ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）は，樹状単核球が増殖して各種臓器に局所性またはびまん性に浸潤する疾患である。大半の症例が小児で発生している。臨床像としては，骨病変，発疹，肺浸潤や，肝機能，造血機能，内分泌機能の障害などがみられることがある。診断は生検に基づく。予後不良の予測因子として，年齢2歳未満と播種があり，特に造血系，肝臓，脾臓，またはこれら複数の部位への播種が重要である。治療法としては，支持療法や化学療法のほか，病変範囲に応じて適応となる手術による局所治療などがある。
（肺ランゲルハンス細胞組織球症も参照のこと。）
ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）は，骨髄系樹状細胞（抗原提示細胞）の疾患である。明確に異なる複数の臨床症候群を引き起こす可能性がある。それらの症候群は，かつては好酸球性肉芽腫，ハンド-シューラー-クリスチャン病，およびレテラー-ジーベ病と記載されていた。これらの症候群は同じ基礎疾患の異なる臨床像である場合があることから，またLCH患者の大半では，これらの症候群が複数みられることから，今日では，個々の症候群の名称（好酸球性肉芽腫は除く）にはもっぱら歴史的な意義しかないとされている。LCHの推定有病率は非常に幅広い（例，約1：50,000から1：200,000）。発生率は小児100万人当たり約5例である(1)。
全てのLCH患者において，RAS-RAF-MEK-ERKシグナル異常を伴うMAPK（mitogen-activated protein kinase）経路の活性化が認められる(1, 2)。この経路は骨髄系細胞の正常な分化および成熟の調節に関係している。この経路内の変異は，経路の構成的活性化につながり，細胞の成熟およびアポトーシスに悪影響を及ぼすことがある。異常な細胞分化，無秩序な成長，およびアポトーシスの喪失から悪性化につながる。BRAFV600E変異が最も頻度の高い変異であり，LCH患者のおよそ3分の2で同定される。この変異はヘテロ接合性に認められ，顕性（優性）のがん遺伝子のように振る舞う。約10～15％の患者では，この経路の酵素であるMAP2K1をコードする遺伝子に変異がみられる。これらの変異の存在から，LCHはがん遺伝子によって駆動される骨髄系悪性腫瘍とみなされている。
LCHでは，異常増殖した骨髄系樹状細胞が単一または複数の臓器に浸潤する。骨，皮膚，歯，歯肉組織，耳，内分泌器官，肺，肝臓，脾臓，リンパ節，および骨髄に浸潤することがある。臓器は，機能障害をもたらす浸潤，または隣接した腫大構造からの圧迫により影響を受けることがある。約半数の患者では，複数の臓器に浸潤がみられる。
総論の参考文献
1.Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis.N Engl J Med 379(9):856–868, 2018.doi: 10.1056/NEJMra1607548
2.Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis.Front Immunol 2023 Oct 26;14:1275085.doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085.PMID: 37965340; PMCID: PMC10642229.
ランゲルハンス細胞組織球症の症状と徴候
ランゲルハンス細胞組織球症の症状および徴候は，浸潤臓器に応じてかなり異なる(1)。
臓器浸潤の分布に基づき，以下の2つのグループに分けられる(2)：
単一臓器型
多臓器型
単一臓器型は，以下のいずれかの臓器における単独病変型または多病変型である：骨，皮膚，リンパ節，肺，中枢神経系，またはその他のまれな部位（例，甲状腺，胸腺）。骨の単一臓器型LCHの例として，好酸球性肉芽腫症がある。
多臓器型は，2つ以上の器官系における疾患である。病変の存在が予後不良を意味する臓器をリスク臓器と呼んでおり，具体的には肝臓，脾臓，骨髄などがある。リスク臓器浸潤陰性多臓器型は低リスクの病型とされており，かつてはハンド-シューラー-クリスチャン病と呼ばれていた。リスク臓器浸潤陽性多臓器型は高リスクの病型で，かつてはレテラー-ジーベ病と呼ばれていた。
そのため，これらの症候群は，その歴史的な名称により記載されるが，古典的な症状を示す患者は非常に少ないため，好酸球性肉芽腫以外，これらの名称はもはや使用されない。
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好酸球性肉芽腫症（単一臓器型）
