無月経（月経がない状態）には原発性または続発性のものがある。
原発性無月経は，正常な成長と第二次性徴が認められる患者において15歳までに月経が起こらないことである。しかし，13歳までに何らかの乳房の発達がみられない場合は，原発性無月経の評価を行うようにすべきである。
続発性無月経は，規則的な月経周期の確立後に6カ月以上または月経周期で3周期以上の期間，月経がない状態である(1, 2)。しかし，以前の周期が規則的であった患者では月経が3カ月以上なければ続発性無月経の評価が行われ，以前の周期が不規則であった患者では月経が6カ月以上なければ続発性無月経の評価が行われる。
総論の参考文献
1.American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): Revitalize: Gynecology Data Definitions.Accessed 11/30/20.
2.The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Current evaluation of amenorrhea.Fertil Steril 90 (5 Suppl):S219–S225, 2008.doi:10.1016/j.fertnstert.2008.08.038
病態生理
正常では，視床下部がゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）を律動的に放出する。GnRHは下垂体を刺激し，ゴナドトロピン（卵胞刺激ホルモン［FSH］および黄体形成ホルモン［LH］―［正常な月経周期に生じる，下垂体ゴナドトロピン，エストラジオール（E2），プロゲステロン（P）および子宮内膜の理想的な周期的変化の図を参照］）を産生させ，それらが血流に放出される。ゴナドトロピンは卵巣を刺激し，エストロゲン（主にエストラジオール），アンドロゲン（主にテストステロン）およびプロゲステロンを産生させる。これらのホルモンの働きは以下の通りである：
卵胞刺激ホルモンは発達中の卵母細胞周囲の顆粒膜細胞のアロマターゼを活性化し，アンドロゲンをエストラジオールに変換する。
エストロゲンは子宮内膜を刺激し，増殖を起こす。
黄体形成ホルモンは，月経周期中にサージが起こると，主席卵胞の成熟，卵母細胞の放出，および黄体の形成を促し，プロゲステロンが産生される。
プロゲステロンにより子宮内膜が分泌期に入り，卵子の着床に備える（子宮内膜の脱落膜化）。
妊娠が起こらない場合には，エストロゲンおよびプロゲステロンの産生が低下し，子宮内膜が剥離し，脱落して月経となる。月経は，典型的な周期では排卵後14日で起こる。
正常な月経周期に生じる，下垂体ゴナドトロピン，エストラジオール（E2），プロゲステロン（P）および子宮内膜の理想的な周期的変化
このシステムの一部に機能障害が生じると，排卵障害が起こる；ゴナドトロピン刺激によるエストロゲン産生および子宮内膜の周期的変化が阻害され，無排卵性無月経となり，月経血の排出が起こらないことがある。大部分の無月経（特に続発性無月経）は無排卵性である。
しかしながら，性器の解剖学的異常（例，先天異常による流出路閉塞，子宮腔癒着症［アッシャーマン症候群］）により正常なホルモン刺激にもかかわらず正常な月経が妨げられる場合などのように，排卵が正常でも無月経が起こりうる。
病因
無月経は以下のようにいくつかの異なる基準に基づいて分類できる：
原発性または続発性
解剖学的原因（妊娠を含む），慢性無排卵，または卵巣不全
解剖学的原因は一般的に，身体診察により同定できる。
一般的な臨床的評価では，無月経を以下のように分類すると有用である。
無月経のそれぞれのタイプには多くの原因があるが，全体として，無月経の最も頻度の高い原因としては以下のものがある：
妊娠（妊娠可能年齢の女性では最も頻度の高い原因）
体質性の思春期遅発
機能性の視床下部性無排卵症（例，過度の運動，摂食障害，またはストレスによる）
薬物の使用または乱用（例，経口避妊薬，プロゲステロンデポ，抗うつ薬，抗精神病薬）
授乳
原発性卵巣機能不全（早発卵巣不全）
避妊薬は子宮内膜を菲薄化させ，ときに無月経を起こすことがあるが，通常は経口避妊薬を中止して約3カ月で月経が再開する。
