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Carcinoma della mammella

Di

Mary Ann Kosir

, MD, Wayne State University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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Risorse sull’argomento

Il carcinoma della mammella il più delle volte coinvolge le cellule delle ghiandole mammarie dei dotti o dei lobuli. La maggior parte delle pazienti si presenta con una massa asintomatica scoperta durante l'esame o la mammografia di screening. La diagnosi viene confermata mediante biopsia. La terapia comprende la resezione chirurgica, spesso con radioterapia, associata o meno a chemioterapia adiuvante, terapia ormonale o entrambe.

Negli Stati Uniti, il tumore al seno è la seconda causa di morte per cancro nelle donne native indigene, nere, asiatiche/del Pacifico e indiane americane/dell'Alaska (dopo il tumore polmonare/bronchiale), ma è la principale causa di morte per cancro tra le donne ispaniche (1). Nel 2019 vi è una previsione di circa 268 600 nuovi casi di cancro al seno e circa 41 760 decessi per questa causa. Inoltre, nel 2019 erano attesi circa 62 930 nuovi casi di cancro al seno in situ (2).

Il tumore al seno maschile ammonta a circa l'1% dei casi totali; sono previsti circa 2670 nuovi casi di tumore al seno invasivo e 500 morti nel 2019 (2). Negli uomini, manifestazioni, diagnosi e trattamento sono gli stessi, anche se negli uomini tendono a presentarsi più tardi.

Riferimenti generali

Fattori di rischio

Negli Stati Uniti per le donne, il rischio cumulativo di sviluppare un carcinoma mammario è del 12% (1 su 8) entro l'età di 95 anni. Il rischio maggiore si verifica dopo i 60 anni di età (vedi tabella Rischio di avere una diagnosi di carcinoma mammario invasivo). Queste statistiche possono essere ingannevoli perché la maggior parte delle persone muore prima dei 95 anni e il rischio cumulativo di sviluppare un carcinoma in un qualsiasi intervallo di 20 anni è considerevolmente più basso. Il rischio di morte per cancro al seno è di circa il 10% a distanza di 5 anni dalla diagnosi (1).

Tabella
icon

Rischio di avere una diagnosi di carcinoma mammario invasivo

Età (anni)

Rischio a 10 anni (%)

Rischio a 20 anni (%)

Rischio a 30 anni (%)

Rischio nel corso della vita (%)

Rischio di morte a causa di carcinoma mammario invasivo nel corso della vita (%)

30

0,5

2,0

4,3

13.0

2,6

40

1,5

3,8

7,1

12,7

2,6

50

2,4

5,7

9,1

11,5

2,5

60

3,5

7,1

9,2

9,7

2,3

70

4,1

6,4

7,0

1,9

Dati da 2014–16. Basato su the seer.cancer.gov web site. Consultato il 27/6/19.

I fattori che possono influenzare il rischio di cancro al seno sono i seguenti:

  • Età: il fattore di rischio maggiore per il cancro al seno è l'età. La maggior parte dei tumori al seno si verifica nelle donne > 50.

  • Anamnesi familiare: avere un parente di 1o grado (madre, sorella, figlia) affetto da carcinoma della mammella raddoppia o triplica il rischio di sviluppare la malattia, ma la familiarità in parenti più lontani aumenta il rischio solo di poco. Quando 2 parenti di 1o grado hanno un cancro della mammella, il rischio può essere maggiore di 5 o 6 volte.

  • Mutazione del gene del carcinoma mammario: circa dal 5 al 10% delle donne affette da un cancro della mammella ha una mutazione in uno dei due geni noti del cancro della mammella, BRCA1 o BRCA2. Se anche i parenti di questa donna sono portatori della mutazione, essi hanno un rischio di sviluppare un cancro della mammella durante la vita pari al 50-85%. Le donne con mutazioni del BRCA1 hanno anche un rischio del 20-40% di sviluppare un tumore ovarico durante la vita; il rischio tra le donne con mutazioni del BRCA2 è aumentato in misura minore. Le donne che non presentano un'anamnesi familiare positiva per carcinoma mammario in almeno 2 parenti di 1o grado difficilmente sono portatrici di questa mutazione e quindi non richiedono uno screening per mutazioni di BRCA1 e BRCA2. Anche gli uomini portatori di una mutazione BRCA2 hanno un rischio aumentato di sviluppare una neoplasia della mammella. Le mutazioni sono più frequenti tra gli ebrei ashkenaziti. Le donne con mutazioni di BRCA1 o BRCA2 devono essere sottoposte a una sorveglianza più attenta o a misure preventive come assunzione di tamoxifene o raloxifene o essere sottoposte a una doppia mastectomia.

  • Anamnesi personale: aver avuto un carcinoma della mammella in situ o invasivo aumenta il rischio. Il rischio di sviluppare un cancro nella mammella controlaterale dopo mastectomia è pari circa allo 0,5-1%/anno di follow up.

  • Anamnesi ginecologica: menarca precoce, menopausa tardiva e prima gravidanza tardiva aumentano il rischio. Le donne che hanno avuto la prima gravidanza dopo i 30 anni hanno un rischio più alto delle donne nullipare.

  • Cambiamenti del seno: un'anamnesi positiva per una lesione che ha richiesto una biopsia aumenta leggermente il rischio. Le donne con masse mammari multiple, ma senza una conferma istologica di un quadro ad alto rischio, non devono essere considerate a rischio aumentato. Le lesioni benigne che possono aumentare leggermente il rischio di sviluppare un tumore invasivo della mammella comprendono il fibroadenoma complesso, l'iperplasia moderata o florida (senza atipia), l'adenosi sclerosante e il papilloma. Il rischio è di circa 4 o 5 volte superiore alla media nelle pazienti con iperplasia duttale atipica o iperplasia lobulare e circa 10 volte superiore se hanno anche un'anamnesi familiare di carcinoma mammario invasivo in un parente di 1o grado. Un'aumentata densità del seno rilevata con una mammografia di screening è associata a un aumentato rischio di cancro al seno.

  • Carcinoma lobulare in situ: avere un carcinoma lobulare in situ aumenta di circa 25 volte il rischio di sviluppare un carcinoma invasivo in entrambe le mammelle; annualmente si sviluppa un carcinoma invasivo in circa dall'1 al 2% dei pazienti con carcinomi lobulari in situ.

  • Uso di contraccettivi orali: l'uso di contraccettivi orali aumenta il rischio molto lievemente (di circa 5 casi in più ogni 100 000 donne). Il rischio aumenta soprattutto durante gli anni dell'utilizzo di contraccettivi e si riduce durante i 10 anni dopo l'interruzione.

  • Terapia con ormoni: la terapia ormonale postmenopausale (estrogeni più un progestinico) sembra aumentare moderatamente il rischio dopo solo 3 anni di uso (2). Dopo 5 anni di utilizzo, l'incremento del rischio è di circa 7 o 8 nuovi casi per 10 000 donne per ogni anno di utilizzo (circa un aumento del 24% del rischio relativo). L'uso esclusivo di estrogeni non sembra aumentare il rischio di carcinoma mammario (come indicato nel Women's Health Iniziative). I modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (p. es., raloxifene) riducono il rischio di sviluppare un carcinoma della mammella.

  • Radioterapia: l'esposizione a radioterapia prima dei 30 anni incrementa il rischio. La radioterapia a mantello per linfoma di Hodgkin quadruplica il rischio di carcinoma della mammella per i successivi 20-30 anni.

  • Dieta: la dieta può contribuire allo sviluppo o alla crescita di un cancro della mammella, ma mancano prove definitive sull'effetto di diete particolari (p. es., una dieta ricca in grassi). Le donne obese in postmenopausa hanno un rischio aumentato, ma non c'è alcuna prova che il cambiamento della dieta riduca il rischio. Per le donne obese che hanno le mestruazioni più tardi del normale, il rischio può essere ridotto.

  • Stile di vita: fumo e alcol possono contribuire a un più elevato rischio di cancro al seno. Alle donne viene consigliato di smettere di fumare e di ridurre il consumo di alcol. Negli studi epidemiologici, l'assunzione di alcol è associata a un più alto rischio di cancro della mammella; tuttavia, la causalità è difficile da stabilire. L'American Cancer Society raccomanda non più di una bevanda alcolica al giorno per le donne.

Lo Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT) o modello di Gail può essere utilizzato per calcolare il rischio di una donna di sviluppare il cancro al seno a 5 anni e nel corso della vita.

