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腫瘍に対する宿主応答

執筆者:

Dmitry Gabrilovich

, MD, PhD, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania

最終査読/改訂年月 2019年 4月

異種抗原に対する免疫応答は,以下の機序から構成される:

  • 液性(例,抗体)

  • 細胞性

腫瘍抗原も参照のこと。)

大半の液性免疫応答では腫瘍増殖を阻止することはできない。しかしながら,T細胞,マクロファージ,ナチュラルキラー細胞などのエフェクター細胞は,比較的強力な殺腫瘍能力を有している。エフェクター細胞の活性は,膜表面上に腫瘍特異的抗原(TSA)または腫瘍関連抗原(TAA)を提示する細胞(これらの細胞は抗原提示細胞と呼ばれる)により誘導され,サイトカイン(例,インターロイキン,インターフェロン)により支援を受ける。エフェクター細胞の活性化にもかかわらず,宿主免疫応答では,腫瘍の発生および増殖を制御できないことがある。

細胞性免疫

T細胞は,腫瘍細胞を直接認識して殺傷する役割を担う主要な細胞である。T細胞は免疫監視を行っており,TAAを認識すると増殖し,新たに形質転換した腫瘍細胞を破壊する。腫瘍に対するT細胞応答は,免疫系の他の細胞によって調節されており,一部の細胞は腫瘍細胞の細胞死を引き起こす相互作用を惹起するために,腫瘍細胞を標的とする可溶性抗体の存在を必要とする(抗体依存性細胞傷害)。対照的に,抑制性T細胞は腫瘍に対する免疫応答を阻害する。

細胞傷害性Tリンパ球(CTL)は,標的細胞上の抗原を認識し,これらの細胞を破壊する。これらの抗原は,細胞表面タンパク質である場合も,クラスIの主要組織適合抗原複合体(MHC)分子と結合した状態で表面上に発現した細胞内タンパク質(例,TAA)である場合もある。腫瘍特異的CTLは以下で認められている:

ナチュラルキラー(NK)細胞は,殺腫瘍活性を有するエフェクター細胞の別の集団である。CTLとは対照的に,NK細胞は抗原を検出する受容体を欠いているが,それでもウイルスに感染した正常細胞または腫瘍細胞を認識することができる。殺腫瘍活性がナチュラルと呼ばれる理由は,その活性が特異的な抗原によって誘導されるものではないためである。NK細胞が正常細胞と異常細胞を識別する機序については,研究段階である。正常細胞では,表面上のクラスIのMHC分子がNK細胞を阻害し,細胞傷害を妨げていることを示唆するエビデンスが得られている。そのため,多くの腫瘍細胞で特徴的なクラスIのMHC分子の発現量を低下させることによって,NK細胞を活性化させ,それにより腫瘍を破壊できる可能性がある。

マクロファージは,リンホカイン(T細胞により産生される可溶性因子)およびインターフェロンなどの一連の因子により活性化されると,特定の腫瘍細胞を殺傷できるようになる。その作用は,T細胞が媒介する細胞傷害の機序よりは劣る。ある状況下では,マクロファージがTAAをT細胞に提示し,腫瘍特異的免疫応答を刺激することがある。腫瘍関連マクロファージ(TAM)には少なくとも2つの分類がある:

  • TAM-1(M1)細胞はT細胞の殺腫瘍能を促進する

  • TAM-2(M2)細胞は腫瘍の耐性を促す

M1およびM2は,最大限に分化(分極化)してM1およびM2になるまで連続的に存在すると考えられている。そのような分極化は,時間とともに変化し,がんの病期や種類のほか,治療にも依存する。

樹状細胞は,バリア組織(例,皮膚,リンパ節)に存在する抗原提示に特化した細胞である。腫瘍特異的な免疫応答の開始において中心的な役割を担っている。これらの細胞は,腫瘍関連タンパク質を取り込んで処理し,TAAをT細胞へ提示することで,腫瘍に対するCTL応答を刺激する。いくつかの種類の樹状細胞は腫瘍の促進または抑制を媒介する。

免疫細胞によって産生されるリンホカインは,他の免疫細胞の増殖を刺激したり,活性を誘導したりする。そのようなリンホカインとしては,T細胞増殖因子としても知られるインターロイキン2(IL-2)やインターフェロンなどがある。IL-12は,樹状細胞により産生され,CTLを特異的に誘導することによって,抗腫瘍免疫応答を増強する。

制御性T細胞は,正常な状態でも体内に存在し,自己免疫反応の抑制を助けている。病原体に対する免疫応答の活性化期に誘導され,宿主に傷害を及ぼす可能性がある過度の免疫応答を制限する。これらの細胞ががん組織に集積すると,抗腫瘍免疫応答が阻害される。

骨髄由来抑制性細胞は,未熟な骨髄細胞およびその前駆細胞から成る。これらの細胞は,がんのほかに炎症や感染症においても増加する。これらの細胞には強力な免疫抑制活性がある。これらの細胞には2つの集団が認められている:

  • 顆粒球性

  • 単球性

骨髄由来抑制性細胞が大量にがん組織に集積すると,様々な種類のがんにおいて不良な臨床転帰が予測される。

液性免疫

T細胞による細胞傷害性免疫とは対照的に,可溶性抗体は腫瘍増殖に対する有意な防御効果をもたらさないと考えられる。ほとんどの抗体はTAAを認識できない。それでも,以下のような様々な腫瘍の患者では,in vitroで腫瘍細胞と反応する可溶性抗体が血清中に検出されている:

細胞傷害性抗体は,腫瘍細胞の表面抗原を標的とする。これらの抗体は,補体結合を介することにより,またはT細胞による腫瘍細胞の破壊(抗体依存性細胞媒介性細胞傷害)のための目印として機能することにより,抗腫瘍効果を発揮することができる。促進抗体(遮断抗体)と呼ばれる可溶性抗体の他の集団は,腫瘍増殖を阻害するよりも,実際には増殖に有利に働くことがある。このような免疫学的増強の機序および相対的な重要性については,ほとんど明らかになっていない。

宿主防御の失敗

多くの腫瘍は免疫系により除去されるが(そのため全く検出されない),TAAを発現しているにもかかわらず増殖を続ける腫瘍もある。このTAAに対する宿主応答の欠如を説明するために,以下のようないくつかの機序が提唱されている:

  • 抗原提示細胞および抑制性T細胞が関与するプロセスで生じる,TAAに対する特異的な免疫寛容(胎児期にその抗原に曝露したことに起因している可能性がある)

  • 化学的因子,物理的因子,またはウイルス性因子による免疫応答の抑制(例,ヒト免疫不全ウイルス[HIV]によるヘルパーT細胞の破壊)

  • 細胞傷害性薬剤または放射線による免疫応答の抑制

  • T細胞,B細胞,および抗原提示細胞の機能低下,IL-2の産生低下,ならびに循環血中の可溶性IL-2受容体(IL-2に結合し,それによりIL-2を不活化)の増加などの様々な障害を引き起こす多様で複雑なほとんど特徴が明らかにされていない機序を介した腫瘍自体による免疫応答の抑制

  • TAM-2(M2)分極化細胞の存在および活動性(腫瘍の耐性を促進する)

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