抗うつ薬および抗精神病薬はプロラクチンを上昇させることがあり，乳房を刺激し乳汁が産生され無月経となることがある。
排卵性または無排卵性の無月経を起こす疾患もある。先天性の性器の解剖学的異常が原因となるのは原発性無月経のみである。続発性無月経を起こす全ての疾患は原発性無月経の原因にもなりうる。
無排卵性無月経
最も頻度の高い無排卵性無月経の原因は視床下部-下垂体-卵巣系の障害に関連するものである。例として以下のものがある：
視床下部機能障害（特に機能性の視床下部性無排卵症）
下垂体機能障害
原発性卵巣機能不全（早発卵巣不全）
アンドロゲン過剰を起こす内分泌疾患（特に，多嚢胞性卵巣症候群）
視床下部機能障害による無月経の女性では，血清レプチン（脂肪細胞が産生する食欲抑制ホルモン）濃度が低く，この低値がゴナドトロピン産生低下の一因となる可能性がある。
無排卵性無月経は通常続発性であるが，排卵が始まらない場合（例，遺伝性疾患による）には原発性無月経の可能性がある。排卵が始まらないと，思春期や第二次性徴の発達に異常がみられる。Y染色体を有する遺伝性疾患では，卵巣胚細胞腫瘍のリスクが上昇する。
中枢神経系-視床下部-下垂体-性腺系
排卵性無月経
最も頻度の高い排卵性無月経の原因としては以下のものがある：
染色体異常
月経血流出路を閉塞する性器の先天性解剖学的異常
閉塞性の異常では通常，ホルモン機能は正常である。このような閉塞により以下を起こす可能性がある：
腟留血症（腟における月経血の貯留）から生じる腟の膨隆
子宮留血症（子宮における血液の貯留）から生じる子宮の腫大，腫瘤，または子宮頸部の膨隆
卵巣機能は正常であるため，外性器の発達および他の第二次性徴は正常に起こる。一部の先天性疾患（例，腟形成不全や腟中隔を伴うもの）では尿路および骨格の異常も生じる。
分娩後出血や感染に対する器具操作後の子宮腔癒着症（アッシャーマン症候群）など，一部の後天性の解剖学的異常では続発性排卵性無月経が生じる。
病因論に関する参考文献
1.Tarín JJ, Hermenegildo C, García-Pérez MA, Cano A: Endocrinology and physiology of pseudocyesis.Reprod Biol Endocrinol 11 (39), 2013.doi: 10.1186/1477-7827-11-39
2.Berry GT: Galactosemia and amenorrhea in the adolescent.Ann N Y Acad Sci 1135:112–117, 2008.doi: 10.1196/annals.1429.038
評価
女児が以下に該当する場合，原発性無月経の評価を行う：
13歳までに思春期の徴候（例，乳房の発達，成長スパート）がみられない場合。
正常な成長および第二次性徴の発達がある患者で15歳までに初経が起こらない場合。
妊娠可能年齢の女児および女性で，以前は月経があり，かつ以下の場合には続発性無月経の評価を行うべきである：
以前の月経周期が規則的であった場合には3カ月以上，または以前の月経周期が不規則であった場合には6カ月以上月経周期がみられない(1)
1年に月経が9回未満である
月経パターンが突然変化した
続発性無月経の評価には常に妊娠検査を含めるべきである。
評価に関する参考文献
1.Rebar R: Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018].In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al.South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000.
病歴
現病歴には以下を含める：
月経がこれまでに起こったかどうか（原発性と続発性無月経の鑑別のため），起こっていれば初経時の年齢
月経が規則的に生じていたことがあるか
最後の正常な月経はいつであったか
月経はどれくらいの期間続き，どれくらい重いか
月経に有意な不快感を伴うか（器質的異常を示唆している可能性がある）
患者に周期的な乳房の圧痛や気分の変化があるか
thelarche（思春期の乳房発育）時の年齢を含め，特定の成長と発達のマイルストーンに達したのはいつであったか