Riferimenti per i fattori di rischio

Anatomia patologica

La maggior parte dei carcinomi della mammella è costituita da tumori epiteliali che si sviluppano dalle cellule che rivestono dotti o lobuli; meno diffusi sono i tumori non epiteliali dello stroma di sostegno (p. es., angiosarcoma, sarcomi stromali primari, tumore filloide).

Le neoplasie maligne sono suddivise in carcinoma in situ e in cancro invasivo.

Il carcinoma in situ è una proliferazione di cellule tumorali all'interno di dotti o lobuli e senza invasione del tessuto stromale. Esistono 2 tipi:

  • Carcinoma duttale in situ: circa l'85% dei carcinomi in situ è di questo tipo. Il carcinoma duttale in situ viene solitamente rilevato solo dalla mammografia. Può interessare una piccola o vasta area del seno; se è coinvolta una vasta area, possono svilupparsi nel tempo foci invasivi microscopici.

  • Carcinoma lobulare in situ: il carcinoma lobulare in situ è spesso multifocale e bilaterale. Ve ne sono di 2 tipi: classici e pleomorfi. Il carcinoma lobulare in situ non è maligno, ma aumenta il rischio di sviluppare il carcinoma invasivo in entrambe le mammelle. Questa lesione non palpabile è in genere scoperta alla biopsia; raramente viene visualizzata con la mammografia. Il carcinoma lobulare in situ pleomorfico si comporta più come carcinoma duttale in situ; deve essere asportato per i margini negativi.

Il carcinoma invasivo è in genere un adenocarcinoma. Circa l'80% è di tipo duttale infiltrante; la maggior parte dei casi rimanenti è lobulare infiltrante. Gli istotipi rari comprendono i carcinomi midollari, mucinosi, metaplastici e tubulari. Il carcinoma mucinoso tende a svilupparsi in donne anziane e a essere a crescita lenta. Le donne con questi rari tipi di cancro mammario hanno una prognosi migliore rispetto alle donne con altri tipi di carcinoma mammario invasivo.

Il carcinoma mammario infiammatorio è un cancro a rapida crescita, spesso fatale. Le cellule tumorali bloccano i vasi linfatici nella cute del seno; da ciò risulta che il seno appare infiammato e la pelle ispessita, assumendo l'aspetto a buccia d'arancia (peau d'orange). Di solito, il cancro mammario infiammatorio si diffonde ai linfonodi sotto l'ascella. I linfonodi sono percepiti come noduli duri. Tuttavia, spesso nessuna massa è percepita nel seno stesso, perché questo tipo di tumore è diffuso in tutto il seno.

La malattia di Paget del capezzolo (da non confondere con la malattia metabolica dell'osso detta anche morbo di Paget) è una forma di carcinoma duttale in situ che si estende alla cute sovrastante il capezzolo e l'areola, manifestandosi con una lesione cutanea (p. es., eczematosa o psoriasiforme). Cellule maligne caratteristiche dette cellule di Paget sono presenti nell'epidermide. Le donne con malattia di Paget del capezzolo hanno spesso un sottostante cancro invasivo o in situ.

Fisiopatologia

Il cancro della mammella invade localmente e si diffonde attraverso i linfonodi regionali, la via ematica o entrambi. Il cancro mammario metastatizzato può interessare quasi ogni organo del corpo, in genere polmoni, fegato, osso, cervello e cute.

La maggior parte delle metastasi cutanee si verifica nel sito del pregresso intervento chirurgico; sono frequenti anche le metastasi del cuoio capelluto. Le metastasi del cancro mammario spesso compaiono anni o decenni dopo la diagnosi iniziale e la terapia.

Recettori ormonali

I recettori per gli estrogeni e per il progesterone, presenti in alcuni tumori della mammella, sono recettori ormonali nucleari che promuovono la replicazione del DNA e la divisione cellulare quando gli ormoni adatti si legano a loro. Così, i farmaci che bloccano questi recettori possono essere utili nel trattamento dei tumori positivi ai recettori. Circa due terzi delle pazienti in postmenopausa col cancro ha un tumore positivo per i recettori degli estrogeni (ER+). L'incidenza di tumori ER+ è minore tra le pazienti in premenopausa.

Un altro recettore cellulare è la proteina del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2; chiamato anche HER2/neu o ErbB2); la sua presenza è correlata con una prognosi peggiore a qualsiasi stadio del carcinoma. In circa il 20% dei pazienti con carcinoma mammario, i recettori HER2 sono sovraespressi. I farmaci che bloccano questi recettori sono parte del trattamento standard per questi pazienti.

Sintomatologia

Molti tumori della mammella vengono scoperti come una massa dalla paziente o durante l'esame obiettivo o mammografico di routine. Meno spesso il sintomo d'esordio è il dolore, un ingrossamento o un indefinito aumento di consistenza del seno.

Il morbo di Paget del capezzolo si manifesta con modificazioni della cute quali eritema, croste, aumento del volume e secrezione; questi disturbi sembrano di solito così benigni che la paziente li ignora, ritardando la diagnosi per un anno o più. Circa 50% delle pazienti con morbo di Paget del capezzolo ha una massa palpabile alla prima osservazione.

Poche pazienti con cancro al seno si presentano con segni di malattia metastatica (p. es., frattura patologica, disfunzione polmonare).

Un reperto tipico all'esame obiettivo è la presenza di asimmetria o di una massa principale, una massa chiaramente distinta dal tessuto mammario circostante. Alterazioni fibrotiche diffuse in un quadrante della mammella, di solito il quadrante superiore esterno, sono più caratteristiche di affezioni benigne; un ispessimento lievemente più duro in una mammella e non nell'altra può essere il segno di un cancro.

I tumori al seno più avanzati sono caratterizzati da uno o più dei seguenti:

  • Fissazione della massa sulla parete toracica o sulla pelle sovrastante

  • Noduli satelliti o ulcere nella pelle

  • Accentuazione dei segni cutanei causati dall'edema cutaneo dovuti all'invasione di vasi linfatici dermici (cosiddetta pelle a buccia d'arancia)

La presenza di linfonodi ascellari agglomerati o fissi è indicativa di diffusione tumorale, così come le linfoadenopatie sopraclavicolari o sottoclavicolari.

Il carcinoma mammario infiammatorio è caratterizzato da pelle a buccia d'arancia, eritema e aumento del volume del seno, spesso senza un nodulo. Una secrezione del capezzolo è comune. Il carcinoma mammario infiammatorio ha un corso particolarmente aggressivo.

Screening

Tutte le donne devono essere sottoposte a screening per il cancro al seno (1). Tutte le società professionali e i gruppi sono d'accordo su questo concetto, anche se differiscono sull'età consigliata in cui iniziare lo screening e la precisa frequenza dello screening.

Le modalità di screening comprendono

  • Mammografia (comprese quelle digitale e tridimensionale)

  • Esame clinico del seno effettuato da operatori sanitari

  • La RM è indicata per i pazienti ad alto rischio

  • Autopalpazione del seno mensile

Mammografia

Nella mammografia, le RX a basso dosaggio di entrambi i seni sono acquisite in 2 proiezioni (obliqua e cranio-caudale).

La mammografia è più accurata nella donna anziana perché, con l'invecchiamento, il tessuto fibroghiandolare delle mammelle è sostituito da tessuto adiposo, che può essere distinto più facilmente dal tessuto anomalo. La mammografia è meno sensibile nelle donne con tessuto mammario denso; alcuni stati impongono di informare le pazienti che hanno tessuto mammario denso quando viene rilevato da screening mammografico. Le donne con tessuto mammario denso possono richiedere ulteriori esami di imaging (p. es., tomosintesi mammaria [mammografia tridimensionale], RM).

Le linee guida dello screening mammografico per le donne con rischio medio di cancro al seno variano, ma, in generale, lo screening inizia a 40, 45 o 50 anni e si ripete ogni anno o due fino all'età di 75 anni o quando l'aspettativa di vita è < 10 anni (vedi tabella Raccomandazioni per lo screening mammografico per il cancro al seno nelle donne con rischio medio). I medici devono assicurarsi che le pazienti comprendano quale sia il loro rischio individuale di cancro al seno e domandare loro quale sia la loro preferenza per il test.

Tabella
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Raccomandazioni per lo screening mammografico per il cancro al seno nelle donne con rischio medio

Raccomandazioni

US Preventive Services Task Force (USPSTF)

Sindrome coronarica acuta

American College of Physicians (ACP)

American Academy of Family Physicians (AAFP)

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)

American College of Radiology (ACR)

National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

Età d'inizio (anni)

50*

45

50*

50*

40

40

40

Frequenza (anni)

2

Annuo fino all'età di 54 anni, poi ogni 2 anni

1-2

2

1

1

1

Età di cessazione (anni)

75

Quando l'aspettativa di vita è < 10 anni

75

75

75†

75†

75†

*Donne di età compresa tra 40-50: la consulenza su rischi e benefici della mammografia è raccomandata, e il test può essere fatto in base al rischio e la preferenza del paziente.

