Diabete mellito di tipo 1 nei bambini e negli adolescenti

Riferimenti relativi all'eziologia

1. 1. Bakay M, Pandey R, Grant SFA, Hakonarson H. The Genetic Contribution to Type 1 Diabetes. Curr Diab Rep. 2019;19(11):116. doi:10.1007/s11892-019-1235-1

2. 2. Redondo MJ, Gignoux CR, Dabelea D, et al. Type 1 diabetes in diverse ancestries and the use of genetic risk scores. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(8):597-608. doi:10.1016/S2213-8587(22)00159-0

3. 3. Hippich M, Beyerlein A, Hagopian WA, et al. Genetic Contribution to the Divergence in Type 1 Diabetes Risk Between Children From the General Population and Children From Affected Families. Diabetes. 2019;68(4):847-857. doi:10.2337/db18-0882

4. 4. Harjutsalo V, Podar T, Tuomilehto J. Cumulative incidence of type 1 diabetes in 10,168 siblings of Finnish young-onset type 1 diabetic patients. Diabetes. 2005;54(2):563-569. doi:10.2337/diabetes.54.2.563

5. 5. Redondo MJ, Jeffrey J, Fain PR, Eisenbarth GS, Orban T. Concordance for islet autoimmunity among monozygotic twins. N Engl J Med. 2008;359(26):2849-2850. doi:10.1056/NEJMc0805398

Riferimenti relativi alla sintomatologia

1. 1. Chiang JL, Maahs DM, Garvey KC, et al. Type 1 Diabetes in Children and Adolescents: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018;41(9):2026-2044. doi:10.2337/dci18-0023

2. 2. Cherubini V, Grimsmann JM, Åkesson K, et al. Temporal trends in diabetic ketoacidosis at diagnosis of paediatric type 1 diabetes between 2006 and 2016: results from 13 countries in three continents. Diabetologia. 2020;63(8):1530-1541. doi:10.1007/s00125-020-05152-1

Regimi insulinici

L'insulina è la pietra angolare del trattamento del diabete di tipo 1. Le formulazioni di insulina disponibili sono simili a quelle utilizzate negli adulti (vedi tabella Insorgenza, picco e durata d'azione delle formulazioni di insulina umana). L'insulina deve essere somministrata prima di un pasto, tranne nei bambini il cui consumo in ogni pasto è difficile da prevedere.

I requisiti del dosaggio variano a seconda dell'età, del livello di attività, dello stato puberale, e da quanto tempo è stata fatta la diagnosi iniziale. Nel giro di alcune settimane dalla diagnosi iniziale, molti pazienti hanno una diminuzione temporanea delle loro necessità di insulina a causa di una funzione residuale delle cellule beta (fase di luna di miele). Questa fase di luna di miele può durare da alcuni mesi fino a 2 anni, dopo di che le richieste di insulina variano solitamente tra 0,7 a 1 unità/kg/die. Durante la pubertà, i pazienti necessitano di dosi più elevate (fino a 1,5 unità/kg/die) per contrastare l'insulino-resistenza causata da un aumento dei livelli di ormoni puberali.

Le tipologie di regimi insulinici comprendono:

• Regime di iniezioni multiple giornaliere con regime basale-bolo

• Terapia con pompa di insulina

• Forme fisse di regimi di iniezioni multiple giornaliere di insulina o regimi di insuline premiscelate (meno comune)

La maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 1 deve essere trattata con la terapia con pompa di insulina o con regimi MDI basale-bolo (iniezioni multiple al giorno di insulina basale e prandiale), con l'obiettivo di migliorare il controllo metabolico. In generale, ai bambini deve essere offerto il sistema di somministrazione dell'insulina più avanzato disponibile, con la scelta finale guidata dalle esigenze e dalle preferenze del paziente e della famiglia (1).

Iniezione di insulina

Immagine

Questa foto mostra un bambino con diabete che utilizza una penna per insulina per iniettare un bolo insulinico.

peopleimages.com/stock.adobe.com

I medici devono utilizzare i programmi di gestione più intensivi a cui i bambini e le loro famiglie possono aderire al fine di massimizzare il controllo glicemico e quindi ridurre il rischio di complicazioni vascolari a lungo termine.

Per coloro che utilizzano un regime multiple daily injections (MDI, "iniezioni multiple giornaliere" di insulina), è tipicamente preferito un regime basale-bolo. In questo regime, i bambini ricevono una dose basale giornaliera di insulina ad azione prolungata che viene poi completata da dosi di insulina ad azione rapida prima di ogni pasto sulla base dell'introito previsto di carboidrati e delle glicemie misurate. La dose basale può essere somministrata come iniezione 1 volta/die (a volte ogni 12 h per i bambini più piccoli) di un'insulina a lunga durata d'azione (glargine, detemir o degludec), con boli supplementari somministrati come iniezioni separate di insulina ad azione rapida (solitamente aspart o lispro). Iniezioni di glargine, di degludec o di detemir sono in genere somministrate a cena o al momento di andare a dormire e non devono essere miscelate con insulina ad azione rapida.