システムレビュー（review of systems）では，以下のような可能性のある原因を示唆する症状を対象に含めるべきである：
乳汁漏出症，頭痛，難聴，視野欠損：下垂体疾患
疲労，体重増加，耐寒性低下：甲状腺機能低下症
動悸，神経過敏，振戦，耐暑性低下：甲状腺機能亢進症
動悸：電解質異常（例，低カリウム血症，低マグネシウム血症）を伴う神経性やせ症
ざ瘡，男性型多毛症，声の低音化：アンドロゲン過剰
続発性無月経の患者においてホットフラッシュ，腟の乾燥，睡眠障害，脆弱性骨折，性欲減退：エストロゲン欠乏
原発性無月経の患者では，排卵が生じたかどうか判定するために，思春期の徴候（例，乳房発育，成長スパート，腋毛および陰毛の存在）について尋ねる。
既往歴の聴取では，以下の危険因子に注意すべきである：
機能性の視床下部性無排卵症（ストレス，慢性疾患，新規の薬剤，最近の体重変化，食事，運動の強度，および過去に摂食障害があったかどうか［多くの場合，現病歴よりも，過去の病歴の方を認める可能性が高いため］など）
続発性無月経の患者ではアッシャーマン症候群（例，頸管拡張・内膜掻爬［D&C］，子宮内膜アブレーション，子宮内膜炎，産科的損傷，子宮手術）
薬歴には，以下のような薬剤の使用についての具体的な質問を含めるべきである：
ドパミンに影響を与える薬剤（例，降圧薬，抗精神病薬，オピオイド，三環系抗うつ薬，抗てんかん薬）
がん化学療法薬（例，ベンダムスチン，シクロホスファミド，イホスファミドなどのアルキル化薬；ブスルファン；クロラムブシル）
男性化を起こしうる性ホルモン（例，アンドロゲン，エストロゲン，高用量プロゲスチン，OTC医薬品のタンパク質同化ステロイド）
避妊薬（特に最近の使用）
コルチコステロイドの全身投与
OTC医薬品およびサプリメント（ウシホルモンを含むものや，他の薬物と相互作用を起こすものがある）
物質乱用
家族歴には，家族の身長および家族内での思春期遅発や，脆弱X症候群を含む遺伝性疾患のあらゆる症例を含めるべきである。
身体診察
医師はバイタルサインおよび身長と体重を含めた身体組成と体型に注目し，BMI（body mass index）を計算すべきである。第二次性徴はタナー法を用いた乳房および陰毛の発達段階分類を用いて評価する。腋毛と陰毛が存在すれば，思春期発来（アドレナーキ［adrenarche］）が起こっている。
患者を座らせ，医師は乳房のあらゆる部位に圧力をかけ（基底部から始めて乳首へ向かう），乳汁分泌の有無を確認すべきである。乳汁漏出症（出産に伴う一時的なもの以外の乳汁分泌）がみられることがあり，低倍率の顕微鏡で液体中に脂肪小球を認めることで他のタイプの乳頭分泌物と鑑別できる。
性器の解剖学的異常（例，処女膜閉鎖症，腟中隔，腟，子宮頸部，または子宮の形成不全）を検出するために内診を行う。腟留血症により処女膜が隆起することがあり，性器の流出路閉塞を示唆する。内診の所見はエストロゲンが欠乏しているかどうか判定するためにも有用である。思春期以降の女性で，薄く蒼白で，しわがなく，pH > 6.0の腟粘膜はエストロゲン欠乏を示す。牽糸性（糸を引き，伸びる性質）の頸管粘液は通常，十分なエストロゲンを示唆する。医師は子宮，卵巣，および陰核の増大がないか確認すべきである。
一般診察では，男性型多毛症，側頭部の脱毛，ざ瘡，声の低音化，筋肉量の増加，陰核肥大（クリトリスの増大），および脱女性化（乳房の大きさの減少や腟萎縮など，それまで正常に発現していた第二次性徴の退行）など男性化の所見に焦点を置く。男性化は，副腎および卵巣によるアンドロゲン産生の増加に起因する。一部の家系によくみられる多毛症（四肢，頭部，背部の過剰な発毛）を，上唇上部，顎，乳房の間に生じる過度の体毛を特徴とする真の男性型多毛症と鑑別する。
皮膚の変色（例，黄疸またはカロテン血症による黄色，黒色表皮腫による黒い斑点）に注意すべきである。
医師は，神経性やせ症を示唆する低体温症，徐脈，低血圧，および皮下脂肪減少がないか，また過食症を示唆する歯の酸蝕，口蓋病変，咽頭反射の減弱，結膜下出血，および手背の胼胝を伴う手の微妙な変化（頻回の嘔吐による）がないか確認すべきである。
警戒すべき事項（Red Flag）
以下の所見は特に注意が必要である：