†Donne di età ≥ 75: lo screening può essere fatto se l'aspettativa di vita è buona o se la paziente lo richiede.

AAFP = American Academy of Family Physicians; ACOG = American College of Obstetricians and Gynecologists; ACP = American College of Physicians; ACR = American College of Radiology; ACS = American Cancer Society; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; USPSTF = US Preventive Services Task Force.

Lo Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT), o Modello di Gail, può essere utilizzato per calcolare il rischio di una donna di sviluppare il cancro al seno a 5 anni e nel corso della vita. Una donna è considerata a rischio medio se il rischio di cancro al seno nel corso della vita è < 15%.

I problemi riguardanti quando e quanto spesso eseguire lo screening mammografico comprendono

  • Accuratezza

  • Rischi e costi

Solo circa il 10-15% delle anomalie rilevate con la mammografia di screening deriva dal cancro, e l'85-90% sono falsi positivi. I risultati falsi negativi possono superare il 15%. Molti dei falsi positivi sono causati da lesioni benigne (p. es., cisti, fibroadenomi), ma ci sono nuove preoccupazioni per il rilevamento delle lesioni che soddisfano le definizioni istologiche di cancro, ma non si sviluppano nel cancro invasivo durante la vita di una paziente.

L'accuratezza dipende in parte dalle tecniche utilizzate e in parte dall'esperienza del mammografista. Alcuni centri utilizzano un'analisi computerizzata delle immagini digitalizzate delle mammografie (full-field digital mammography) per migliorare la diagnosi. Tali sistemi possono essere leggermente più sensibili per i tumori invasivi nelle donne < 50 anni quando i risultati vengono interpretati dai radiologi, ma probabilmente non se vengono interpretati per prima cosa attraverso l'analisi computerizzata.

La tomosintesi mammaria (mammografia tridimensionale) fatta con la mammografia digitale, aumenta leggermente il tasso di individuazione del cancro e diminuisce la percentuale di test di richiamo (2); questo test è utile per le donne con tessuto mammario denso. Tuttavia, la prova espone le donne a quasi il doppio delle radiazioni rispetto alla mammografia tradizionale.

Anche se la mammografia utilizza basse dosi di radiazioni, l'esposizione alle radiazioni ha effetti cumulativi sul rischio di cancro. Quando lo screening radiologico viene iniziato in giovane età, il rischio di cancro aumenta.

I costi comprendono non solo il costo dei test stessi, ma anche i costi e i rischi dei test diagnostici necessari per valutare i risultati falsi positivi.

Esame del seno

Il valore di routine di autoesame clinico del seno rimane controverso. Alcune società, come l'American Cancer Society e l'US Preventive Services Task Force, raccomandano lo screening di routine per le donne a medio rischio in qualsiasi sua forma. Altre società, tra cui l'American College of Obstetricians and Gynecologists sostengono l'autoesame della mammella e quello clinico come importanti fattori di screening per il cancro al seno.

L'esame clinico del seno di solito è parte della prevenzione annuale di routine per le donne > 40 (1). Negli Stati Uniti, l'esame clinico del seno aumenta il ricorso alla mammografia di screening piuttosto che sostituirla. Tuttavia, in alcuni paesi dove la mammografia è considerata troppo costosa, l'esame clinico del seno rappresenta l'unica protezione; le segnalazioni sulla sua efficacia in questo ruolo variano.

L'autoesame della mammella da solo non ha mostrato di ridurre il tasso di mortalità, sebbene la prova della sua utilità sia dubbia, ed è ampiamente praticato. Dato che un autoesame mensile della mammella negativo può indurre alcune donne a rinunciare alla mammografia o all'esame clinico del seno, quando si insegna questa procedura bisognerebbe rinforzare l'informazione sul suo significato. Le pazienti devono essere istruite a eseguire l'autoesame mensile della mammella lo stesso giorno di ogni mese. Per le donne mestruate, è raccomandabile eseguirlo 2 o 3 giorni dopo la fine delle mestruazioni perché i seni hanno meno probabilità di essere dolenti e gonfi.

RM

Si ritiene che la RM sia più accurata dell'esame clinico del seno o della mammografia nello screening di donne ad alto rischio (p. es., > 20%) per carcinoma della mammella, come quelle con una mutazione del gene BRCA. Per queste donne, lo screening deve includere RM così come la mammografia e l'esame clinico del seno. La RM ha una maggiore sensibilità, ma può essere meno specifica. Poiché la sua specificità è più bassa la RM non è considerata appropriata per lo screening di donne a rischio medio o lievemente aumentato.

Riferimenti per lo screening

Diagnosi

  • Screening mediante mammografia, esame del seno e imaging (p. es., ecografia)

  • Biopsia, con analisi dei recettori degli estrogeni e del progesterone e per la proteina HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano)

Quando un'anomalia viene rilevata durante un esame obiettivo o da una procedura di screening, sono necessari esami per differenziare le lesioni benigne dal cancro. Poiché la diagnosi precoce e la terapia per il cancro alla mammella migliorano la prognosi, questa differenziazione deve essere chiara prima della fine della valutazione.

Quando si sospetta un cancro avanzato in base all'esame obiettivo, la biopsia deve essere effettuata per prima; altrimenti, l'approccio è analogo alla valutazione per una massa mammaria, che di solito comprende l'ecografia. Tutte le lesioni che potrebbero essere un cancro devono essere sottoposte a biopsia. Una mammografia bilaterale effettuata prima della biopsia può essere utile per evidenziare altre aree che devono essere biopsizzate e serve come esame di confronto per i controlli successivi. Tuttavia, i risultati della mammografia non devono alterare la decisione di fare una biopsia se tale decisione si basa sui segni fisici.

Consigli ed errori da evitare

  • I risultati della mammografia non devono alterare la decisione di fare una biopsia se tale decisione si basa sui segni fisici.

Biopsia

L'agobiopsia attraverso la cute viene preferita alla biopsia chirurgica. L'agobiopsia può essere sotto guida ecografica o con la palpazione (a mano libera). Di routine, per migliorare l'accuratezza si utilizzano la biopsia stereotassica (agobiopsia guidata dalla mammografia eseguita in 2 proiezioni e analizzata dal computer per produrre immagini 3D) oppure la biopsia ecoguidata. Per identificare il sito della biopsia si posizionano le clip.

Se l'agobiopsia non è possibile (p. es., la lesione è troppo posteriore), può essere eseguita una biopsia chirurgica; un filo guida viene inserito, utilizzando come guida l'ecografia, per aiutare a identificare il sito della biopsia.

La cute prelevata con il campione bioptico deve essere esaminata perché può mettere in evidenza cellule cancerose nei vasi linfatici del derma.

Il campione escisso deve essere radiografato e la RX confrontata con la mammografia prebiotica per accertarsi che tutte le lesioni siano state rimosse. Se la lesione originale conteneva microcalcificazioni, la mammografia viene ripetuta quando il seno non è più dolente, solitamente 6-12 settimane dopo la biopsia, per controllare microcalcificazioni residue. Se si programma la radioterapia, la mammografia dev'essere eseguita prima dell'inizio della radioterapia.

Valutazione dopo la diagnosi di cancro

Dopo la diagnosi del cancro, viene solitamente effettuata una valutazione multidisciplinare per pianificare ulteriori test e trattamenti. L'equipe multidisciplinare di base comprende tipicamente un oncologo chirurgico al seno, un oncologo medico e un oncologo delle radiazioni, oltre ad altri esperti nel cancro (scheda tumorale).

Una parte del campione bioptico positivo deve essere esaminato per i recettori degli estrogeni e del progesterone e per la proteina HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano).

Cellule provenienti dal sangue o dalla saliva devono essere testate per i geni BRCA1 e BRCA2 quando

  • L'anamnesi familiare comprende molteplici casi di insorgenza precoce del cancro al seno.

  • Un cancro ovarico si sviluppa in pazienti con un'anamnesi familiare di tumore al seno o alle ovaie.

  • Tumori mammari e alle ovaie si verificano nella stessa paziente.

  • Le pazienti hanno un'ascendenza ebrea ashkenazita.

