Il COVID-19 è principalmente una sindrome respiratoria acuta, ma può anche causare disfunzione di molteplici organi e apparati, compreso il cervello e sistema nervoso periferico.
Il COVID-19 può essere classificato come
COVID-19 acuto: le 4 prime settimane dopo l'inizio della malattia
COVID-19 subacuto: i sintomi e le anomalie si presentano da 4 a 12 settimane dopo l'inizio del COVID-19 acuto
COVID-19 cronico (post-COVID-19): sintomi e anomalie che persistono ≥ 12 settimane dopo l'insorgenza del COVID-19 acuto e non giustificati da una diagnosi alternativa
Il COVID lungo è un termine comunemente usato ampiamente definito da sintomi, segni e condizioni che continuano o si sviluppano ≥ 4 settimane dopo la fase iniziale, generalmente lieve, dell'infezione.
Le manifestazioni neurologiche e neuropsichiatriche del COVID-19 sono state ampiamente segnalate e possono verificarsi durante la fase acuta e/o durante il periodo di recupero, che può essere prolungato.
Fisiopatologia delle manifestazioni neuropsichiatriche legate al COVID
Fase acuta
Il SARS-CoV-2, il coronavirus che causa il COVID-19, invade i bulbi olfattivi. Questa invasione può essere la causa di alterazioni dell'olfatto e del gusto; tuttavia, non è chiaro se il virus infetti direttamente altre parti del sistema nervoso centrale (SNC).
Le manifestazioni neuropsichiatriche del COVID-19 possono essere un fenomeno secondario piuttosto che il risultato di un'infezione cerebrale diretta; possibili meccanismi comprendono
Encefalopatia secondaria a fattori comuni nelle malattie gravi e a complicanze che si verificano durante la terapia intensiva (p. es., ipossia, anomalie elettrolitiche, disfunzione epatica e renale)
Una reazione immunitaria e autoimmunitaria indotta da virus
Possibilmente alcune complicanze specifiche del COVID, come danno endoteliale vascolare, uno stato iperinfiammatorio, e/o coagulopatia
La forma acuta e grave di COVID-19 spesso causa ipossiemia sistemica e talvolta encefalopatia ipossica, che ha numerose manifestazioni neuropsichiatriche ben note e sequele, tra cui deficit cognitivi e della memoria, cambiamenti della personalità e compromissione motoria. A volte persiste un'encefalopatia residua e talvolta le manifestazioni non si risolvono mai completamente.
Indipendentemente dalla causa, la malattia critica mette i pazienti a rischio di complicanze neuropsichiatriche, tra cui delirium e agitazione. Particolarmente a rischio sono i pazienti anziani che si trovano in un'unità di terapia intensiva e che hanno una sottostante malattia cerebrovascolare, insufficienza cardiaca o ipertensione. Il rischio è dovuto a fattori comuni alle malattie critiche e alla gestione in un'unità di terapia intensiva piuttosto che a fattori specifici della malattia, tra cui il COVID-19. Questi fattori comprendono l'ipoperfusione sistemica, l'uso prolungato di sedativi e altri farmaci, l'interruzione del ritmo circadiano e dei cicli sonno-veglia, le alterazioni metaboliche (p. es., anomalie elettrolitiche) e la sepsi. Quando allontanati dal loro ambiente abituale e dal sostegno della famiglia e degli amici, i pazienti anziani, con o senza demenza conclamata, sono particolarmente vulnerabili.
Una reazione immunitaria e autoimmunitaria indotta da virus può anche svolgere un ruolo nella patogenesi del COVID-19. Molti pazienti con COVID-19 grave sperimentano uno stato iperinfiammatorio con un'ondata di citochine proinfiammatorie (una tempesta di citochine). Il mimetismo molecolare, in cui un antigene estraneo può assomigliare a un auto-antigene, può innescare la reazione autoimmune, un potenziale meccanismo per le complicanze neuropsichiatriche associate al COVID-19.
