Le tossine prodotte da ceppi di Clostridioides difficile nel tratto gastrointestinale provocano la colite pseudomembranosa, tipicamente dopo terapia antibiotica. I sintomi sono diarrea, a volte ematica, che raramente progredisce verso il megacolon tossico, la perforazione colica, la sepsi e l'addome acuto. La diagnosi viene posta mediante l'identificazione dell'antigene o della tossina di C. difficile nelle feci. Il trattamento di prima linea è con fidaxomicina o vancomicina per via orale.
(Vedi anche Panoramica sui batteri anaerobi e Panoramica sulle infezioni da clostridi.)
C. difficile è la causa più comune di colite associata ad antibiotici ed era tipicamente associata all'assistenza sanitaria. Tuttavia, i casi correlati all'assistenza sanitaria sono in diminuzione, mentre i casi di origine comunitaria stanno lentamente aumentando nel tempo (1, 2).
I fattori di rischio per l'infezione da C. difficile (CDI) includono:
Età avanzata
Esposizione agli antibiotici
Degenza ospedaliera prolungata
Vivere in una casa di cura
Grave malattia di base
Utilizzo di inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2
Gli interventi chirurgici addominali
Il C. difficile è ospitato in modo asintomatico nel 4-15% degli adulti sani, fino al 21% degli adulti ospedalizzati e nel 15-30% dei residenti nelle strutture di assistenza a lungo termine (3). È frequentemente presente nell'ambiente (p. es., suolo, acqua, animali domestici). La malattia può svilupparsi dopo una sovracrescita di microrganismi endogeni di C. difficile nell'intestino o dopo un'infezione derivante da una sorgente esterna. Il personale sanitario è spesso la fonte di trasmissione.
Un ceppo più virulento, BI/NAP1/027 (binary/North American pulsed-field type 1 [NAP1]/ribotype 027), è diventato prominente nei focolai ospedalieri. Questo ceppo produce sostanzialmente più tossina, causa una malattia più grave con una maggiore probabilità di recidiva, è più trasmissibile e non risponde altrettanto bene alla terapia antibiotica.
Riferimenti generali
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Clostridioides difficile Infection (CDI) Surveillance. June 24, 2025. Accessed August 15, 2025.
2. Guh AY, Mu Y, Winston LG, et al. Trends in U.S. Burden of Clostridioides difficile Infection and Outcomes. N Engl J Med. 2020;382(14):1320-1330. doi:10.1056/NEJMoa1910215
3. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al. ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1124–1147. doi:10.14309/ajg.0000000000001278
Fisiopatologia dell'infezione da Clostridioides difficile
Le alterazioni della flora gastrointestinale provocate dagli antibiotici sono il più importante fattore predisponente. Sebbene la maggior parte degli antibiotici sia stata implicata, i seguenti rappresentano il rischio più elevato:
Cefalosporine (in particolare di 3a generazione)
Penicilline (in particolare ampicillina e amoxicillina)
Clindamicina
Fluorochinoloni
L'infezione Clostridioides difficile può verificarsi anche dopo l'uso di determinati farmaci antineoplastici.
Il microrganismo secerne sia un'enterotossina sia una citotossina, in genere denominate tossine A e B. Tuttavia, non tutti i ceppi di C. difficile producono tossine, e alcuni soggetti sono portatori asintomatici dei ceppi produttori di tossina. Questo stato di portatore è particolarmente comune nei lattanti (1). Il principale effetto della tossina è sul colon, che secerne liquido e sviluppa caratteristiche pseudomembrane, placche isolate giallo-biancastre che sono facilmente dislocabili. Le placche possono confluire nei casi gravi.
Il megacolon tossico, sebbene raro, è in qualche modo più probabile dopo l'uso di farmaci che inibiscono la motilità intestinale. Molto raramente si verifica una disseminazione tissutale limitata, così come la sepsi e l'addome acuto.
L'artrite reattiva si è raramente verificata dopo l'infezione da Clostridioides difficile.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Tougas SR, Lodha N, Vandermeer B, et al. Prevalence of Detection of Clostridioides difficile Among Asymptomatic Children: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Pediatr. 2021;175(10):e212328. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.2328
Sintomatologia dell'infezione da Clostridioides difficile
I sintomi tipicamente iniziano 5-10 giorni dopo aver iniziato gli antibiotici ma possono verificarsi anche il primo giorno o fino a 2 mesi più tardi.
La diarrea può essere lieve e semiformata, frequente e acquosa o talvolta sanguinosa. Crampi o dolore sono frequenti, ma nausea e vomito sono rari. L'addome può essere discretamente dolente. Possono essere presenti febbre e leucocitosi.
I pazienti con colite fulminante, che è caratterizzata da grave infiammazione acuta del colon e tossicità sistemica, hanno più dolore e appaiono molto malati, con tachicardia e distensione e dolorabilità addominale. Se si verifica una perforazione del colon, sono presenti segni peritoneali.
