La reazione avversa ai farmaci (chiamata anche effetto avverso del farmaco) è un termine ampio che si riferisce a un effetto non intenzionale di un medicinale che è indesiderabile, spiacevole o dannoso.
Negli Stati Uniti dal 2011 al 2024, sono stati segnalati più di 29 milioni di reazioni avverse ai farmaci attraverso l'FDA Adverse Events Reporting System (FAERS) (Sistema di segnalazione degli eventi avversi)(1) (vedi figura FAERS Adverse Events Reporting System). Circa il 3-6% dei ricoveri ospedalieri negli Stati Uniti e il 2,5-10,6% dei ricoveri in Europa sono dovuti a reazioni avverse ai farmaci (2). Nei paesi a basso e medio reddito, circa 134 milioni di reazioni avverse ai farmaci si verificano ogni anno, provocando 2,6 milioni di decessi.
Tutti i farmaci possono provocare reazioni avverse ai farmaci, e quindi, l'equilibrio tra benefici e rischi deve essere considerato ogni volta che viene prescritto un farmaco. Le reazioni avverse ai farmaci possono variare da lievi a gravi. Gli eventi avversi gravi sono quelli che possono causare disabilità, essere potenzialmente letali, comportare ospedalizzazione o morte, o essere anomalie congenite.
Il termine comunemente usato effetto collaterale è impreciso e viene spesso utilizzato per riferirsi agli effetti indesiderati di un farmaco che si verificano all'interno dell'intervallo terapeutico del farmaco.
Image from the U.S. Food and Drug Administration (FDA).
Riferimenti
1. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Public Dashboard, Database and Questions and Answers on FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS). Accessed March 4, 2025.
2. Chenchula S, Atal S, Uppugunduri CRS. A review of real-world evidence on preemptive pharmacogenomic testing for preventing adverse drug reactions: a reality for future health care. Pharmacogenomics J. 2024;24(2):9. Published 2024 Mar 15. doi:10.1038/s41397-024-00326-1
Classificazione delle reazioni indesiderate ai farmaci
Esistono varie cause, manifestazioni cliniche ed esiti delle reazioni avverse ai farmaci. Un sistema di classificazione suddivide le reazioni avverse ai farmaci in 6 tipi (1):
Tipo A, intrinseco (detto anche aumentato): correlato alle azioni farmacologiche prevedibili di un farmaco; correlato alla dose e tipicamente reversibile riducendo la dose o interrompendo il farmaco; comune (p. es., ipotensione con uso di antipertensivi)
Tipo B, idiosincratico (detto anche bizzarro): imprevedibile e non correlato alla dose; non comune (p. es., reazioni di ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson, ipertermia maligna con anestetici generali)
Tipo C, cronico: si verifica a causa dell'uso prolungato di un farmaco; correlato alla dose cumulativa (p. es., soppressione surrenalica con uso prolungato di corticosteroidi, osteonecrosi della mandibola con bifosfonati)
Tipo D, ritardato: si verifica o diventa evidente dopo un certo tempo dall'uso del farmaco; di solito correlato alla dose; non comune (p. es., effetti teratogeni, carcinogenesi)
Tipo E, astinenza: si verifica poco dopo l'interruzione del farmaco (p. es., astinenza da oppioidi)
Tipo F, fallimento: inaspettato fallimento della terapia; può essere causato da interazioni farmacologiche; correlato alla dose; comune (p. es., ridotta efficacia del contraccettivo orale usato contemporaneamente alla rifampicina)
Le reazioni indesiderate ai farmaci correlate alla dose sono particolarmente preoccupanti quando i farmaci hanno un ristretto indice terapeutico (p. es., emorragie da anticoagulanti orali). Le reazioni indesiderate ai farmaci possono derivare da una diminuzione della clearance del farmaco in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica oppure da interazioni tra farmaci.
Le reazioni avverse ai farmaci (ADR) possono essere considerate una forma di tossicità; tuttavia, il concetto di tossicità è in genere applicato agli effetti dovuti al sovradosaggio (accidentale o intenzionale) oppure a elevati livelli plasmatici o ad aumentati effetti farmacologici che si verificano durante l'uso appropriato di un farmaco (p. es., quando il metabolismo del farmaco è temporaneamente inibito da una condizione medica o da un altro farmaco).