Le complicanze specifiche del COVID-19 possono essere correlate a una serie di fattori, tra cui i seguenti:
Interazione tra recettori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE-II) e SARS-CoV-2: il SARS-CoV-2 entra nelle cellule attraverso questa interazione; si ritiene che questa interazione possa danneggiare le cellule endoteliali vascolari, portando a problemi microvascolari che possono interessare il cervello. I recettori ACE-II sono anche molto diffusi nei neuroni periferici e nel sistema nervoso centrale.
Cambiamenti nel parenchima e nei vasi cerebrali da parte del SARS-CoV-2: questi cambiamenti possono danneggiare le barriere sangue-cervello e sangue-liquido cerebrospinale, con conseguente infiammazione dei neuroni, delle cellule di supporto e vascolarizzazione cerebrale.
Uno stato infiammatorio grave e generalizzato che colpisce più organi, compreso il cervello: questo stato spesso deriva da una grave forma di COVID-19.
Effetti trombogenici del COVID-19: questi effetti possono portare a trombosi della vascolarizzazione cerebrale e causare ictus ischemico acuto.
Fase cronica
Dopo la guarigione dalla malattia acuta, alcuni pazienti riferiscono una vasta gamma di sintomi neuropsichiatrici che persistono o si manifestano la prima volta mesi dopo l'infezione iniziale (1). I problemi di pensiero, memoria e concentrazione (la cosiddetta nebbia cerebrale) dopo una malattia critica in pazienti con COVID-19 possono derivare da ipossia, decondizionamento, o disturbo post-traumatico da stress. Tuttavia, la nebbia cerebrale è stata riportata anche dopo un COVID-19 lieve, suggerendo che anche altri fattori possano contribuire (2).
I pazienti con precedente COVID-19 sono anche a maggior rischio di demenza, inclusa la malattia di Alzheimer (3). La neuroinfiammazione indotta dal SARS-CoV-2 può guidare l'attivazione microgliale, compromettere la neurogenesi e portare alla perdita di oligodendrociti e alla morte neuronale. Anche i livelli di beta amiloide, catena leggera dei neurofilamenti, neurogranina, proteina acida fibrillare gliale e tau nel liquor sono alterati nei pazienti dopo COVID-19 (4).
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Gonzalez‑Fernandez E and Huang J. Cognitive Aspects of COVID‑19. Curr Neurol Neurosci Rep. 2023;23(9):531–538. doi:10.1007/s11910-023-01286-y
2. Graham EL, Clark JR, Orban ZS, et al. Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers.” Ann Clin Transl Neurol. 2021;8(5):1073–1085. doi: 10.1002/acn3.51350
3. Ocampo FF, Holroyd KB. Updates on the neurological manifestations of SARS-CoV-2 infection. Curr Opin Infect Dis. 2025;38(3):234-241. doi:10.1097/QCO.0000000000001110
4. Maliha ST, Fatemi R, Araf Y. COVID-19 and the brain: understanding the pathogenesis and consequences of neurological damage. Mol Biol Rep. 2024;51(1):318. Published 2024 Feb 22. doi:10.1007/s11033-024-09279-x
Sintomatologia delle manifestazioni neuropsichiatriche legate al COVID
Manifestazioni neurologiche sono state riportate in circa l'80% dei pazienti ospedalizzati con COVID-19 durante la pandemia (1). Un ampio studio di coorte retrospettivo ha riportato una sostanziale incidenza di morbilità neurologica e psichiatrica durante i 6 mesi dopo il ricovero per COVID-19, soprattutto in pazienti con malattia grave (2). Anche la disregolazione autonomica (disautonomia, come l'ipotensione ortostatica posturale) può svilupparsi nel COVID-19, più comunemente nella fase cronica.
Sintomi neuropsichiatrici acuti
Le complicanze neurologiche acute del COVID-19 possono manifestarsi come sintomi neurologici non specifici come cefalea, capogiri, mialgia e affaticamento. I sintomi più specifici del COVID-19 comprendono la perdita dell'olfatto (anosmia) e del gusto (ageusia). Nei pazienti critici, il delirium è frequente, causando fluttuazioni dell'attenzione, delle funzioni cognitive e del livello di coscienza; possono prevalere agitazione o sonnolenza.