Nella terapia con pompa per insulina, l'insulina basale viene erogata a una velocità fissa o variabile mediante infusione sottocutanea continua di insulina ad azione rapida attraverso un catetere posto sotto la pelle. Anche i boli ai pasti e i boli di correzione vengono forniti tramite pompa di insulina. La dose basale aiuta a mantenere la glicemia nel range tra i pasti e la notte. Utilizzare la pompa dell'insulina per somministrare la dose basale consente la massima flessibilità; la pompa può essere programmata per dare velocità diverse in tempi diversi durante il giorno e la notte.

Microinfusore per insulina

Immagine

Questa foto mostra un bambino con diabete che indossa un microinfusore per insulina collegato a un cerotto per infusione sottocutanea sulla coscia.

LEWIS HOUGHTON/SCIENCE PHOTO LIBRARY

La terapia con pompa ad insulina è sempre più utilizzata nei bambini a causa dei potenziali benefici per il controllo glicemico, della sicurezza e della soddisfazione del paziente rispetto ai regimi di iniezioni multiple giornaliere di insulina (2, 3). Questa terapia è tipicamente preferita per i bambini più piccoli (nella prima infanzia, in età prescolare) grazie alla capacità di fornire dosi di insulina precise e flessibili durante il giorno (micro-boli) in risposta sia a un apporto alimentare imprevedibile che a fabbisogni insulinici variabili, e in generale offre un grado di controllo aggiuntivo a molti bambini (4). Altri trovano scomodo indossare il microinfusore o sviluppano piaghe o infezioni nel sito del catetere. Gli individui devono ruotare le sedi di iniezione e del microinfusore per evitare di sviluppare lipoipertrofia. La lipoipertrofia è un accumulo di masse di tessuto adiposo sotto la pelle. I noduli si verificano nei siti di iniezione dell'insulina che sono stati più utilizzati e possono causare una variazione dei livelli di glucosio nel sangue poiché possono impedire il regolare assorbimento dell'insulina.

I microinfusori di insulina possono essere integrati con sistemi di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) per fornire un aggiustamento in tempo reale delle dosi di insulina in base ai livelli di glucosio nel sangue. Tali sistemi, noti come sistemi automatizzati di somministrazione dell'insulina (automated insulin delivery, AID) o sistemi ibridi a circuito chiuso, sono raccomandati per tutti i pazienti che fanno più iniezioni giornaliere di insulina ed è stato dimostrato che riducono i livelli di HbA1C e le ipoglicemie (5, 6, 7). Sono comunemente usati e alcune versioni non richiedono un prelievo di sangue capillare (puntura del dito) giornaliero per calibrare il monitor del glucosio. Sono particolarmente utili nei pazienti con diabete di tipo 1, in particolare per i pazienti con inconsapevolezza dell'ipoglicemia o ipoglicemia notturna. I sistemi ibridi a circuito chiuso richiedono che i pazienti inseriscano l'apporto di carboidrati prima dei pasti, mentre i sistemi completamente a circuito chiuso, non ancora ampiamente disponibili, non lo richiederanno. I sistemi AID sono raccomandati per l'uso nei bambini con diabete di tutte le età (1).

Le forme fisse dei regimi di iniezioni multiple giornaliere di insulina sono meno comunemente utilizzate. Possono essere considerate se non è una possibile scelta il regime di bolo basale (p. es., perché la famiglia ha bisogno di un regime più semplice, se il bambino o i genitori/caregivers hanno la fobia degli aghi, se le iniezioni all'ora di pranzo, non possono essere somministrate a scuola o all'asilo). In questo regime, i bambini di solito ricevono insulina più protamina neutra Hagedorn (NPH) prima della prima colazione e della cena, e prima di coricarsi e ricevono insulina ad azione rapida prima della prima colazione e della cena. Poiché la protamina neutra di Hagedorn (NPH) e l'insulina ad azione rapida possono essere mescolate, questo regime prevede un numero minore di iniezioni rispetto al regime con il bolo basale. Tuttavia, questo regime fornisce meno flessibilità, richiede un programma giornaliero stabilito per i pasti e per gli orari degli spuntini ed è stato ampiamente soppiantato dalle insuline glargine e detemir a causa del minor rischio di ipoglicemia e una maggiore flessibilità.

