La sindrome da tremore/atassia associata all'X fragile è una patologia genetica che colpisce soprattutto il sesso maschile e che provoca tremore, atassia e demenza. Il tremore è un sintomo precoce comune che è seguito da atassia, parkinsonismo, e, infine, demenza. La diagnosi è confermata dal test genetico. Il tremore può essere alleviato con primidone, propranololo e/o farmaci antiparkinsoniani.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi del movimento e cerebellari.)
La sindrome da tremore/atassia associata all'X fragile è dovuta a una premutazione (da 50 a 200 ripetizioni CGG) nel gene dell'X fragile (Fragile X mental retardation, FMR1) situato sul cromosoma X. La sindrome dell'X fragile, una forma comune di ritardo mentale nei maschi, si sviluppa quando si ha la mutazione completa (> 200 ripetizioni) (1).
I soggetti con la premutazione sono considerati portatori. Le figlie (ma non i figli) degli uomini con la premutazione ereditano la premutazione. I figli delle figlie (nipoti di uomini con la premutazione della sindrome dell'X fragile con tremore/atassia) hanno una probabilità del 50% di ereditare la premutazione, che può espandersi in una mutazione piena quando viene trasmessa da madre a figlio (e quindi causare la sindrome dell'X fragile).
Il rischio di sviluppare la sindrome dell'X fragile con tremore/atassia aumenta con l'età e il numero di ripetizioni CGG.
Riferimento generale
1. Genovese AC, Butler MG. Systematic Review: Fragile X Syndrome Across the Lifespan with a Focus on Genetics, Neurodevelopmental, Behavioral and Psychiatric Associations. Genes (Basel). 2025;16(2):149. Published 2025 Jan 25. doi:10.3390/genes16020149
Sintomatologia della sindrome dell'X fragile con tremore/atassia
I sintomi di sindrome dell'X fragile con tremore/atassia diventano evidenti in tarda età adulta. Maggiore è il numero delle triplette CGG ripetute, più grave è la sintomatologia e più precoce l'esordio.
Il tremore, spesso mal diagnosticato come tremore essenziale, è un comune sintomo precoce della sindrome dell'X fragile con tremore/atassia. I tremori di solito sono intenzionali. I pazienti sviluppano atassia (che peggiora progressivamente), poi parkinsonismo (compreso un tremore a riposo), e infine demenza.
Pazienti con altri disturbi del cromosoma X (p. es., sindrome di Klinefelter [cariotipo XXY]) può avere un tremore che imita il tremore essenziale.
Consigli ed errori da evitare
|
La demenza si presenta inizialmente con perdita di memoria a breve termine, lentezza nell'elaborazione del pensiero e difficoltà nel risolvere i problemi. Possono inoltre essere presenti depressione, ansia, impazienza, ostilità e labilità dell'umore.
La neuropatia periferica è spesso presente, causando perdita di sensibilità e dei riflessi nei piedi. Possono essere presenti disturbi disautonomici (p. es., ipotensione ortostatica). Nelle fasi avanzate si può avere una perdita del controllo degli sfinteri con incontinenza urinaria e fecale.
L'aspettativa di vita dopo la comparsa dei sintomi motori oscilla tra i 5 e i 25 anni (1).
Nelle donne con la premutazione i sintomi sono generalmente meno gravi, probabilmente perché la presenza di un altro cromosoma X esercita un effetto protettivo. Le donne portatrici della premutazione hanno un aumento del rischio di menopausa precoce, di infertilità e di disfunzione ovarica.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Muzar Z, Lozano R. Current research, diagnosis, and treatment of fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Intractable Rare Dis Res. 2014;3(4):101-109. doi:10.5582/irdr.2014.01029
Diagnosi della sindrome dell'X fragile con tremore/atassia
Test genetici
Se si sospetta sindrome dell'X fragile con tremore/atassia, si deve chiedere ai pazienti se qualcuno dei loro nipoti presenta ritardo mentale e se le loro figlie hanno avuto menopausa precoce o infertilità.
Inoltre, se un paziente ha la sindrome dell'X fragile, i medici devono determinare se i nonni del paziente hanno sintomi che suggeriscono sindrome dell'X fragile con tremore/atassia; in tal caso, la consulenza genetica è raccomandata per i figli e i nipoti dei nonni.
La RM può identificare il caratteristico segnale aumentato nei peduncoli cerebellari medi.
La diagnosi della sindrome dell'X fragile con tremore/atassia è confermata dal test genetico.
Trattamento della sindrome dell'X fragile con tremore/atassia
Primidone, propranololo, topiramato, gabapentin, pregabalin, benzodiazepine, e/o farmaci antiparkinsoniani
Il tremore a riposo nella sindrome dell'X fragile con tremore/atassia può essere alleviato con primidone, propranololo, topiramato, gabapentina, pregabalina, benzodiazepine e/o farmaci antiparkinsoniani (1, 2).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Hall DA, Berry-Kravis E, Hagerman RJ, et al. Symptomatic treatment in the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Mov Disord. 2006;21(10):1741-1744.doi: 10.1002/mds.21001
2. Cabal-Herrera AM, Tassanakijpanich N, Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): Pathophysiology and clinical implications. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4391. doi: 10.3390/ijms21124391
Punti chiave
La sindrome da tremore/atassia associata all'X fragile (FXTAS) colpisce circa 1/3000 uomini > 50 anni; la disabilità intellettiva (sindrome dell'X fragile) si sviluppa quando la mutazione del gene è completa (più ripetizioni).
Chiedere ai pazienti se qualcuno dei loro nipoti presenta ritardo mentale e se le loro figlie hanno avuto menopausa precoce o infertilità, e chiedere ai nonni dei pazienti con sindrome dell'X fragile se hanno sintomi che suggeriscano sindrome dell'X fragile con tremore/atassia.
Eseguire test genetici per confermare la diagnosi.
Trattare il tremore con primidone, propranololo, topiramato, gabapentina, pregabalina, benzodiazepine e/o farmaci antiparkinsoniani.