思春期の遅れ
男性化
視野欠損
嗅覚障害
自然の乳汁分泌
体重の有意な増加または減少
所見の解釈
パール＆ピットフォール
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原発性無月経では，正常な第二次性徴があれば通常ホルモン機能は正常であり，無月経は通常排卵性で，典型的には性器の先天性閉塞による。異常な第二次性徴を伴う原発性無月経は，通常無排卵性である（例，遺伝性疾患による）。
続発性無月経では，臨床所見が機序を示唆することがある（無月経の原因を示唆する所見の表を参照）：
乳汁漏出は高プロラクチン血症（例，下垂体機能障害，特定の薬物の使用）を示唆する；視野欠損と頭痛も存在する場合は，下垂体腫瘍を考慮すべきである。
エストロゲン欠乏の症状と徴候（例，ホットフラッシュ，盗汗，腟の乾燥または萎縮）は原発性卵巣機能不全（早発卵巣不全）または機能性の視床下部性無排卵症（例，過度の運動，低体重，または低体脂肪による）を示唆する。
男性化および陰核肥大はアンドロゲン過剰（例，多嚢胞性卵巣症候群，アンドロゲン産生腫瘍，クッシング症候群，特定薬物の使用）を示唆する。BMI高値や黒色表皮腫，また両方を認める患者では，多嚢胞性卵巣症候群の可能性が高い。
検査
病歴と身体診察は検査の方向付けに役立つ。
妊娠は病歴に基づいて除外すべきではなく，妊娠検査が必要である。高感度の尿検査を行うべきであり，ときに血液検査が必要である。月経予定日の数日前およびしばしば受胎の数日後という早期に行われても結果は通常正確である。市販の検査薬には感度および精度が低いものもある。
女児に第二次性徴を認める場合，無月経の原因として妊娠および妊娠性絨毛性疾患を除外するために妊娠検査を行うべきである。妊娠可能年齢の女性は1回月経が来なければ妊娠検査を行うべきである。
原発性無月経へのアプローチ（原発性無月経の評価のアルゴリズムを参照）については続発性無月経のもの（続発性無月経の評価のアルゴリズムを参照）とは異なるが，普遍的に受け入れられている特定の一般的なアプローチやアルゴリズムは存在しない。
原発性無月経と正常な第二次性徴のみられる患者では，検査は生殖路に先天性閉塞がないか調べる骨盤内超音波検査から始めるべきである。異常が同定されれば，MRIが必要な場合がある。
原発性無月経の評価［a］
［a］正常値
これらは典型的な数値であるが，正常範囲は検査施設により異なる場合がある。 プロラクチン50～100ng/mLは軽度の上昇とみなされ，通常は薬剤の使用によるものである。プロラクチン > 100ng/mLは上昇とみなされ，腫瘍による可能性がより高い。 |
［b］FSH値を測定する際，またはFSH値が曖昧な場合にLH値を測定する医師もいる。 |
［c］原発性無月経と正常な第二次性徴のみられる患者では，検査は生殖路に先天性閉塞がないか調べる骨盤内超音波検査から始めるべきである。 |
［d］体質的な発育や思春期の遅れの可能性がある。 |
［e］可能性のある診断として，機能性視床下部性慢性無排卵および遺伝性疾患（例，先天性ゴナドトロピン放出ホルモン欠損症，プラダー-ウィリー症候群）などがある。 |
［f］可能性のある診断として，クッシング症候群，外因性アンドロゲン，先天性副腎性器症候群，多嚢胞性卵巣症候群などがある。 |
［g］可能性のある診断として，ターナー症候群およびY染色体の存在を特徴とする疾患などがある。 |
［h］陰毛はまばらなことがある。 |
DHEAS = デヒドロエピアンドロステロン硫酸エステル，FSH = 卵胞刺激ホルモン，LH = 黄体形成ホルモン。 |
続発性無月経の評価*
*正常値
これらは典型的な数値であるが，正常範囲は検査施設により異なる場合がある。 プロラクチン50～100ng/mLは軽度の上昇とみなされ，通常は薬物有害作用によるものである。プロラクチン > 100ng/mLは上昇とみなされ，腫瘍による可能性がより高い。 |
† FSH値とLH値を同時に測定する医師もいる。 |
‡ 医師は，Y染色体および脆弱X症候群の有無を調べるべきである。 |
DHEAS = デヒドロエピアンドロステロン硫酸エステル，FSH = 卵胞刺激ホルモン，LH = 黄体形成ホルモン，PCOS = 多嚢胞性卵巣症候群，TSH = 甲状腺刺激ホルモン。 |