  • L'anamnesi familiare comprende anche un solo caso di cancro al seno maschile.

  • Il cancro al seno si sviluppa in età < 45 anni.

  • Il cancro non ha recettori per gli estrogeni o per il progesterone o una sovraespressione di proteina HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) (carcinoma mammario triplo negativo).

Alcuni esperti consigliano di offrire test genetici a tutte le pazienti con cancro della mammella (1).

Per questi test, l'approccio migliore consiste nell'indirizzare i pazienti a un consulente genetico, che può documentare una storia familiare dettagliata, scegliere i test più appropriati e aiutare a interpretare i risultati.

Per controllare se la malattia è metastatica occorre eseguire RX torace, emocromo con formula, test di funzionalità epatica e misurazione dei livelli di calcio sierico.

Un oncologo deve essere consultato per determinare se devono essere eseguiti la misurazione dell'antigene sierico carcinoembrionario, dell'antigene del cancro (CA) 15-3, o del CA 27-29 e se deve essere eseguita la scintigrafia ossea.

Per la scintigrafia ossea, le indicazioni frequenti sono le seguenti:

  • Dolore osseo

  • Livelli elevati di fosfatasi alcalina sierica

  • Cancro di stadio III o IV

Una TC addominale va eseguita se le pazienti presentano uno qualsiasi dei reperti seguenti:

  • Indici di funzionalità epatica alterati

  • Esame addominale o pelvico anormale

  • Cancro di stadio III o IV

Una TC al torace va eseguita se le pazienti presentano uno qualsiasi dei reperti seguenti:

  • Sintomi polmonari come la mancanza di respiro

  • Cancro di stadio III o IV

La RM viene spesso utilizzata dai chirurghi per il piano preoperatorio; essa può determinare con precisione dimensioni del tumore, coinvolgimento della parete toracica, e numero di tumori.

Classificazione e stadiazione

Il grading si basa sull'esame istologico del tessuto prelevato durante la biopsia. Il grado del tumore descrive come le cellule tumorali e i tessuti anomali appaiono al microscopio.

La stadiazione segue la classificazione (vedi tabella Stadiazione del cancro al seno) TNM (tumore, linfonodi, metastasi). La stadiazione è perfezionata durante l'intervento chirurgico, quando possono essere valutati i linfonodi regional perché l'esame clinico e l'imaging sono strumenti poco sensibili per valutare l'interessamento linfonodale. Tuttavia, se i pazienti hanno linfonodi ascellari anormali palpabili, possono essere effettuati in fase preoperatoria un agoaspirato ecoguidato o un'agobiopsia:

  • Se i risultati sono positivi, la dissezione dei linfonodi ascellari è in genere eseguita durante la procedura chirurgica definitiva.

  • Se i risultati sono negativi, in alternativa può essere fatta una biopsia del linfonodo sentinella, procedura meno invasiva.

La classificazione della stadiazione segue

  • Il modello di stadiazione anatomica, che si basa sull'anatomia del tumore e che si utilizza nelle regioni del mondo in cui i biomarker non si possono ottenere di routine (vedi tabella Stadiazione anatomica del cancro al seno*)

  • Il modello di stadiazione prognostica, basato sull'anatomia del tumore così come sullo stato dei biomarcatori e utilizzato prevalentemente negli Stati Uniti

Tabella
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Stadiazione anatomica del cancro al seno*

Stadio

Tumore

Linfonodi regionali/metastasi a distanza†

0

Tis

N0/M0

IA

T1‡

N0/M0

IB

T0

N1mi/M0

T1‡

N1mi/M0

IIA

T0

N1§M0

T1‡

N1§/M0

T2

N0/M0

IIB

T2

N1/M0

T3

N0/M0

IIIA

TI‡

N2/M0

T2

N2/M0

T3

N1/M0

T3

N2/M0

IIIB

T4

N0/M0

T4

N1/M0

T4

N2/M0

IIIC

Qualsiasi stadio T

N3/M0

IV

Qualsiasi stadio T

Qualsiasi N/M1

*Per ulteriori informazioni, vedi Giuliano AE, Connolly JI, Edge SB, et al: Breast CancerMajor changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin 67 (4):290-303, 2017. doi: 10.3322/caac.21393 and the American Joint Committee on Cancer's 8th Edition Updates and Corrections

†La classificazione dei linfonodi regionali (N) è divisa in clinica (cN) e patologica (pN), che hanno descrizioni leggermente diverse.

‡T1 comprende T1mi.

§Qui, N1 esclude N1mi.

Tis = carcinoma duttale in situ o malattia di Paget del capezzolo senza tumore (la malattia di Paget con un tumore viene classificata in base alle dimensioni del tumore); T1 = tumore 2 cm; T1mi = tumore 0,1 cm; T2 = tumore > 2 ma 5 cm; T3 = tumore > 5 cm; T4 = qualsiasi dimensione del tumore con estensione alla parete toracica e/o alla cute e con ulcerazione o noduli cutanei o cancro infiammatorio.

NX = linfonodi vicini non valutabili (per esempio, perché rimossi in precedenza); N0 = nessuna diffusione ai linfonodi vicini, o solo cellule tumorali isolate; N1 = diffuso da 1-3 linfonodi mobili omolaterali, linfonodi bassi o ascellare medi e/o metastasi individuata da biopsia del linfonodo sentinella in linfonodi mammari interni clinicamente negativi; N1mi = linfonodi N1 con micrometastasi (circa 200 cellule > 0,2 mm, ma nessuno > 2 mm); N2 = uno dei seguenti:

  • Diffusione ai linfonodi omolaterali bassi o ascellari medi che sono fissi o nodulari, individuata da esame clinico (cN2)

  • Diffusione a 4-9 linfonodi ascellari, rilevata mediante test (pN2)

  • Diffusione ai linfonodi mammari interni, ma con l'esame clinico o l'imaging non si rilevano linfonodi ascellari

N3 = una delle seguenti modalità:

  • Diffusione ai linfonodi mammari interni omolaterali più linfonodi ascellari come rilevato da un esame clinico o dall'imaging

  • Diffusione ai linfonodi sottoclaveari

  • Diffusione ai linfonodi sovraclaveari

  • Diffusione a ≥ 10 linfonodi ascellari

  • Diffusione su > 3 linfonodi ascellari, rilevati dalla biopsia del linfonodo sentinella nei nodi mammari interni clinicamente negativi (pN3)

M0 = senza metastasi ma con possibilità di micrometastasi (cM0[i+]); M1 = metastasi presenti.

Adattato dall'American Joint Committee on Cancer, AJCC Cancer Staging Manual, Eighth Edition (2017). Springer New York, Inc.

Preservazione della fertilità

Le pazienti con cancro della mammella non devono rimanere incinte mentre sono in trattamento per il cancro della mammella. Tuttavia, tutte le pazienti che desiderano preservare la fertilità devono essere indirizzate presso un endocrinologo riproduttivo, per discutere la preservazione della fertilità prima di iniziare la terapia sistemica.

Le opzioni per il mantenimento della fertilità includono

  • Tecniche di riproduzione assistita con stimolazione ovarica e crioconservazione di ovociti ed embrioni

  • Soppressione ovarica (p. es., con leuprolide) per ridurre al minimo la distruzione degli ovuli con la chemioterapia

Il tipo di cancro della mammella, il trattamento anticipato e le preferenze della paziente influenzano il tipo di preservazione della fertilità che si può utilizzare. La terapia antiretrovirale può avere effetti avversi nei pazienti con tumori che esprimono recettori positivi per gli estrogeni.

Riferimento di diagnosi

Prognosi

La prognosi a lungo termine dipende dallo stadio del tumore. Lo stato dei linfonodi (includendo il numero e la localizzazione dei linfonodi) è correlato alla sopravvivenza libera da malattia e con la sopravvivenza globale meglio di qualunque altro fattore prognostico.

Il tasso di sopravvivenza a 5 anni (dal National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program) dipende dallo stadio del cancro:

  • Localizzato (confinato al sito principale): 98,8%

  • Regionale (confinato ai linfonodi regionali): 85,5%

  • Distante (metastatizzato): 27,4%

  • Sconosciuto: 54,5%

Una prognosi infausta è associata ai seguenti altri fattori:

  • Giovane età: la prognosi appare peggiore per le pazienti con diagnosi di cancro alla mammella durante i loro 20 e i 30 anni che per le pazienti che hanno una diagnosi durante la mezza età.

  • Tumore primario più grande: i tumori più grandi in genere hanno linfonodi positivi, ma essi determinano una prognosi peggiore indipendentemente dalle condizioni dei linfonodi.