I regimi insulinici premiscelati utilizzano preparazioni di 70/30 (70% di insulina aspart protamina/30% di insulina regolare) o 75/25 (75% di insulinaprotamina lispro/25% di insulina lispro). I regimi premiscelati non sono una buona scelta, ma sono più semplici e possono migliorare l'aderenza perché prevedono un minor numero di iniezioni. Ai bambini vengono date dosi 2 volte/die, con due terzi della dose giornaliera totale data a colazione e un terzo a cena. Tuttavia, regimi premiscelati forniscono molta meno flessibilità rispetto ai tempi e alla quantità dei pasti e sono meno precisi di altri regimi a causa delle dosi fisse. Sono comunemente utilizzati nei bambini che richiedono alimentazione tramite sondino gastrico.

Dieta

È raccomandata per i bambini con diabete di tipo 1 una terapia nutrizionale medica personalizzata sul singolo paziente (8).

Nel diabete di tipo 1, l'uso di regimi basal-bolus e di microinfusori di insulina con il conteggio dei carboidrati (i pazienti o i caregiver stimano la quantità di carboidrati in un pasto imminente e utilizzano tale quantità per calcolare la dose di insulina preprandiale) consente un approccio flessibile, in cui l'assunzione di cibo non è specificata rigidamente. Invece, i piani alimentari sono basati sulle normali abitudini alimentari del bambino, piuttosto che su una dieta teoricamente ottimale alla quale è improbabile che il bambino aderisca, e la dose di insulina è legata alla reale assunzione di carboidrati. Il rapporto insulina:carboidrati è individualizzato, ma varia con l'età, il livello di attività, lo stato puberale e la durata dalla diagnosi iniziale. I progressi tecnologici hanno permesso una maggiore precisione e personalizzazione delle dosi di insulina. La "regola dei 500" (500 diviso per la dose totale giornaliera di insulina) può essere utilizzata per calcolare la dose iniziale del rapporto insulina:carboidrati.

Controllo glicemico e livelli target dell'HbA1C

Lo scopo del controllo glicemico e del monitoraggio del glucosio è ridurre il rischio sia di complicazioni a breve che a lungo termine (9). Livelli di HbA1C più bassi durante l'adolescenza e la giovane età adulta sono associati a un minor rischio di complicazioni vascolari (10).

Nel diabete di tipo 1, la glicemia deve essere monitorata mediante auto-monitoraggio della glicemia al dito e glucometro o un sistema di monitoraggio continuo della glicemia, per ottimizzare il controllo (11). Anche l'HbA1C deve essere monitorata periodicamente.

Il controllo glicemico può deteriorarsi man mano che i bambini con diabete entrano nell'adolescenza. La gestione spesso coinvolge una supervisione medica intensiva combinata con interventi psicosociali (p. es., mentoring o gruppi di supporto), terapia individuale o familiare, e psicofarmacologia quando indicato.

Gli obiettivi glicemici sono stabiliti per bilanciare la necessità di normalizzare i livelli di glucosio con il rischio di ipoglicemia. Nei pazienti che non utilizzano un monitoraggio continuo del glucosio, deve essere eseguito un automonitoraggio intermittente da 6 a 10 volte al giorno (8, 9). Gli obiettivi tipici per la glicemia sono di 70-180 mg/dL (4-10 mmol/L), che sono in linea con gli obiettivi di monitoraggio continuo della glicemia (CGM) (9). Gli obiettivi del trattamento devono essere personalizzati in base all'età del paziente, alla durata del diabete, all'accesso alle tecnologie per il diabete (p. es., pompe insuliniche, sistemi di monitoraggio continuo della glicemia), alle patologie concomitanti e alle circostanze psicosociali.

I livelli di HbA1C devono essere misurati ogni 3 mesi in tutti i bambini con diabete di tipo 1. Un livello di HbA1C < 7% (< 53 mmol/mol) è appropriato per la maggior parte dei bambini, ma molti bambini e adolescenti non soddisfano questo obiettivo (1). Un livello target più stringente (< 6,5% [< 48 mmol/mol]) può essere considerato per pazienti selezionati in cui l'obiettivo può essere raggiunto senza ipoglicemie significative e senza impatti negativi sul benessere, in particolare con l'uso di sistemi di monitoraggio continuo del glucosio e sistemi di somministrazione automatica di insulina (AID) (9).

Il rischio di ipoglicemia nei bambini che non sentono le ipoglicemie o non hanno la maturità per riconoscere i sintomi di ipoglicemia può limitare i tentativi aggressivi per raggiungere gli obiettivi del trattamento. Per tali pazienti deve essere considerato un livello target di HbA1c meno stringente (< 7,5% [< 58 mmol/mol]).