Diagnosi dell'infezione da Clostridioides difficile
Dosaggio fecale dell'antigene della glutammato deidrogenasi (GDH)
Dosaggio fecale della tossina di C. difficile
Test di amplificazione dell'acido nucleico per il gene della tossina
A volte sigmoidoscopia
L'infezione da C. difficile deve essere sospettata in qualsiasi paziente che sviluppi diarrea nuova e persistente entro 2 mesi dall'uso di antibiotici o entro 72 ore dal ricovero ospedaliero, in assenza di un'eziologia alternativa, come l'uso di lassativi o la nutrizione enterale somministrata attraverso un sondino.
L'antigene glutammato deidrogenasi è prodotto da tutti i ceppi di C. difficile. Il test immunoassorbente legato all'enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per l'antigene nelle feci è sensibile e può essere eseguito molto rapidamente. Tuttavia, un test positivo indica solo la presenza del microrganismo, e non la sua tossicità (1).
I dosaggi delle tossine mediante ELISA possono essere eseguiti rapidamente. Il dosaggio è specifico per la malattia attiva ma non è particolarmente sensibile, quindi si verificano risultati falsi negativi.
Il test di amplificazione degli acidi nucleici (NAAT) che utilizza la reazione a catena della polimerasi (PCR) per ricercare il gene della tossina è molto sensibile per la presenza di ceppi tossigeni, ma non rileva se i microrganismi stiano producendo attivamente tossina. Questo test spesso rimane positivo dopo un trattamento di successo, quindi può essere difficile da interpretare in pazienti con malattia nota in precedenza.
A causa degli elevati tassi di colonizzazione, il test deve essere eseguito solo su pazienti sintomatici (ossia, quelli con feci liquide multiple), e i risultati devono essere interpretati nel contesto clinico appropriato. Di solito vengono eseguiti diversi o tutti questi test, sequenzialmente o contemporaneamente. Una delle strategie è quella di eseguire prima i test per l'enzima della glutammato deidrogenasi e per la tossina. Se questi sono concordanti (ossia, entrambi positivi o entrambi negativi), la malattia si considera confermata o esclusa. I risultati discordanti dei test (ossia, uno positivo, uno negativo) si risolvono sulla base dei risultati dei test di amplificazione degli acidi nucleici (1).
Un singolo campione di feci è di solito adeguato. Se il primo campione è negativo, i campioni ripetuti non devono essere inviati per un minimo di 7 giorni, a meno che non vi sia un cambiamento clinico e il sospetto sia alto. I leucociti fecali sono spesso presenti ma non sono specifici.
Si deve effettuare una sigmoidoscopia, che può confermare la presenza di pseudomembrane, se i pazienti hanno ileo o se i saggi tossinici non sono diagnostici.
La radiografia addominale, la TC o entrambe vengono eseguite se si sospetta una colite fulminante, una perforazione o un megacolon.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278
Trattamento dell'infezione da Clostridioides difficile
Vancomicina orale o fidaxomicina orale
La vancomicina orale o la fidaxomicina orale per 10 giorni è raccomandata dall'American College of Gastroenterology (1) per il trattamento di un episodio primario non severo di diarrea indotta da C. difficile.
La fidaxomicina è preferibilmente raccomandata dall'Infectious Diseases Society of America (IDSA) e dalla Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) come terapia di prima linea per l'infezione da C. difficile (2). La fidaxomicina è più efficace della vancomicina nel ridurre il rischio di recidiva, ma la vancomicina rimane un'alternativa. La nitazoxanide sembra essere paragonabile alla vancomicina per via orale, ma non è comunemente usata negli Stati Uniti.
Il metronidazolo non è raccomandato come terapia di prima linea per la diarrea indotta da C. difficile negli adulti. Tuttavia, si può utilizzare il metronidazolo per via orale se la vancomicina o la fidaxomicina non sono disponibili.
La vancomicina 500 mg per via orale o mediante sondino nasogastrico 4 volte al giorno insieme al metronidazolo 500 mg per via endovenosa ogni 8 ore sono raccomandati dalle linee guida IDSA/SHEA per la malattia fulminante senza ileo.
Se un ileo è presente, un clistere di ritenzione può essere somministrato come dosaggio di vancomicina 500 mg in 10 mL di soluzione fisiologica per retto 4 volte/die (1).
Gli antibiotici che hanno maggiori probabilità di causare diarrea indotta da C. difficile devono essere interrotti il prima possibile, oppure i pazienti devono essere passati a un regime antibiotico che abbia minori probabilità di causare diarrea indotta da C. difficile.
Resina colestiramina, Saccharomyces boulardii lievito e probiotici non sono stati dimostrati utili ma vengono aggiunti frequentemente.