Le reazioni indesiderate ai farmaci causate da ipersensibilità ai farmaci non sono dose-correlate e richiedono un'esposizione precedente. Le allergie si sviluppano quando un farmaco si comporta da antigene o da allergene. Dopo che un paziente è sensibilizzato, una successiva esposizione al farmaco produce una delle svariate tipologie di reazione allergica. L'anamnesi e i test cutanei appropriati possono talvolta aiutare a predire le reazioni indesiderate ai farmaci di tipo allergico.
Le reazioni avverse ai farmaci sono in genere classificate come lievi, moderate, gravi o letali (vedi tabella Classificazione delle reazioni avverse ai farmaci). Le reazioni indesiderate ai farmaci gravi o letali possono essere espressamente menzionate nelle black box warning (avvertimenti inquadrati di nero della FDA) nelle informazioni di prescrizione del medico fornite dal produttore.
Riferimenti relativi alla classificazione
1. Schatz SN, Weber RJ. (2015) Adverse Drug Reactions. In: Lee MW and Murphy JE, Eds., PSAP 2015 Book 2 CNS/Pharmacy Practice, American College of Clinical Pharmacy, Lenexa, 5-26.
Fattori di rischio per le reazioni avverse ai farmaci
L'incidenza e la gravità delle reazioni indesiderate ai farmaci variano in base alle caratteristiche del paziente (p. es., età, sesso, etnia, disturbi coesistenti, fattori genetici o geografici) e alle caratteristiche del farmaco (p. es., tipo di farmaco, via di somministrazione, dosaggio, biodisponibilità, durata del trattamento). Il rischio è maggiore negli anziani e con la politerapia. Non è chiaro il contributo degli errori di prescrizione da parte dei medici e della scarsa aderenza dei pazienti al regime farmacologico prescritto sull'incidenza delle reazioni avverse ai farmaci.
Fattori di rischio comuni o popolazioni di pazienti ad alto rischio includono (1):
Anziani
Bambini
Insufficienza renale o epatica
Variazioni genetiche (p. es., varianti genetiche che causano ipersensibilità all'abacavir)
L'incidenza e la gravità delle reazioni indesiderate ai farmaci sono più elevate tra gli anziani (vedi Problematiche correlate all'uso dei farmaci negli anziani) sebbene le comorbilità, piuttosto che l'età, possano essere la causa primaria. Le reazioni avverse fatali si verificano soprattutto nei pazienti di età superiore ai 75 anni, secondo il database di farmacovigilanza della World Health Organization (2). Secondo il National Electronic Injury Surveillance system degli Stati Uniti, l'uso terapeutico di anticoagulanti e farmaci per il diabete era la causa più frequente del ricorso ai reparti di emergenza dovuta a reazioni avverse da farmaci negli anziani (3). Anche l'uso non terapeutico di farmaci sedativi e ipnotici come le benzodiazepine e gli analgesici ha contribuito ai danni da farmaci.
Riferimenti per i fattori di rischio
1. Schatz SN, Weber RJ. (2015) Adverse Drug Reactions. In: Lee MW and Murphy JE, Eds., PSAP 2015 Book 2 CNS/Pharmacy Practice, American College of Clinical Pharmacy, Lenexa, 5-26.
2. Montastruc J-L, Lafaurie M, de Canecaude C, et al. Fatal adverse drug reactions: A worldwide perspective in the World Health Organization pharmacovigilance database. Br J Clin Pharmacol. 87(11):4334-4340, 2021. doi: 10.1111/bcp.14851
3. Budnitz DS, Shehab N, Lovegrove MC, et al. US emergency department visits attributed to medication harms, 2017-2019. JAMA. 326 (13):1-11, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.13844
Sintomatologia delle reazioni indesiderate ai farmaci
La sintomatologia può manifestarsi subito dopo la prima assunzione, solo dopo un certo periodo di tempo oppure dopo un uso cronico. Essa può derivare in maniera evidente dall'uso di farmaci o essere troppo sottile per essere identificata come correlata a un farmaco specifico.
Le reazioni avverse allergiche generalmente non si verificano dopo il primo utilizzo assoluto di un farmaco. Se si sviluppa ipersensibilità, una reazione avversa può verificarsi subito dopo l'assunzione del farmaco nell'uso successivo. I sintomi possono comprendere prurito, rash, eruzione da farmaci, edema delle vie respiratorie superiori o inferiori con difficoltà respiratoria e/o ipotensione.