Le complicanze neurologiche infrequenti ma più gravi del COVID-19 possono comprendere ictus ischemico acuto, emorragia endocranica, meningite, encefalite e convulsioni. Malattie neuromuscolari come la sindrome di Guillain-Barré sono state segnalate, ma l'incidenza complessiva della sindrome di Guillain-Barré durante la pandemia del COVID-19 sembra non essere stata diversa dalla frequenza di base. Tuttavia, il numero di altre infezioni che avrebbero potuto innescare questi disturbi (p. es., l'influenza) è diminuito durante la pandemia, per cui il COVID-19 potrebbe aver aumentato il rischio più delle altre infezioni.
Le complicanze più gravi del COVID-19 acuto, come ictus ischemico o emorragico, danno ipossico-anossico, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) e mielite acuta disseminata, possono portare a deficit neurologici persistenti o permanenti che richiedono una riabilitazione estesa (1). (La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) è una sindrome clinico-radiologica acuta o subacuta caratterizzata da vari sintomi neurologici, tra cui cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi e da un modello distintivo di variazione del segnale nell'area parieto-occipitale che riflette un edema vasogenico [visibile in RM].) Inoltre, la miopatia da malattia critica acuta e le neuropatie periferiche derivanti dal COVID-19 acuto o dall'uso di bloccanti neuromuscolari possono causare sintomi residui che persistono per settimane o mesi.
Sintomi neuropsichiatrici cronici e post-guarigione
Durante il recupero e come parte della sindrome post-COVID (chiamata anche COVID lunga), alcuni pazienti manifestano sintomi neuropsichiatrici persistenti, tra cui malessere cronico, mialgia diffusa e sonno non ristoratore (3).
Il deterioramento cognitivo si verifica con o senza fluttuazioni, tra cui la nebbia cerebrale, che può manifestarsi con problemi di concentrazione, memoria, linguaggio ricettivo e/o funzione esecutiva. Questi sintomi neurologici e cognitivi sono le caratteristiche principali del COVID lungo e spesso influenzano significativamente le attività della vita quotidiana.
Anche i mal di testa simili all'emicrania (spesso refrattari agli analgesici tradizionali) e l'intorpidimento e il formicolio sono comuni. La perdita del gusto e dell'olfatto può persistere dopo la risoluzione di altri sintomi.
I sintomi dei disturbi dell'umore, principalmente ansia e depressione, sono comuni e sono più probabili nei pazienti che guariscono dal COVID-19 che in quelli che si riprendono dall'influenza o da altre gravi infezioni delle vie respiratorie (2).
I pazienti sono anche a maggior rischio di disturbo post-traumatico da stress, con ricordi intrusivi ricorrenti che ripetono l'evento e spesso con incubi; quando presente, il disturbo post-traumatico da stress complica la diagnosi di eventuali disturbi dell'umore e d'ansia coesistenti (4).
In una revisione sistematica e meta-analisi, la prevalenza aggregata di sintomi neuropsichiatrici persistenti nei pazienti con COVID-19 lungo era la seguente (5):
Disturbi del sonno: 27,4%
Stanchezza: 24,4%
Deterioramento cognitivo obiettivo: 20,2%
Ansia, 19,1%
Disturbo post-traumatico da stress: 15,7%
Compromissione cognitiva soggettiva: 15,3%
Depressione: 12,9%
Disosmia: 11,4%
Disgeusia: 7,4%
Cefalea: 6,6%
Disturbi sensitivo-motori: 5,5%
Capogiri: 2,9%
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Liotta EM, Batra A, Clark JR, et al. Frequent neurologic manifestations and encephalopathy-associated morbidity in Covid-19 patients. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7(11):2221-2230. doi:10.1002/acn3.51210
2. Taquet M, Geddes JR, Husain M, et al. 6-Month neurological and psychiatric outcomes in 236379 survivors of COVID-19: A retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry. 2021;8(5):416-427. doi:10.1016/S2215-0366(21)00084-5
3. Graham EL, Clark JR, Orban ZS, et al. Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers.” Ann Clin Transl Neurol. 2021;8(5):1073-1085. doi:10.1002/acn3.51350
4. Kubota T, Kuroda N, Sone D. Neuropsychiatric aspects of long COVID: A comprehensive review. Psychiatry Clin Neurosci. 2023;77(2):84-93. doi:10.1111/pcn.13508
5. Badenoch JB, Rengasamy ER, Watson C et al. Persistent neuropsychiatric symptoms after COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Brain Commun. 2021;4(1):fcab297. Published 2021 Dec 17. doi:10.1093/braincomms/fcab297
Diagnosi delle manifestazioni neuropsichiatriche legate al COVID
Valutazione clinica
Test per altri disturbi causali
La RM cerebrale è indicata se i pazienti hanno deficit neurologici focali.