単独病変型または多病変型の単一系統の病変は，ほとんどが比較的年長の小児および若年成人にみられ，通常は30歳までに発生する；発生率のピークは5～10歳にある。病変が最も高い頻度でみられるのは骨であり，疼痛，体重支持不能，またはその両方がみられることが多く，圧痛（ときに熱感）を伴う腫脹もみられる。
Congenital self-healing reticulohistiocytosis（単一臓器型）
Congenital self-healing reticulohistiocytosis（かつてはHashimoto-Pritzker病と呼ばれていた）は，新生児に孤立性の皮膚病変が発生する単一系統の疾患である。病変は一般に，自然に消失するか，ステロイドの外用に反応する。多臓器型を除外するための評価を行うべきである。
リスク臓器浸潤陰性多臓器型（ハンド-シューラー-クリスチャン病）
この症候群は，2～5歳の小児にみられ，これより年長の一部の小児および成人にも発生する。この全身性疾患の古典的所見には，頭蓋骨，肋骨，骨盤，肩甲骨，またはこれらのうち複数の骨への浸潤がある。長管骨および腰仙椎骨に浸潤する頻度は低い；手関節，手骨，膝関節，足骨，および頸椎への浸潤はまれである。古典的所見がみられる患者では，眼窩腫瘍の腫瘤による眼球突出がみられることがある。まれであるが，視神経または眼窩筋への浸潤により視力障害または斜視に至ることがある。歯根尖部および歯肉浸潤による歯の喪失は，成人患者に多くみられる。
側頭骨の乳様突起および錐体部への浸潤に起因し，耳道の部分的な閉塞を伴う慢性中耳炎および外耳炎は，かなり多くみられる。抗利尿ホルモン（ADH）の欠乏症（中枢性尿崩症）は，扁平骨への浸潤および眼球突出と並ぶ古典的三徴の1つで，5～50％の患者にみられ，全身性疾患で眼窩および頭蓋に病変がみられる小児では，この割合が高い。全身性疾患の小児では，最大40％に低身長がみられる。視床下部への浸潤により，高プロラクチン血症および性腺機能低下症を来すことがある。
リスク臓器浸潤陽性多臓器型（レテラー-ジーベ病）
この症候群は全身性疾患で，ランゲルハンス細胞組織球症の中で最も重度である。典型的には，2歳未満の小児で，頭皮，耳道，腹部のほか，頸部および顔面の間擦部位に鱗片状の脂漏性湿疹様で，ときに紫斑性の発疹がみられる。皮膚の表皮が失われると，微生物が侵入しやすくなり，敗血症に至ることもある。高頻度で耳からの排膿，リンパ節腫脹，および肝脾腫がみられ，重症例では，低タンパク血症および凝固因子合成減少を伴う肝機能障害がみられる。食欲不振，易刺激性，発育不良，肺症状（例，咳嗽，頻呼吸，気胸）が生じることもある。有意な貧血がみられ，好中球減少症も散見される；血小板減少症には重要な予後的意義がある。歯の早熟萌出が親から報告されることが多く，実際には歯肉が後退して未熟な歯が露出している。虐待またはネグレクトを受けているように見える患者もいる。
症状と徴候に関する参考文献
1.Rodriguez-Galindo C: Clinical features and treatment of Langerhans cell histiocytosis. Acta Paediatr 110(11):2892–2902, 2021.doi:10.1111/apa.16014
2.Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis.Front Immunol 14:1275085, 2023.doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085
ランゲルハンス細胞組織球症の診断
生検
原因不明の肺浸潤，骨病変，眼の異常，または頭蓋顔面異常を認める患者（特に若年患者），および典型的な発疹または重度の原因不明の多臓器疾患を有する2歳未満の小児では，ランゲルハンス細胞組織球症が疑われる。
By permission of the publisher. From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A.In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease.Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Image courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M.Lipton, MD, PhD.