Negli anziani, le reazioni indesiderate ai farmaci, anche lievi, possono causare deterioramento funzionale, modificazioni dello stato mentale, difficoltà di accrescimento, perdita di appetito, confusione e depressione.
Diagnosi delle reazioni indesiderate ai farmaci
Anamnesi ed esame obiettivo
Considerare la possibilità di somministrare di nuovo il farmaco
Di solito, i sintomi che si manifestano subito dopo l'assunzione di un farmaco sono facilmente connessi con l'uso del farmaco. Se i pazienti sviluppano sintomi non specifici, si devono sempre prendere in considerazione le reazioni indesiderate ai farmaci prima d'iniziare il trattamento sintomatico.
La diagnosi dei sintomi dovuti all'uso cronico di un farmaco richiede un alto livello di sospetto ed è spesso complicata. Decidere di sospendere un farmaco è talvolta necessario ma difficile se il farmaco è essenziale e non ha un sostituto accettabile. Se l'evidenza della relazione tra farmaco e sintomi è elevata, deve essere considerata la possibilità di una nuova somministrazione del farmaco, tranne nel caso di gravi reazioni allergiche.
Per informazioni sulla diagnosi di alcune specifiche reazioni avverse ai farmaci, vedi ipersensibilità ai farmaci, eruzioni cutanee da farmaci e anafilassi.
Negli Stati Uniti, gli operatori sanitari devono notificare la maggior parte delle reazioni avverse sospette ai farmaci a MedWatch (il programma di sorveglianza sulle reazioni indesiderate ai farmaci dell'FDA [U. S. Food and Drug Administration]), che costituisce un sistema precoce d'allarme. Il MedWatch controlla anche le modificazioni della natura e della frequenza delle reazioni indesiderate ai farmaci. È raccomandata la segnalazione online delle reazioni indesiderate ai farmaci. I moduli e le informazioni per la segnalazione delle reazioni avverse ai farmaci sono disponibili tramite il sistema FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Il FAERS funziona anche come strumento di ricerca che facilita l'accesso ai dati sulle reazioni avverse ai farmaci.
Trattamento delle reazioni indesiderate ai farmaci
Sospensione del farmaco, se necessario
Modifica del dosaggio
Per le reazioni indesiderate ai farmaci dose-dipendenti, la modifica del dosaggio o l'eliminazione/riduzione dei fattori scatenanti può portare alla risoluzione. Raramente si rende necessario l'aumento della velocità d'eliminazione del farmaco. Per informazioni sulla tossicità di farmaci specifici e sostanze, vedi la tabella Sintomi e trattamento di veleni specifici.
Per l'ipersensibilità ai farmaci, il medicinale di solito deve essere interrotto e non riprovato nella maggior parte dei pazienti. Il passaggio a una classe farmacologica differente è spesso necessario nel caso di reazioni indesiderate di tipo allergico e talvolta necessario per quelle correlate alla dose. In alcuni contesti clinici, un farmaco rappresenta la migliore o l'unica opzione terapeutica disponibile, e può essere raccomandata la premedicazione con antistaminici o corticosteroidi (p. es., prima della somministrazione di chemioterapia a un paziente con ipersensibilità a un determinato farmaco o classe di farmaci) oppure la desensibilizzazione (p. es., trattamento della sifilide in una paziente in gravidanza con allergia alla penicillina).
Per informazioni sul trattamento di alcune specifiche reazioni avverse ai farmaci, vedi ipersensibilità ai farmaci, eruzioni cutanee da farmaci e anafilassi.
Prevenzione delle reazioni indesiderate ai farmaci
La prevenzione delle reazioni indesiderate ai farmaci richiede conoscenza del farmaco e delle potenziali reazioni ad esso. Molte cause di reazioni avverse da farmaci sono prevenibili (vedi Cause prevenibili di problematiche correlate ai farmaci.)