L'uso di un sistema di monitoraggio continuo della glicemia (CGM) può migliorare i livelli di HbA1C perché i pazienti sono maggiormente in grado di regolare l'insulina per i pasti, hanno una migliore capacità di correggere i valori iperglicemici e sono potenzialmente in grado di rilevare prima l'ipoglicemia, il che previene un'eccessiva correzione (ossia, l'assunzione eccessiva di carboidrati come trattamento dell'ipoglicemia, con conseguente iperglicemia). I sistemi di monitoraggio continuo del glucosio, quando disponibili, devono essere offerti ai bambini di tutte le età (12).

Si raccomanda di utilizzare le metriche CGM, derivate dall'uso negli ultimi 14 giorni e riportate in un formato standardizzato, insieme al livello di HbA1C. Il profilo glicemico ambulatoriale è un rapporto standardizzato della glicemia media, del tempo nel range e del tempo al di sotto del range. Il tempo in intervallo stretto si riferisce alla percentuale di tempo in cui i livelli di glucosio rimangono entro un intervallo target più ristretto e stringente. Quando si utilizza il profilo glicemico ambulatoriale per monitorare la glicemia, un obiettivo di tempo nel range > 70% con un tempo al di sotto del range < 4% può essere utilizzato come obiettivo di controllo glicemico insieme con un obiettivo di HbA1C < 7% (< 53 mmol/mol). Le metriche registrate in un periodo di 14 giorni devono comprendere (9, 13, 14):

• Time-in-tight-range: > 70% tra 70 e 140 mg/dL (4 e 7,8 mmol/L)

• Tempo dell'intervallo: > 70% tra 70 e 180 mg/dL (4 e 10 mmol/L)

• Tempo al di sotto dell'intervallo: < 4% < 70 mg/dL (< 4 mmol/L) e < 1% < 54 mg/dL (< 3 mmol/L)

• Tempo-al di sopra dell'intervallo: < 25% > 180 mg/dL (> 10 mmol/L) e < 5% > 250 mg/dL (> 13,9 mmol/L)

I livelli di HbA1C sono ben correlati alla percentuale del tempo in cui i livelli di glucosio nel sangue rimangono nel range di normalità (70 a 180 mg/dL [4 a 10 mmol/L]), chiamata percentuale di tempo nel range. Il time-in-range è comunemente usato come obiettivo terapeutico per valutare l'efficacia del regime di insulina in combinazione con il livello di HbA1C. Una variazione del 10% del tempo nel range corrisponde a una variazione di circa 0,8 punti percentuali di HbA1C. Per esempio, un tempo nel range dell'80% corrisponde a un livello di HbA1C del 5,9% (41 mmol/mol), il 70% corrisponde a 6,7% (50 mmol/mol), il 60% corrisponde a 7,5% (58 mmol/mol), e il 40% corrisponde a 9% (75 mmol/mol) (15).

Oltre al time-in-range, i sistemi di monitoraggio continuo della glicemia forniscono informazioni relative alla glicemia media del sensore, al tempo sopra il range (> 180 mg/dL [> 10 mmol/L]) e al tempo sotto il range (< 70 mg/dL [< 4 mmol/L]), alla variabilità glicemica, all'indicatore di gestione del glucosio e informazioni relative all'aderenza (p. es., tempo di attività del monitoraggio glicemico continuo, giorni durante i quali viene utilizzato).

Un altro tipo di report di un monitoraggio continuo della glicemia è l'indicatore di gestione del glucosio, che fornisce una stima dell'HbA1C a partire dai livelli medi di glucosio del monitoraggio continuo della glicemia, preferibilmente a partire da un cumulo ≥ 14 giorni di dati.

Riferimenti sulla modifica della progressione della malattia

1. 1. Haller MJ, Bell KJ, Besser REJ, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Screening, Staging, and Strategies to Preserve Beta-Cell Function in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes. Horm Res Paediatr. 2024;97(6):529-545. doi:10.1159/000543035

2. 2. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes [published correction appears in N Engl J Med. 2020;382(6):586]. N Engl J Med. 2019;381(7):603-613. doi:10.1056/NEJMoa1902226

3. 3. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med. 2021;13(583):eabc8980. doi:10.1126/scitranslmed.abc8980

4. 4. Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, et al. Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(23):2151-2161. doi:10.1056/NEJMoa2308743

5. 5. Nagy G, Szekely TE, Somogyi A, Herold M, Herold Z. New therapeutic approaches for type 1 diabetes: Disease-modifying therapies. World J Diabetes. 2022;13(10):835-850. doi:10.4239/wjd.v13.i10.835

6. 6. Forlenza GP, McVean J, Beck RW, et al. Effect of Verapamil on Pancreatic Beta Cell Function in Newly Diagnosed Pediatric Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(12):990-999. doi:10.1001/jama.2023.2064