  • Tumore di alto grado: le pazienti con tumori scarsamente differenziati hanno una prognosi peggiore.

  • Assenza di recettori per estrogeni e progesterone: le pazienti con tumori ER+ hanno una prognosi in un certo qual modo migliore e una maggiore probabilità di trarre beneficio dalla terapia ormonale. Anche le pazienti con recettori del progesterone sul tumore possono avere una prognosi migliore. Le pazienti con entrambi i recettori per gli estrogeni e per il progesterone sul tumore possono avere una prognosi migliore di quelle che hanno solo uno di questi recettori, ma questo vantaggio non è chiaro.

  • Presenza di proteina HER2: quando il gene HER2 (HER2/neu [erb-b2]) è amplificato, HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) è overespresso, incrementando la crescita cellulare e la riproduzione e spesso esitando in cellule tumorali più aggressive. L'iperespressione di HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) è un fattore di rischio indipendente per una prognosi infausta; essa può essere associata anche a elevato grado istologico, a tumori ER−, maggiore proliferazione, maggiore dimensione del tumore, tutti fattori che determinano una prognosi infausta.

  • Presenza di mutazioni del gene BRCA: in ogni stadio, le pazienti con la mutazione del gene BRCA1 sembrano presentare una prognosi peggiore di quelle con tumori sporadici, forse perché hanno una maggiore percentuale di carcinomi di alto grado con recettori ormonali negativi. A parità di caratteristiche del tumore, le pazienti con mutazione del gene BRCA2 hanno probabilmente la stessa prognosi di quelle senza mutazione. Con entrambe le mutazioni genetiche, il rischio di un 2o cancro nel restante tessuto mammario è elevato (probabilmente fino al 40%).

Trattamento

  • Chirurgia

  • Abitualmente radioterapia

  • Terapia sistemica: terapia ormonale, chemioterapia, o entrambi

(Per maggiori dettagli circa il trattamento, vedi NCCN Clinical Practice Guideline: Breast Cancer.)

Per la maggior parte dei tipi di cancro alla mammella, la terapia prevede la chirurgia, la radioterapia e la terapia sistemica. La scelta del trattamento dipende dal tipo di tumore e dalle caratteristiche della paziente (vedi tabella Trattamento del cancro al seno per tipo). Le raccomandazioni per l'intervento chirurgico sono in continua evoluzione e comprendono l'invio precoce a un chirurgo plastico o di ricostruzione per la chirurgia oncoplastica (che combina la rimozione del cancro con la ricostruzione della mammella).

Tabella
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Trattamento del cancro al seno per tipo

Tipo

Trattamenti possibili

Carcinoma duttale in situ

Mastectomia

Chirurgia conservativa della mammella in alcune pazienti (con lesioni confinate a un quadrante) con o senza* radioterapia

Terapia ormonale per alcune pazienti

Carcinoma lobulare in situ, classico

Escissione chirurgica per escludere il carcinoma in alcuni casi

Se negativo, osservazione con visite e mammografie periodiche

Tamoxifene o, per alcune donne in postmenopausa, raloxifene o inibitori dell'aromatasi per ridurre il rischio di cancro invasivo

Mastectomia profilattica bilaterale (raramente)

Carcinoma lobulare in situ, pleomorfico

Asportazione chirurgica dei margini negativi

Chemioprevenzione con tamoxifene o raloxifene per alcuni pazienti

Tumore di stadio I e II (stadio iniziale)

Chemioterapia preoperatoria, se il tumore è > 5 cm o fissato alla parete toracica (nelle pazienti con carcinoma mammario T2 o di grado superiore per ottimizzare le possibilità della chirurgia di conservazione del seno)

Chirurgia conservativa della mammella seguita da radioterapia

Mastectomia con o senza ricostruzione del seno

Terapia sistemica (p. es., chemioterapia postoperatoria, terapia ormonale, farmaci anti-HER2, una combinazione) basata sui risultati dei test tumorali (p. es., analisi per la proteina HER2 [recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano] e dei recettori ormonali), tranne forse in alcune donne postmenopausali con piccoli tumori (< 0,5-1 cm) e nessun coinvolgimento dei linfonodi

Tumore di stadio III (localmente avanzato) incluso il cancro mammario infiammatorio

Terapia sistemica preoperatoria, solitamente chemioterapia

Chirurgia conservativa del seno o mastectomia se il tumore è resecabile dopo la terapia preoperatoria

Mastectomia per cancro mammario infiammatorio

Solitamente, radioterapia postoperatoria

Chemioterapia postoperatoria, terapia ormonale, o entrambe

Tumore di stadio IV (metastatico)

Se il cancro è sintomatico e multifocale, terapia ormonale, terapia di ablazione delle ovaie, o chemioterapia

Se l'HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) è iperespresso, farmaci anti-HER2 (trastuzumab, a volte con pertuzumab)

Per le metastasi cerebrali, recidive cutanee locali, o metastasi ossee isolate e sintomatiche, radioterapia

Per le metastasi ossee, bifosfonati EV per ridurre la perdita ossea e il dolore alle ossa

Malattia di Paget del capezzolo

Solitamente, sulla base di un tipo di carcinoma mammario sottostante

Talvolta, solo escissione locale

Cancro alla mammella localmente recidivante

Mastectomia o resezione chirurgica (se la mastectomia è già stata effettuata), a volte preceduta da chemioterapia o ormonoterapia

Terapia radiante per alcuni pazienti

Chemioterapia o ormonoterapia

Tumori filloidi se maligni

Ampia escissione

Talvolta radioterapia

Mastectomia se la massa è grande o se l'istologia suggerisce un cancro

*L'escissione allargata o la chirurgia conservativa al seno possono essere utilizzate come unico presidio terapeutico specialmente se la lesione è < 2,5 cm e le caratteristiche istologiche sono favorevoli, o associate alla radioterapia quando le dimensioni e le caratteristiche istologiche sono meno favorevoli.

DCIS = carcinoma duttale in situ; HER2 = recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano; LCIS = carcinoma lobulare in situ.

Chirurgia

L'intervento chirurgico coinvolge la mastectomia oppure la chirurgia conservativa della mammella più radioterapia.

La mastectomia è la rimozione di tutto il seno e comprende i seguenti tipi:

  • Mastectomia con risparmio della cute: risparmia i muscoli pettorali e risparmia abbastanza pelle per coprire la ferita, rendendo la ricostruzione del seno molto più facile, e risparmia linfonodi ascellari

  • Mastectomia con risparmio del capezzolo: come la mastectomia con risparmio di cute più risparmio del capezzolo e dell'areola

  • Mastectomia semplice: risparmia i muscoli pettorali e i linfonodi ascellari

  • Mastectomia radicale modificata: risparmia i muscoli pettorali e rimuove alcuni linfonodi ascellari

  • Mastectomia radicale: rimuove i linfonodi ascellari e i muscoli pettorali

La mastectomia radicale avviene raramente a meno che il tumore abbia invaso i muscoli pettorali.

La chirurgia conservativa del seno comporta la determinazione della dimensione del tumore e dei margini richiesti (in base alla dimensione del tumore rispetto al volume del seno), quindi rimuovere chirurgicamente il tumore con i suoi margini. Vari termini (p. es., tumorectomia, ampia escissione, quadrantectomia) vengono usati per descrivere la quantità di tessuto mammario che viene rimosso.

Per le pazienti con un cancro invasivo, la percentuale di sopravvivenza e di recidiva con la mastectomia non differisce in modo significativo da quella con una chirurgia conservativa della mammella associata a radioterapia purché la rimozione del totale sia totale.

Così, la paziente può, entro certi limiti, guidare la scelta del trattamento. Il vantaggio principale della chirurgia conservativa associata a radioterapia è che si tratta di una chirurgia meno estesa e di un'opportunità di conservare la mammella. Nel 15% delle pazienti così trattate, i risultati estetici sono eccellenti. Tuttavia, la necessità della totale asportazione del tumore con un margine libero da tumore supera le considerazioni estetiche.

Alcuni medici utilizzano la chemioterapia preoperatoria per ridurre le dimensioni del tumore prima di eseguire la tumorectomia e la radioterapia; per cui alcune pazienti che altrimenti richiederebbero una mastectomia possono avere una chirurgia conservativa.