Cause prevenibili di problematiche correlate ai farmaci
Categoria | Definizione |
|---|---|
Interazioni farmacologiche | L'assunzione di un farmaco può dare origine a varie interazioni tra farmaci, farmaco-alimento, farmaco-integratore o farmaco-malattia. Tali interazioni da una parte favoriscono l'insorgenza di eventi avversi, dall'altra possono essere causa di inefficacia del trattamento. |
Monitoraggio inadeguato | Un problema medico viene trattato con il farmaco corretto, ma il paziente non viene adeguatamente monitorato per complicazioni, efficacia, o entrambi. |
Scelta inappropriata del farmaco | Un problema medico che richiede terapia farmacologica viene trattato con un farmaco meno che ottimale o inefficace per il problema medico. |
Trattamento inappropriato | Un paziente sta assumendo un farmaco senza una valida motivazione medica, o i rischi del trattamento superano i potenziali benefici del farmaco. |
Mancata aderenza del paziente | Il farmaco corretto per un problema medico viene prescritto, ma il paziente non lo assume come indicato. |
Sovradosaggio | Una condizione medica viene trattata con il farmaco appropriato ma a un dosaggio troppo elevato. |
Scarsa comunicazione | I farmaci sono dosati, duplicati, continuati o interrotti in modo inappropriato quando l'assistenza viene trasferita in modo inadeguato tra operatori sanitari e/o strutture. |
Sottoprescrizione | Una condizione medica viene trattata con il farmaco appropriato ma a un dosaggio troppo basso. |
I sistemi di segnalazione delle reazioni avverse da farmaci (p. es., FAERS) forniscono informazioni ai medici, ai pazienti, alle autorità regolatorie e ai produttori, che possono contribuire a evitare successive reazioni avverse.
Quando i farmaci vengono prescritti tramite sistemi elettronici di cartelle cliniche, le interazioni farmaco-farmaco possono essere identificate e prevenute. Inoltre, molti calcolatori di interazioni farmacologiche sono disponibili online. Analogamente, le farmacie spesso dispongono di sistemi digitali per verificare eventuali interazioni farmacologiche prima di dispensare i farmaci.
Negli anziani i farmaci e le dosi iniziali devono essere scelti accuratamente (1). Nei bambini, molti farmaci vengono dosati in base al peso, che deve essere misurato prima di prescrivere un nuovo farmaco.
Vari geni sono stati trovati associati alle reazioni avverse da farmaci. Per esempio, sono stati caratterizzati più enzimi epatici che influenzano il metabolismo epatico del citocromo P450, e molti sono interessati da polimorfismi a singolo nucleotide, portando a effetti clinicamente significativi su una vasta gamma di farmaci comunemente prescritti. Pertanto, i test farmacogenomici possono aiutare a predire, ridurre e minimizzare le reazioni indesiderate ai farmaci (2, 3, 4). Uno studio di sperimentazione farmacogenomica preventiva per la prevenzione delle reazioni indesiderate ai farmaci ha dimostrato un rischio inferiore di reazioni indesiderate ai farmaci del 33% nei pazienti con test genetici rispetto alla terapia standard (5). Tuttavia, solo un numero limitato di tali test viene utilizzato nella pratica clinica di routine (p. es., terapia con warfarin genotipo-guidata [6]).
Riferimento relativo alla prevenzione
1. 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2023; 71(7): 2052-2081. doi:10.1111/jgs.18372
2. Zhou Z-W, Chen X-W, Sneed KB, et al. Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. Drugs.75:589-631, 2015. doi: 10.1007/s40265-015-0375-0
3. Gerogianni K, Tsezou A, Dimas K. Drug-induced skin adverse reactions: The role of pharmacogenomics in their prevention. Mol Diagn Ther. 22(3): 297-314, 2018. doi: 10.1007/s40291-018-0330-3
4. Micaglio E, Locati ET, Monasky MM, et al. Role of pharmacogenetics in adverse drug reactions: An update towards personalized medicine. Front Pharmacol. 12:651720, 2021 https://doi.org/10.3389/fphar.2021.651720
5. Chenchula S, Atal S, Uppugunduri CRS. A review of real-world evidence on preemptive pharmacogenomic testing for preventing adverse drug reactions: a reality for future health care. Pharmacogenomics J. 2024;24(2):9. Published 2024 Mar 15. doi:10.1038/s41397-024-00326-1
6. Bardolia C, Matos A, Michaud V, et al. Utilizing pharmacogenomics to educe adverse drug events. Am J Biomed Sci & Res. 11(3). doi: 10.34297/AJBSR.2020.11.00163