Se i pazienti hanno sintomi neuropsichiatrici durante o dopo il COVID acuto, devono essere eseguiti una risonanza magnetica del cervello ed esami di laboratorio appropriati per escludere diagnosi alternative (p. es., disturbi metabolici, infezioni del sistema nervoso centrale e disturbi strutturali, disturbi psichiatrici).
I criteri per la diagnosi di specifici disturbi dell'umore (p. es., disturbo depressivo maggiore) e disturbi d'ansia nei pazienti con COVID sono gli stessi di quelli per altri soggetti. Se i pazienti hanno un deficit cognitivo dopo un COVID acuto, i test neuropsicologici possono aiutare a definire i deficit cognitivi e a misurare la loro gravità. Gli strumenti di screening standard devono essere utilizzati per identificare i pazienti con ansia, depressione, disturbi del sonno, disturbo post-traumatico da stress, disautonomia e affaticamento.
Trattamento delle manifestazioni neuropsichiatriche legate al COVID
Terapia di supporto
A volte antidepressivi
Per la maggior parte delle sequele neuropsichiatriche del COVID-19, la terapia di supporto è l'intervento principale. È importante un approccio multidisciplinare completo volto alla gestione ottimale delle condizioni di comorbilità nei pazienti con COVID lungo.
Sebbene i dati siano limitati, il trattamento della depressione post-COVID-19 con un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina può essere efficace (1, 2). Poiché gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina hanno proprietà antinfiammatorie, si ipotizza che questi farmaci possano migliorare lo stato infiammatorio associato al COVID-19 nonché il disturbo depressivo coesistente.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Mazza MG, Palladini M, Poletti S, Benedetti F. Post-COVID-19 Depressive Symptoms: Epidemiology, Pathophysiology, and Pharmacological Treatment. CNS Drugs. 2022;36(7):681-702. doi:10.1007/s40263-022-00931-3
2. Mazza MG, Zanardi R, Palladini M, Rovere-Querini P, Benedetti F. Rapid response to selective serotonin reuptake inhibitors in post-COVID depression. Eur Neuropsychopharmacol. 2022;54:1-6. doi:10.1016/j.euroneuro.2021.09.009
Prognosi delle manifestazioni neuropsichiatriche legate al COVID
La durata e il grado di recupero dalle sequele neuropsichiatriche del COVID-19 non sono chiari. Sono necessari studi prospettici con un follow-up più lungo.
Punti chiave
I pazienti ospedalizzati con COVID-19 possono avere sintomi neuropsichiatrici durante la fase acuta e il periodo di guarigione.
Durante la fase acuta del COVID-19, i pazienti critici possono avere delirium e agitazione o sonnolenza.
Dopo il recupero dal COVID-19, molti pazienti riferiscono sintomi neuropsichiatrici persistenti (COVID lungo); questi sintomi possono comprendere disturbi del sonno, affaticamento, compromissione della memoria e delle funzioni cognitive, cefalea, intorpidimento e formicolio o anosmia.
I test neuropsicologici possono essere utili per definire i deficit cognitivi e misurarne la gravità.
Nei pazienti che hanno sintomi neuropsichiatrici acuti o che si sono ripresi dal COVID-19, escludere diagnosi alternative con imaging e test di laboratorio appropriati.
Trattare i pazienti con terapia di supporto e antidepressivi, se necessario, e utilizzare un approccio globale e multidisciplinare per gestire le condizioni di comorbilità nei pazienti con COVID lungo.