症状や徴候が特定の疾患を示唆する場合には，アルゴリズムの推奨にかかわらず特異的な検査の適応となることがある。例えば，患者に腹部の皮膚線条，満月様顔貌，野牛肩（buffalo hump），中心性肥満および細い四肢がある場合，クッシング症候群の検査を行うべきである。頭痛および視野欠損，または下垂体機能障害の所見のある患者では脳MRIが必要である。
臨床的評価が慢性疾患を示唆する場合には，肝機能および腎機能の検査を行い，赤血球沈降速度（赤沈）を測定する。
検査ではしばしばホルモン値を測定するが，総テストステロンまたはデヒドロエピアンドロステロン硫酸エステル（DHEAS）の血清値は男性化徴候を認める場合にのみ測定する。特定のホルモン値は結果を確定するために再測定すべきである。例えば，血清プロラクチンが高値であれば再測定すべきである；血清卵胞刺激ホルモン（FSH）が高値であれば毎月の測定を少なくとも2回繰り返すべきである。高FSH値を伴う無月経（高ゴナドトロピン性性腺機能低下症）は卵巣機能障害を示唆する；低FSH値を伴う無月経（低ゴナドトロピン性性腺機能低下症）は視床下部または下垂体の機能障害を示唆する。
男性化を伴わない続発性無月経を認め，プロラクチンとFSH値が正常で甲状腺機能も正常な場合，消退出血を促すためにエストロゲンとプロゲストーゲンの試験的投与を行うことができる（プロゲステロン負荷試験）。
プロゲステロン負荷試験はメドロキシプロゲステロン5～10mg，経口，1日1回，または他のプロゲストーゲン7～10日間投与から始める。
出血が起これば，無月経はおそらく子宮内膜病変（例，アッシャーマン症候群）や流出路閉塞によるものでなく，視床下部-下垂体系の機能障害，卵巣機能不全，またはエストロゲン過剰が原因である。
出血が起こらなければ，エストロゲン（例，結合型ウマエストロゲン1.25mg，エストラジオール2mg）を経口，1日1回，21日間投与し，その後メドロキシプロゲステロン10mg，経口，1日1回もしくは他のプロゲストーゲンを7～10日間投与する。エストロゲン投与後出血が起こらなければ，子宮内膜病変または流出路閉塞の可能性がある。しかしながら，このような異常がない患者でも出血が起こらないことがあり（例，子宮がエストロゲンに対し非感受性であるため），エストロゲンとプロゲスチンを用いた試験投与は確認のため繰り返されることがある。
しかしながら，この試験投与は数週間を要し，結果が不正確なことがあり，重篤な疾患の診断が有意に遅れる可能性がある；このため試験投与前や投与中に脳MRIを考慮すべきである。
テストステロンやDHEAS値の軽度の上昇は，多嚢胞性卵巣症候群を示唆するが，これらの値は視床下部や下垂体の機能障害がある女性で上昇することがあり，また，多毛の多嚢胞性卵巣症候群の女性では正常である場合もある。値が上昇する原因は，血清黄体形成ホルモン（LH）を測定することで明らかになる可能性がある。多嚢胞性卵巣症候群では，血中LH値が上昇していることが多く，LHのFSHに対する比率が高まっている。
治療
治療は基礎疾患に対して行い，治療により月経はときに再開する。例えば性器の流出路閉塞をもたらす異常の大部分は外科的に修復される。
Y染色体が存在する場合は，卵巣胚細胞腫瘍のリスクが上昇するため両側卵巣摘出が推奨される。
無月経に関連する問題についても，以下のような治療を要する場合がある：
要点
正常な第二次性徴のみられない原発性無月経は通常無排卵性である（例，遺伝性疾患による）。
常に病歴ではなく検査によって妊娠を除外する。
原発性無月経は続発性無月経とは区別して評価する。
原発性無月経と正常な第二次性徴のみられる患者では，検査は生殖路に先天性閉塞がないか調べる骨盤内超音波検査から始めるべきである。
男性化徴候のみられる患者では，アンドロゲン過剰を引き起こす病態（例，多嚢胞性卵巣症候群，アンドロゲン産生腫瘍，クッシング症候群，特定の薬物の使用）がないか調べる。
エストロゲン欠乏の症候（例，ホットフラッシュ，盗汗，腟の乾燥または萎縮）のみられる患者では原発性卵巣機能不全および機能性の視床下部性無排卵症の原因になる病態について調べる。
乳汁漏出を認める患者では，高プロラクチン血症をもたらす病態（例，下垂体機能障害，特定薬物の使用）がないか調べる。