Alcuni pazienti richiedono una colectomia totale per il trattamento della malattia fulminante.
Trattamento delle recidive
La diarrea indotta da C. difficile ricorre nel 15-20% dei pazienti, in genere entro alcune settimane dall'interruzione del trattamento. La ricorrenza è spesso il risultato di reinfezione (con lo stesso ceppo o con un ceppo diverso), ma in alcuni casi può coinvolgere spore persistenti dall'infezione iniziale. Per i pazienti con infezioni ricorrenti, le linee guida dell'ISDA suggeriscono la fidaxomicina (regime standard o con pulsazioni estese) piuttosto che un ciclo standard di vancomicina. La vancomicina in un protocollo in diminuzione e pulsato o un protocollo standard sono alternative per una prima recidiva. Per i pazienti con recidive multiple, la vancomicina in regime di diminuzione e pulsato, la vancomicina seguita da rifaximina e il trapianto di microbiota fecale sono opzioni in aggiunta alla fidaxomicina (2).
L'infusione di feci da un donatore (trapianto fecale, di solito eseguito tramite colonscopia) aumenta la probabilità di risoluzione nei pazienti che hanno frequenti ricorrenze; il meccanismo presunto è il ripristino della normale microbiota fecale. Sono utilizzati circa 200-300 mL di feci di donatore; i donatori vengono testati per patogeni enterici e sistemici. Le feci possono essere infuse con sondino naso-duodenale, con un colonscopio o con un clistere; il metodo ottimale non è stato determinato ancora.
Le capsule orali di trapianto di microbiota fecale (spore, live-brpk) e una sospensione di microbiota fecale (live-jslm) per somministrazione rettale sono disponibili in commercio. Possono essere somministrati alcuni giorni dopo il trattamento antibiotico dell'infezione ricorrente da C. difficile per prevenire le recidive.
Un anticorpo monoclonale umano, il bezlotoxumab, che si lega e neutralizza la tossina B di C. difficile, era usato per la prevenzione della malattia ricorrente ma non è più prodotto.
Prevenzione
Misure di controllo delle infezioni sono di vitale importanza per ridurre la diffusione di C. difficile tra i pazienti e gli operatori sanitari. Negli Stati Uniti, i disinfettanti sporicidi approvati dall'Environmental Protection Agency (EPA) devono essere utilizzati per la pulizia degli ambienti dei pazienti se si sospetta o si conferma un'infezione da C. difficile (3).
Praticare una buona gestione degli antibiotici ed eliminare l'uso non necessario di antibiotici riduce la probabilità che un paziente sviluppi diarrea indotta da C. difficile.
La vancomicina orale, somministrata come profilassi primaria o secondaria per i pazienti ad alto rischio di sviluppare diarrea indotta da C. difficile quando vengono posti *sotto* terapia antibiotica sistemica, può avere una certa efficacia (4). La dose e la durata della terapia devono ancora essere definitivamente determinate (5).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al. ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1124–1147. doi:10.14309/ajg.0000000000001278
2. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, et al. Clinical practice guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused update guidelines on management of Clostridioides difficile infection in adults. Clin Infect Dis. 2021;73(5):e1029–e1044. doi:10.1093/cid/ciab549
3. United States Environmental Protection Agency (EPA). Registered Antimicrobial Products Effective Against Clostridioides difficile (C. diff) Spores [List K]. Accessed August 15, 2025.
4. Van Hise NW, Bryant AM, Hennessey EK, Crannage AJ, Khoury JA, Manian FA. Efficacy of Oral Vancomycin in Preventing Recurrent Clostridium difficile Infection in Patients Treated With Systemic Antimicrobial Agents. Clin Infect Dis. 2016;63(5):651-653. doi:10.1093/cid/ciw401
5. Prosty C, Bortolussi-Courval E, Dubé LR, Lee TC, McDonald EG. Oral vancomycin prophylaxis for the prevention of recurrent Clostridioides difficile infection during re-exposure to systemic antibiotics: A systematic review and meta-analysis. CMI Communications. 2024;1(2):105041. doi:10.1016/j.cmicom.2024.105041
Punti chiave
La terapia antibiotica può causare una sovracrescita intestinale del C. difficile che secerne tossine con conseguente colite pseudomembranosa che può essere grave e difficile da curare.
Le cefalosporine (soprattutto quelle di terza generazione), le penicilline, la clindamicina e i fluorochinoloni comportano il rischio più elevato.
Diagnosticare utilizzando un test delle feci per l'antigene e tossina di C. difficile e talvolta PCR (Polymerase Chain Reaction) per il gene della tossina.
Trattare con fidaxomicina o vancomicina orale.
La recidiva è frequente; ritrattare con antibiotici e considerare il trapianto di microbiota fecale per le recidive refrattarie.