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初発症状を理由として，しばしばX線撮影が行われる。通常の骨病変は，境界が明瞭な円形または楕円形で，端部が傾斜して奥行きがあるように見える。ただし，一部の病変はユーイング肉腫，骨肉腫，その他の良性・悪性疾患，骨髄炎とX線像では区別できない。
診断は生検に基づく。古い病変を除き，通常はランゲルハンス細胞が多数を占めている。これらの細胞は，LCHの診断経験が豊富な病理医により，細胞表面上のCD1a，CD207（langerin），およびS-100（ただし非特異的）を含む免疫組織化学的特徴に従って同定される。腫瘍組織を検査して，次世代シークエンシング（NGS）を用いてBRAFV600E変異とその他のMAPK経路の変異を検索すべきである。診断が確定した時点で，適切な臨床検査および画像検査によって病変の進展範囲を判定しなければならない。
病変の拡がりを確定するために使用する臨床検査には以下を含める：
血算と白血球分画（原因不明の貧血または血小板減少がみられる患者では骨髄穿刺）
包括的な生化学検査
凝固検査
早朝尿での尿検査および尿浸透圧
以下を含む画像検査：
胸部X線を含む全身骨X線検査
腹部の超音波検査
胸部CT（胸部X線で異常を認めるか，肺症状がみられる場合）
腹部のCTまたはMRI（診察で肝脾腫が明らかになったか肝機能検査で異常を認めた場合）
利用可能であればPET/CT（全身骨X線検査で明らかにならない骨病変を同定できるため）
脊椎MRI（臨床的に適応があるか，全身骨X線検査またはPET/CTで病変が同定された場合）
頭部MRI（下垂体，側頭骨，および眼窩を評価するため）
ランゲルハンス細胞組織球症の治療
支持療法
ときに下垂体機能低下症（抗利尿ホルモン欠乏症が最も多い）に対するホルモン補充療法
多臓器型，単一臓器多病変型，および特定の中枢神経系リスク部位（頭蓋底など）の病変に対する化学療法
ときに手術と掻爬，コルチコステロイド注射，またはごくまれに放射線療法（通常は骨の単独病変型に対して施行）
一般的な支持療法が不可欠であり，耳，皮膚，歯の病変が拡大しないように周到な衛生管理を含めることがある。重度に侵された歯肉組織では，デブリドマンまたは切除により口腔病変の拡大が抑えられる。頭皮の脂漏様皮膚炎は，セレンを基剤とするシャンプーで週2回洗髪することで軽減する場合がある。洗髪で効果がない場合は，少量の外用コルチコステロイドを小さな領域に短期間使用する。
全身性疾患の患者では，心理社会的支援が必要になる場合がある心理的問題に加えて，整容上または機能上の問題になる整形外科および皮膚疾患や神経病変など，慢性の身体障害に対するモニタリングを行う。
多くの患者が尿崩症または他の下垂体機能低下症の症状に対してホルモン補充を必要とする。
多臓器型の患者，単一臓器多病変型の患者，ならびに頭蓋骨（頬骨弓，眼窩，蝶形骨，側頭骨，および篩骨を含む）など特定の中枢神経系リスク部位に病変がある患者は，化学療法の適応となる(1, 2)。中枢神経系リスク病変は神経変性疾患のリスクを高める。したがって，たとえ単一の骨病変として存在する場合でも，治療が推奨される(2, 3)。Histiocyte Societyが主導するプロトコルが使用されているが，治療プロトコルはリスクカテゴリーに応じて異なる。
治療に対する反応を評価するため，6週目と12週目に画像検査を繰り返す。良好な反応が得られた患者は治療を継続する(4)。治療に対する反応が不良であるか，治療中に進行がみられた患者は，より集中的な治療を受けるべきである。反応が不良の患者については，早期の積極的救済を目指すプロトコルが検討されている(5)。
単一の骨だけに生じた病変には，局所手術，コルチコステロイド注射，掻爬のほか，ごくまれに放射線療法が用いられる。これらの治療は，ランゲルハンス細胞組織球症の治療経験が豊富な専門医が施行すべきである。危険のない部位で容易に近づける病変に対しては，外科的掻爬術を施行する。重大な美容的変化，整形外科的変形，または機能喪失をもたらす恐れがある場合は，手術を避けるべきである。
眼球突出による視力障害，椎体圧壊による骨格変形，または脊髄損傷のリスクがある患者や重度の疼痛がある患者に対して，ときに放射線療法が施行されていた。しかしながら，化学療法薬と分子標的薬を使用すれば，この治療が必要になることはまれである。
ランゲルハンス細胞組織球症の患者が標準治療を受けたにもかかわらず増悪した場合，通常はより侵襲性の高い化学療法で反応がみられる。サルベージ化学療法で反応がみられない患者では，強度縮小造血幹細胞移植，探索的化学療法，または免疫抑制療法もしくは他の免疫調節療法が施行可能である。BRAFV600E変異を有する患者で複数ラインの治療が不成功に終わった場合は，BRAF阻害薬（例，ベムラフェニブ，ダブラフェニブ）単独またはMEK阻害薬（例，トラメチニブ）との併用が適応となる可能性があり(6)，それ以外の変異を有する患者や変異が認められない患者には，MAPK阻害療法（例，トラメチニブ，コビメチニブ）を考慮することができる(7, 8)。ダブラフェニブおよびトラメチニブによる分子標的療法について，一次治療としての成功が報告されているが(9)，より大きな患者集団を対象とするさらなる研究が必要である。
治療に関する参考文献
1.Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines.April 2009.