Valutazione del linfonodo

Durante la mastectomia e la chirurgia conservativa del seno, i linfonodi ascellari in genere vengono valutati. I metodi comprendono

  • Dissezione dei linfonodi ascellari

  • Biopsia del linfonodo sentinella

La dissezione dei linfonodi ascellari è una procedura abbastanza ampia che prevede la rimozione di quanti più linfonodi ascellari possibili; gli effetti avversi, in particolare linfedema, sono comuni. La maggior parte dei medici attualmente esegue prima la biopsia del linfonodo sentinella a meno che la biopsia di linfonodi clinicamente sospetti riveli un cancro; il rischio di linfedema è minore con la biopsia del linfonodo sentinella. Interventi di dissezione dei linfonodi ascellari di routine non sono giustificati, perché il valore principale della rimozione dei linfonodi è diagnostico e non terapeutico, e la biopsia del linfonodo sentinella ha 95% di sensibilità per l'interessamento dei linfonodi ascellari.

Per la biopsia del linfonodo sentinella si iniettano intorno al seno il blu e/o i colloidi radioattivi, e una sonda gamma (quando è utilizzato il colorante, un'ispezione diretta) per localizzare i linfonodi in cui la sostanza viene drenata per prima. Poiché questi linfonodi sono i primi a ricevere i traccianti, sono considerati quelli più probabili nel ricevere tutte le cellule metastatiche e quindi sono chiamati linfonodi sentinella.

Se uno qualsiasi dei linfonodi sentinella contiene cellule tumorali, può essere necessaria una dissezione dei linfonodi ascellari, sulla base di numerosi fattori quali

  • Stadio del tumore

  • Stato dei recettori ormonali

  • Numero di linfonodi coinvolti

  • Estensione extranodale

  • Caratteristiche del paziente (1)

Alcuni chirurghi fanno l'analisi sulle sezioni congelate durante la mastectomia con biopsia del linfonodo sentinella per ottenere un accordo preliminare per la dissezione dei linfonodi ascellari se i linfonodi sono positivi; altri aspettano i risultati della patologia tradizionale e fanno la dissezione dei linfonodi ascellari come una 2a procedura se necessario. L'analisi della sezione congelata non viene eseguita di routine dopo la tumorectomia.

La compromissione del drenaggio linfatico del braccio omolaterale avviene spesso dopo la rimozione del nodo ascellare (dissezione dei linfonodi ascellari o biopsia del linfonodo sentinella) o dopo radioterapia, che provoca, a volte un considerevole gonfiore dovuto al linfedema. L'entità dell'effetto è approssimativamente proporzionale al numero di linfonodi rimossi; pertanto, la biopsia del linfonodo sentinella causa meno linfedema della dissezione dei linfonodi ascellari. Il rischio di linfedema dopo la dissezione dei linfonodi ascellari è di circa il 25%. Tuttavia, anche con la biopsia del linfonodo sentinella, vi è un rischio di linfedema per tutta la durata della vita del 6%. Per ridurre il rischio di linfedema, gli operatori generalmente evitano di fare infusioni EV nel lato affetto. È importante indossare indumenti di compressione e prevenire l'infezione negli arti colpiti (p. es., indossando guanti durante il lavoro in cantiere). Qualche volta si raccomanda anche di evitare la misurazione omolaterale della pressione arteriosa e l'iniezione in vena, anche se l'evidenza è minima (2).

Se si sviluppasse il linfedema deve essere trattato da un terapista specializzato. Speciali tecniche di massaggio usate 1 volta/die o 2 volte/die potrebbero aiutare a drenare il liquido proveniente dalle aree congeste verso letti linfatici funzionanti; una fasciatura elastica viene applicata immediatamente dopo il drenaggio manuale, e le pazienti devono esercitarsi giornalmente come prescritto. Dopo la riduzione del linfedema, generalmente in 1-4 settimane, le pazienti continuano indefinitamente gli esercizi giornalieri e il bendaggio notturno dell'arto colpito.

Procedure ricostruttive

Le procedure ricostruttive comprendono:

  • Ricostruzione protesica: posizionamento di un impianto di silicone o salino, talvolta dopo l'utilizzo di un espansore tissutale

  • Ricostruzione autologa: creazione di un lembo muscolare (utilizzando il gran dorsale, il gluteo maximus o il retto addominale inferiore) o di un lembo non muscolare

La ricostruzione del seno può essere fatta durante la mastectomia iniziale o la chirurgia conservativa della mammella o in seguito come procedura separata. La tempistica della chirurgia dipende dalle preferenze della paziente, nonché dalla necessità di terapie adiuvanti come la radioterapia. Tuttavia, eseguire la radioterapia limita in primo luogo i tipi di chirurgia ricostruttiva attuabili. Pertanto, si consiglia di consultare tempestivamente un chirurgo plastico durante la pianificazione del trattamento.

I vantaggi di ricostruzione del seno comprendono il miglioramento della salute mentale nelle pazienti che hanno una mastectomia. Gli svantaggi comprendono complicanze chirurgiche e possibili effetti negativi a lungo termine delle protesi.

La precoce consultazione di un chirurgo plastico deve essere presa in considerazione anche quando si sta eseguendo la tumorectomia (specialmente la tumorectomia del seno inferiore o del quadrante interno superiore). I migliori candidati per la chirurgia oncoplastica (che combina la rimozione del cancro con la ricostruzione del seno) sono pazienti con seno ptotico (cascante). La mastopessi controlaterale può migliorare la simmetria.

Mastectomia profilattica controlaterale

La mastectomia profilattica controlaterale è un'opzione per alcune donne con cancro della mammella (p. es., quelle con una mutazione genetica che conferisce un alto rischio di cancro della mammella [p. es., BRCA1 o BRCA2]).

Nelle donne con carcinoma lobulare in situ in una mammella, il cancro invasivo ha la stessa probabilità di svilupparsi in entrambe le mammelle. Così, l'unico modo per eliminare il rischio di cancro della mammella per queste donne è la mastectomia bilaterale. Alcune donne, in particolare quelle ad alto rischio di sviluppare un carcinoma invasivo della mammella, scelgono questa opzione.

I vantaggi della mastectomia profilattica controlaterale comprendono

  • Diminuzione del rischio di carcinoma mammario controlaterale (soprattutto nelle donne con un'anamnesi familiare di carcinoma mammario o ovarico)

  • Miglioramento della sopravvivenza nelle pazienti con cancro della mammella con mutazione BRCA1 o BRCA2 e, possibilmente, nelle donne diagnosticate a un'età < 50 anni

  • Diminuzione dell'ansia in alcuni pazienti

  • Diminuzione della necessità di farraginosi esami di follow up

Gli svantaggi della mastectomia profilattica controlaterale comprendono

  • Un aumento di circa il doppio nel tasso di complicanze chirurgiche

La mastectomia profilattica controlaterale non è obbligatoria, neanche per le pazienti con il più alto rischio di sviluppare un cancro nella mammella controlaterale. Una stretta sorveglianza è un'alternativa ragionevole.

Radioterapia

La radioterapia è indicata dopo la mastectomia in ciascuna delle seguenti situazioni:

  • Il tumore primario è ≥ 5 cm.

  • ≥ 4 linfonodi ascellari sono coinvolti.

In tali casi, la radioterapia dopo la mastectomia riduce significativamente l'incidenza delle recidive locali sulla parete toracica e nei linfonodi regionali e migliora la sopravvivenza globale.

La radioterapia dopo la chirurgia conservativa della mammella riduce significativamente l'incidenza delle recidive locali nella mammella e nei linfonodi regionali e può migliorare la sopravvivenza globale. Tuttavia, se i pazienti sono > 70 e hanno un carcinoma mammario ER + precoce, l'aggiunta della radioterapia alla tumorectomia più il tamoxifene potrebbe non essere necessaria; l'aggiunta della radioterapia non riduce in modo significativo il tasso di mastectomia per la recidiva locale o l'insorgenza di metastasi a distanza né aumenta il tasso di sopravvivenza (3).

Gli effetti avversi della radioterapia (p. es., affaticabilità, alterazioni cutanee) sono generalmente transitori e lievi. Effetti avversi tardivi (p. es., linfedema, plessopatia brachiale, polmonite da radiazioni, danni alle costole, tumori secondari, tossicità cardiaca) sono meno frequenti.

Per migliorare la radioterapia, i ricercatori stanno studiando diverse nuove procedure. Molte di queste procedure mirano a indirizzare le radiazioni verso il cancro in modo più preciso e a risparmiare il resto del seno dagli effetti delle radiazioni.

Terapia adiuvante sistemica

Le pazienti con carcinoma lobulare in situ sono spesso trattate con tamoxifene orale somministrato quotidianamente. Per le donne in postmenopausa, il raloxifene o l'inibitore dell'aromatasi è un'alternativa.

