とともに）盛り込まれている(2)：
糖尿病：ヘモグロビンA1C値または空腹時血糖値の測定を30歳または肥満を合併している場合は21歳から2～3年毎
甲状腺機能低下症：甲状腺刺激ホルモン（TSH）値の測定を21歳から1～2毎
アルツハイマー型認知症：年1回の評価を40歳から
診断に関する参考文献
1.Bull MJ, Trotter T, Santoro SL, et al: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome. Pediatrics 149(5):e2022057010, 2022.doi: 10.1542/peds.2022-057010
2.Tsou AY, Bulova P, Capone G, et al: Medical Care of Adults With Down Syndrome: A Clinical Guideline. JAMA 324(15):1543-1556, 2020.doi: 10.1001/jama.2020.17024
ダウン症候群の治療
要点
ダウン症候群では，21番染色体の過剰（分離した1本の染色体または別の染色体への転座のいずれか）がみられる。
本症の診断は，胎児超音波検査で検出された形成異常（例，nuchal translucencyの増大［NT肥厚］，心臓の異常，十二指腸閉鎖）に基づいて，あるいは母体血液検体のセルフリー胎児DNAの分析または第1トリメスター後期の血漿プロテインAならびに第2トリメスター早期のα-フェトプロテイン，β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG），非抱合型エストリオール，およびインヒビンで構成される母体マーカーによるスクリーニングに基づき，出生前に疑うことができる。
核型分析は，選択すべき確定診断検査であり，第1トリメスターでの絨毛採取または第2トリメスターでの羊水穿刺によって出生前に行うことや，出生後に血液検体を使って行うことができる。
期待余命の短縮につながっている第1の原因は心疾患であるが，感染症，急性骨髄性白血病，および早期発症型アルツハイマー病に対する易罹患性も比較的程度は小さいものの一因となっている；ただし，期待余命はここ数十年で著しく延長し，なかには80歳代まで生存する患者もいる。
合併症（例，心形成異常，甲状腺機能低下症）を検出するために年齢に応じたルーチンスクリーニングを行う。
個々の臨床像に応じた治療を行うとともに，社会的支援，教育支援，および遺伝カウンセリングを提供する。
より詳細な情報
有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし，本マニュアルはこれらの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal–Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG practice bulletin, number 226 (2020)
American Academy of Pediatrics: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome (2022)