2.Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years.Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3.Allen CE, Ladisch S, McClain KL: How I treat Langerhans cell histiocytosis. Blood 126(1):26–35, 2015.doi:10.1182/blood-2014-12-569301
4.Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis.Blood 121(25):5006–5014, 2013.doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
5.Gulati N, Allen CE: Langerhans cell histiocytosis: Version 2021. Hematol Oncol 39 Suppl 1(Suppl 1):15–23, 2021.doi:10.1002/hon.2857
6.Whitlock JA, Geoerger B, Dunkel IJ, et al: Dabrafenib, alone or in combination with trametinib, in BRAF V600-mutated pediatric Langerhans cell histiocytosis. Blood Adv 7(15):3806–3815, 2023.doi:10.1182/bloodadvances.2022008414
7.Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis.Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021.doi: 10.5045/br.2021.2021013
8.Diamond EL, Durham BH, Ulaner GA, et al: Efficacy of MEK inhibition in patients with histiocytic neoplasms. Nature 567(7749):521–524, 2019.doi:10.1038/s41586-019-1012-y
9.Cournoyer E, Ferrell J, Sharp S, et al: Dabrafenib and trametinib in Langerhans cell histiocytosis and other histiocytic disorders. Haematologica 109(4):1137–1148, 2024.doi:10.3324/haematol.2023.283295
ランゲルハンス細胞組織球症の予後
一般に，単一臓器型（単独病変型，多病変型，および中枢神経系リスク病変）の患者とリスク臓器浸潤陰性多臓器型の患者は，低リスクとみなされる。リスク臓器浸潤陽性多臓器型の患者は高リスクとみなされる。治療に対する反応は，年齢よりも重要な危険因子であることが示されている。
治療した場合，リスク臓器浸潤陰性多臓器型の全生存率は100％であるが，イベントフリー生存率は約70％である(1)。臓器浸潤があり，初回治療に反応しない患者でも，死亡はまれである。しかしながら，リスク臓器浸潤陽性多臓器型では再発がよくみられる。慢性的に寛解と増悪を繰り返すこともあり，特に成人でその傾向が強い。
リスク臓器浸潤陽性多臓器型の高リスク患者ではBRAFV600E変異がある可能性が高く，この変異が治療不成功や再発のリスクが高めることを示唆したエビデンスもある(2)。循環血中のBRAFV600E濃度は，疾患活動性を正確に反映し，治療に対する反応に影響を及ぼすことが示されている(3, 4)。疾患のバイオマーカーとして循環セルフリーBRAFV600Eを評価し，これらの知見を治療の意思決定に組み込むべく，さらなる研究が進行している。
予後に関する参考文献
1.Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years.Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
2.Héritier S, Emile JF, Barkaoui MA, et al: BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol 34(25):3023–3030, 2016.doi:10.1200/JCO.2015.65.9508
3.Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al: Circulating cell-free BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 178(3):457–467, 2017.doi:10.1111/bjh.14695
4.Wang CJ, Zhu T, Zhao CZ, et al: BRAF-V600E mutations in plasma and peripheral blood mononuclear cells correlate with prognosis of pediatric Langerhans cell histiocytosis treated with first-line therapy. Pediatr Blood Cancer 71(9):e31099, 2024.doi:10.1002/pbc.31099
要点
ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）では，骨髄系樹状細胞が増殖して単一または複数の臓器に浸潤する。
臨床像は罹患臓器によって有意に異なる。
骨病変は疼痛を引き起こし，頭蓋底の病変は視覚，聴覚，および下垂体機能（特に尿崩症）を障害することがある。
肝臓，脾臓，リンパ節，および骨髄が侵されることもあり，その場合は予後不良となる。
単一骨の病変には，手術または掻爬を行い，さらに場合によりコルチコステロイド注射を併用する
多臓器型，単一臓器多病変型，および頭蓋底浸潤陽性の患者では化学療法を用いる。
次世代シークエンシングによる変異の同定が診断および予後予測と分子標的療法による治療に役立つ。
より詳細な情報
有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし，本マニュアルはこれらの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board: PDQ Langerhans Cell Histiocytosis Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated June 14, 2024.Available at: https://www.cancer.gov/types/langerhans/hp/langerhans-treatment-pdq.[PMID: 26389240].