Per i pazienti con cancro invasivo, la chemioterapia di solito inizia poco dopo l'intervento. Se la chemioterapia sistemica non è richiesta (vedi sotto), la terapia ormonale di solito inizia poco dopo l'intervento chirurgico più la radioterapia e continua per anni. Queste terapie ritardano o prevengono le recidive in quasi tutte le pazienti e prolungano la sopravvivenza in alcune di esse. Tuttavia, alcuni esperti ritengono che queste terapie non siano necessarie per tumori di piccole dimensioni (< 0,5‒1 cm) se i linfonodi non sono coinvolti (soprattutto nelle pazienti in postmenopausa) dal momento che la prognosi è già eccellente. Se i tumori sono > 5 cm, la terapia sistemica adiuvante può essere iniziata prima dell'intervento chirurgico.

La riduzione relativa del rischio di recidiva e di decesso con la chemioterapia o con la terapia ormonale è la stessa indipendentemente dallo stadio clinico-patologico del tumore. Così, il beneficio assoluto è maggiore per le pazienti con un maggiore rischio di recidiva o di morte (ossia, una riduzione del 20% del rischio relativo riduce la percentuale di recidiva dal 10 all'8% e dal 50% al 40%). La chemioterapia adiuvante riduce il tasso annuo di decessi (rischio relativo) in media del 25-35% per pazienti in premenopausa; per le donne in postmenopausa, la riduzione è di circa la metà (9-19%), e l'efficacia assoluta sulla sopravvivenza a 10 anni è molto inferiore.

Le pazienti in post-menopausa con tumori ER- traggono il massimo beneficio dalla chemioterapia adiuvante (vedi tabella Terapia adiuvante sistemica preferibile nel carcinoma mammario). Vengono sempre più utilizzati i test genomici predittivi del tumore primario per stratificare il rischio nelle pazienti e per determinare se siano indicate la chemioterapia combinata o la sola terapia endocrina. Test prognostici frequenti comprendono

  • Valutazione del punteggio recidiva del gene 21 (basato su Oncotype Dx ™)

  • Profilo Amsterdam del gene 70 (MammaPrint®)

  • Punteggio recidiva del gene 50 (saggio PAM50)

Negli Stati Uniti quasi il 50% delle donne con carcinoma mammario ha un carcinoma mammario ER +/PR +/HER- con linfonodi ascellari negativi. In queste donne, un punteggio basso o intermedio sul test di recidiva del gene 21 predice tassi di sopravvivenza simili con la terapia chemoendocrina e con la sola terapia endocrina. Pertanto, in questo sottogruppo di donne con carcinoma mammario, la chemioterapia neoadiuvante può non essere necessaria.

Tabella
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Terapia adiuvante sistemica preferibile nel carcinoma mammario*

Linfonodi ascellari

ER + e/o PR +

ER− e PR−

Premenopausale

Negativo†

Tamoxifene con o senza chemioterapia

Trastuzumab se HER2+ (talvolta con pertuzumab)

Chemioterapia

Trastuzumab se HER2+ (talvolta con pertuzumab)

Positivo

Chemioterapia più tamoxifene

Trastuzumab più pertuzumab se HER2+

Chemioterapia

Trastuzumab più pertuzumab se HER2+

Postmenopausale

Negativo†

Un inibitore dell'aromatasi oppure tamoxifene (o raloxifene) con o senza chemioterapia

Trastuzumab se HER2+ (talvolta con pertuzumab)

Chemioterapia

Trastuzumab se HER2+ (talvolta con pertuzumab)

Positivo

Chemioterapia più un inibitore dell'aromatasi o il tamoxifene (o raloxifene)

Trastuzumab più pertuzumab se HER2+

Chemioterapia

Trastuzumab più pertuzumab se HER2+

*Per tutti i protocolli che includono la chemioterapia, viene spesso considerata l'iscrizione in un trial clinico.

†Il trattamento di tumori con linfonodi negativi dipende anche dalla dimensione del tumore e dal grado.

ER = recettore degli estrogeni; HER2 = recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano; PR = recettore del progesterone.

I regimi combinati di chemioterapia sono più efficaci di un singolo farmaco. Sono preferiti regimi ad alta densità di dose somministrati per 4-6 mesi; nei regimi ad alta densità di dose, il tempo tra le dosi è più breve di quello dei regimi a dosi standard. Ci sono molti regimi; quello comunemente usato è ATC (doxorubicina e ciclofosfamide seguite da paclitaxel). Gli effetti avversi acuti dipendono dal regime utilizzato ma, in genere, comprendono nausea, vomito, mucosite, astenia, alopecia, mielosoppressione, cardiotossicità e trombocitopenia. I fattori di crescita che stimolano il midollo osseo (p. es., filgrastim, pegfilgrastim) sono comunemente usati per ridurre il rischio di febbre e di infezione a causa della chemioterapia. Gli effetti avversi a lungo termine sono rari con la maggior parte dei protocolli; il decesso per infezione o sanguinamento è raro (< 0,2%).

La chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo o di cellule staminali non offre alcun vantaggio terapeutico sulla terapia standard e non deve essere usata.

Se i tumori sovraesprimono HER2 (HER2+), possono essere utilizzati farmaci anti-HER2 (trastuzumab, pertuzumab). L'aggiunta dell'anticorpo monoclonale umanizzato trastuzumab alla chemioterapia porta benefici sostanziali. Il trastuzumab è solitamente continuato per un anno, sebbene la durata ottimale della terapia sia sconosciuta. Se i linfonodi sono coinvolti, l'aggiunta di pertuzumab a trastuzumab migliora la sopravvivenza libera da malattia. Un potenziale grave effetto avverso di entrambi questi farmaci anti-HER2 è una ridotta frazione di eiezione cardiaca.

Con la terapia ormonale (p. es., il tamoxifene, raloxifene, gli inibitori dell'aromatasi), il beneficio dipende dagli estrogeni e dall'espressione del recettore progesterone; il vantaggio è

  • Maggiore quando i tumori hanno espresso i recettori degli estrogeni e del progesterone

  • Simile quando hanno solo recettori degli estrogeni

  • Minimo quando hanno solo recettori del progesterone

  • Assente quando non hanno nessun recettore

Nelle pazienti con tumori ER+, in particolare con tumori a basso rischio, la terapia ormonale può sostituire la chemioterapia.

  • Tamoxifene: questo farmaco lega competitivamente i recettori degli estrogeni. La terapia adiuvante con tamoxifene per 5 anni riduce le probabilità annuali di morte di circa il 25% nelle donne in pre-menopausa e in post-menopausa indipendentemente dal coinvolgimento dei linfonodi ascellari; il trattamento per 2 anni non è così efficace. Se i tumori hanno recettori per gli estrogeni, il trattamento per 10 anni sembra prolungare la sopravvivenza e ridurre il rischio di recidiva rispetto ai 5 anni di trattamento. Il tamoxifene può indurre o aggravare i sintomi della menopausa ma riduce l'incidenza di un cancro alla mammella controlaterale e abbassa la colesterolemia. Il tamoxifene aumenta la densità ossea nelle donne in postmenopausa e può ridurre il rischio di fratture e di cardiopatia ischemica. Tuttavia, aumenta significativamente il rischio di sviluppare una neoplasia dell'endometrio; l'incidenza riportata è pari all'1% nelle donne in post-menopausa dopo 5 anni di utilizzo. Così, quando queste pazienti presentano perdite ematiche (spotting) o franca emorragia devono essere studiate per un carcinoma dell'endometrio. Ciononostante, la migliorata sopravvivenza per le donne con carcinoma mammario supera largamente il rischio aumentato di mortalità dovuto al cancro dell'endometrio. Anche il rischio di tromboembolismo è aumentato.

  • Inibitori dell'aromatasi: questi farmaci (anastrozolo, exemestano, letrozolo) bloccano la produzione periferica di estrogeni nelle donne in postmenopausa. Più efficaci del tamoxifene, questi farmaci stanno diventando il trattamento preferito per i tumori in stadio precoce con recettori ormonali positivi in pazienti in post-menopausa. È possibile usare il letrozolo nelle donne in postmenopausa che hanno completato il trattamento con tamoxifene. La durata ottimale della terapia con inibitori dell'aromatasi è incerta. Un recente studio ha dimostrato che l'estensione del trattamento a 10 anni ha determinato un tasso più basso di recidiva del cancro al seno e un più elevato tasso di sopravvivenza libera da malattia. Non è stato rilevato alcun cambiamento nella sopravvivenza globale e un più alto tasso di fratture e osteoporosi in pazienti trattati per un tempo prolungato.

Il raloxifene, anche se indicato per la prevenzione, non è indicato per il trattamento.

Malattia metastatica

Ogni segno di metastasi deve stimolare un'immediata valutazione. Il trattamento delle metastasi aumenta la sopravvivenza media di 6 mesi o più. Questi trattamenti (p. es., chemioterapia), sebbene relativamente tossici, possono alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita. Quindi, la decisione di sottoporsi al trattamento è strettamente personale.

La scelta del trattamento dipende da quanto segue:

  • Stato dei recettori ormonali del tumore

  • Lunghezza dell'intervallo libero da malattia (dalla remissione al sintomo di metastasi)

  • Numero di siti metastatici e degli organi interessati

  • Stato menopausale della paziente

Per il trattamento della malattia metastatica sintomatica sono solitamente utilizzate la terapia ormonale o la chemioterapia sistemica. Inizialmente, le pazienti con localizzazioni extracerebrali metastatiche multiple devono essere trattate con una terapia sistemica. Se le metastasi sono asintomatiche non esistono prove che il trattamento possa sostanzialmente aumentare la sopravvivenza, e non, al contrario, compromettere la qualità della vita.

Viene preferita la terapia ormonale alla chemioterapia per le pazienti con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche:

  • Tumori ER +

  • Un intervallo libero da malattia di > 2 anni

  • Malattia che non è immediatamente pericolosa per la vita

Nelle donne in premenopausa, il tamoxifene è spesso utilizzato per primo. Un'alternativa ragionevole è l'ablazione ovarica chirurgica, seguita da radioterapia e l'uso di agonisti del fattore rilasciante l'ormone luteinizzante (p. es., buserelina, goserelina, leuprolide). Alcuni esperti associano l'ablazione delle ovaie con il tamoxifene o con un inibitore dell'aromatasi. Nelle donne in post-menopausa, gli inibitori dell'aromatasi sono sempre più utilizzati come terapia ormonale principale. Se il cancro risponde inizialmente alla terapia ormonale ma progredisce mesi o anni più tardi, è possibile utilizzare forme aggiuntive di terapia ormonale (p. es., progestinici, antiestrogeno fulvestrant) in sequenza fino a quando non si osserva più alcuna risposta.

I farmaci chemioterapici più efficaci sono la capecitabina, la doxorubicina (inclusa la formulazione liposomiale), la gemcitabina, i taxani paclitaxel e docetaxel e la vinorelbina. Il tasso di risposta a un'associazione di farmaci è superiore a quello a un singolo farmaco, ma la sopravvivenza non è migliorata mentre le reazioni tossiche aumentano. Così, alcuni oncologi utilizzano singoli farmaci in maniera sequenziale.

I farmaci anti-HER2 (p. es., trastuzumab, pertuzumab) si utilizzano per trattare i tumori che sovraesprimono l'HER2. Questi farmaci sono efficaci nel trattamento e nel controllo delle metastasi viscerali. Il trastuzumab viene usato da solo o insieme alla terapia ormonale, alla chemioterapia o al pertuzumab. Il trastuzumab più chemioterapia più pertuzumab rallenta la crescita del carcinoma mammario metastatico HER2+ e aumenta la sopravvivenza più del trastuzumab più la chemioterapia (4).

Gli inibitori della tirosin-chinasi (p. es., lapatinib, neratinib) sono sempre più utilizzati nelle donne con tumori HER2+.

La radioterapia può essere utilizzata da sola per trattare lesioni ossee isolate e sintomatiche o le recidive cutanee locali non suscettibili di resezione chirurgica. La radioterapia è il trattamento più efficace per le metastasi cerebrali e ottiene, a volte, un controllo a lungo termine della malattia.

La mastectomia palliativa a volte è un'opzione per le pazienti con carcinoma mammario metastatico stabile.

I bifosfonati EV (p. es., pamidronato, zoledronato) diminuiscono il dolore osseo e la perdita ossea e prevengono o ritardano le complicanze scheletriche dovute a metastasi ossee. Circa il 10% delle pazienti con metastasi ossee infine sviluppa ipercalcemia, che può essere trattata con bifosfonati EV.

Problematiche di fine vita

Per i pazienti con carcinoma mammario metastatico, la qualità della vita può deteriorarsi, e le possibilità che un ulteriore trattamento prolungherà la vita possono essere minime. La palliazione può successivamente diventare più importante che il prolungamento della vita.

Il dolore causato dal cancro può essere adeguatamente controllato con farmaci appropriati, tra cui analgesici oppiacei. Altri sintomi (p. es., costipazione, difficoltà di respirazione, nausea) devono essere trattati.

Deve essere offerta assistenza psicologica e spirituale.

Le pazienti con carcinoma mammario metastatico devono essere incoraggiati ad aggiornare le loro volontà e a preparare delle direttive avanzate, indicando il tipo di cura che esse desiderano nel caso in cui non siano più in grado di prendere tali decisioni.

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: A randomized clinical trial. JAMA 305 (6):569-575, 2011. doi: 10.1001/jama.2011.90.

  • 2. NLN: Position Statement Paper by the National Lymphedema Network: Lymphedema Risk Reduction Practices. May 2010. Consultato il 27/6/19.

  • 3. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al: Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 351 (10):971-977, 2004.

  • 4. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372 (8):724-734, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413513.

Prevenzione

La chemioprevenzione con tamoxifene o raloxifene può essere indicata per le donne con le seguenti caratteristiche:

  • Età > 35 anni e precedenti carcinomi lobulari in situ o iperplasia duttale o lobulare atipica

  • Presenza di mutazioni ad alto rischio (p. es., mutazioni di BRCA1 o di BRCA2, sindrome di Li-Fraumeni)

  • Rischio a 35-59 anni e 5 anni di sviluppare il cancro al seno > 1,66% in base al modello multivariabile Gail, che comprende l'età attuale delle donne, l'età al menarca, l'età al momento del primo parto, il numero di parenti di 1o grado con cancro al seno, e i risultati di precedenti biopsie alla mammella.

Un programma computerizzato per calcolare il rischio di cancro alla mammella secondo il modello Gail è disponibile presso il National Cancer Institute al numero 1-800-4CANCER e online su NCI web site. Raccomandazioni dell'U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) per la chemioprevenzione del cancro al seno, sono disponibili presso l'USPSTF web site.

Le pazienti devono essere informate dei rischi prima di iniziare la chemioprevenzione.

I rischi del tamoxifene comprendono

I rischi sono maggiori per le donne anziane.

Il raloxifene sembra essere efficace quanto il tamoxifene nelle donne in postmenopausa e sembra avere un minor rischio di cancro dell'endometrio, complicanze tromboemboliche e cataratta. Il raloxifene, come il tamoxifene, può anche aumentare la densità ossea. Il raloxifene deve essere considerato come un'alternativa al tamoxifene per la chemioprevenzione nelle donne in post-menopausa.

Punti chiave

  • Il cancro del seno è la 2a causa di decesso per carcinoma nelle donne; il rischio cumulativo di sviluppare un cancro al seno entro l'età di 95 anni è del 12%.

  • I fattori che aumentano notevolmente il rischio sono un cancro al seno nei parenti stretti (in particolare se è presente una mutazione del gene BRCA), iperplasia atipica duttale o lobulare, carcinoma lobulare in situ, e una significativa esposizione alla radioterapia del torace prima dei 30 anni.

  • Si fa lo screening nelle donne effettuando un esame clinico del seno, la mammografia (con inizio a 50 anni e spesso a 40 anni), e, per le donne ad alto rischio, la RM.

  • I fattori che suggeriscono una prognosi peggiore sono l'età giovane, l'assenza di recettori per gli estrogeni e il progesterone e presenza di mutazioni della proteina HER2 o del gene BRCA.

  • Per la maggior parte delle donne, il trattamento richiede la rimozione chirurgica, il campionamento dei linfonodi, la terapia sistemica (ormonale o chemioterapia) e la radioterapia.

  • Trattare con la terapia ormonale (p. es., il tamoxifene, un inibitore dell'aromatasi) se i tumori hanno recettori ormonali.

  • Considerare di trattare la malattia metastatica per alleviare i sintomi (p. es., con la chemioterapia, terapia ormonale, o, per le metastasi ossee, radioterapia o bifosfonati), anche se è improbabile che la sopravvivenza possa essere prolungata.

  • Considerare la chemioprevenzione con tamoxifene o raloxifene per le donne ad alto rischio.

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