Tumori della tiroide

Il carcinoma papillare rappresenta l'80-90% di tutti i tumori della tiroide (1). Il rapporto donne:uomini è di 3:1. Può essere di tipo familiare nel 3-9% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha un'età compresa tra i 30 e i 60 anni. Il tumore è spesso più aggressivo nei pazienti anziani.

La mutazione genetica più frequente che predispone a questi tumori è la BRAF V600E.

L'incidenza del carcinoma papillare della tiroide negli Stati Uniti è aumentata significativamente dal 1974 (2), principalmente a causa della scoperta incidentale di piccoli tumori in pazienti sottoposti a ecografia del collo, RM, TC o scansioni di tomografia a emissione di positroni (PET) che includono il collo nel campo di imaging.

Il cancro papillare della tiroide si estende per via linfatica ai linfonodi regionali in 1/3 dei pazienti e può dare metastasi polmonari. I pazienti < 55 anni con tumori intraghiandolari di piccole dimensioni presentano una prognosi eccellente.

La sorveglianza attiva per l'aumento delle dimensioni o la comparsa di metastasi linfonodali cervicali utilizzando l'ecografia può essere un'alternativa alla chirurgia per i pazienti adeguatamente selezionati con carcinomi papillari < 1,5 cm poiché solo il 15% si ingrandisce di 3 mm a 10 anni e solo il 3,4% sviluppa metastasi linfonodali cervicali a 10 anni (3).

Per i piccoli tumori (tra 1,5 e 4 cm), l'emitiroidectomia è un'opzione di trattamento appropriata e quasi sempre curativa. Tumori > 4 cm o tumori multifocali richiedono una tiroidectomia totale o subtotale.

Il sistema di stratificazione del rischio dell'American Thyroid Association divide i pazienti in 4 livelli e viene utilizzato per stimare il rischio di recidiva e di mortalità (4):

• Basso rischio: malattia intratiroidea, unifocale, e coinvolgimento di < 5 linfonodi

• Rischio basso-intermedio: Linfoadenopatia più estesa, multifocalità unilaterale, estensione microscopica extratiroidea, margine posteriore compromesso, invasione vascolare limitata

• Rischio intermedio-alto: multifocalità bilaterale, istologia aggressiva, linfoadenopatia cervicale clinicamente evidente

• Alto rischio: grande linfoadenopatia (> 3 cm), estensione extratiroidea, invasione vascolare nei carcinomi follicolari della tiroide e metastasi a distanza

Lo iodio radioattivo postoperatorio viene utilizzato per uno o più dei seguenti motivi:

• Per ablare il tessuto tiroideo normale residuo e consentire l'interpretazione dei livelli di tireoglobulina durante la sorveglianza

• Come terapia adiuvante se si sospetta un carcinoma tiroideo residuo o se il rischio di recidiva è intermedio o elevato

• Per aiutare nella stadiazione del cancro se si sospetta una malattia metastatica a distanza in pazienti con cancro della tiroide ad alto rischio

• Per trattare la malattia metastatica nota

Lo iodio radioattivo postoperatorio non ha dimostrato di diminuire le recidive nei pazienti con cancro della tiroide a basso rischio e quindi non è raccomandato (5).

Nei pazienti con carcinoma tiroideo a rischio intermedio o alto, vengono somministrate per il trattamento iniziale dosi di levotiroxina sufficienti a sopprimere i livelli di ormone tireostimolante per sopprimere la crescita del cancro della tiroide. I livelli di tireoglobulina sierica e di anticorpi anti-tireoglobulina e l'ecografia del collo vengono quindi utilizzati al fine di controllare l'eventuale recidiva o la persistenza della malattia. Circa il 20-30% dei pazienti con carcinoma tiroideo intermedio e ad alto rischio presenta una malattia ricorrente o persistente (4). Quando sono documentate metastasi strutturalmente progressive refrattarie al radioiodio, questi pazienti richiedono un ulteriore intervento chirurgico o trattamento con inibitori della tirosin-chinasi.

Nei pazienti senza evidenza di malattia, in genere si raccomanda il passaggio a un programma per i sopravvissuti al cancro o il follow-up da parte di un medico di base dopo 5 anni di sorveglianza, poiché il rischio di recidiva scende al di sotto dell'1% (4). L'ecografia tiroidea e un pannello anticorpale della tireoglobulina e il dosaggio della tireoglobulina ogni 5 anni possono rilevare recidive tardive, che sono rare.

Il carcinoma follicolare rappresenta circa il 2% dei carcinomi della tiroide (1). È più diffuso tra i pazienti anziani e in regioni con carenza di iodio. È più aggressivo del carcinoma papillare poiché si diffonde per via ematogena e comporta un rischio più elevato di metastasi a distanza. La mutazione genetica più comune che dà origine a questi tumori è una mutazione RAS.

Per tumori più piccoli (< 4 cm), che tipicamente sono incapsulati senza invasione vascolare, la lobectomia può essere sufficiente. Per i tumori con estesa invasione vascolare (> 4 focolai), indipendentemente dalle dimensioni, il trattamento richiede una tiroidectomia quasi totale e una terapia postoperatoria con iodio radioattivo. Le metastasi sono più sensibili alle dosi ripetute di terapia con radioiodio rispetto a quelle del carcinoma papillare. Dopo il trattamento vengono somministrate dosi di levotiroxina soppressive della TSH. Al fine di controllare l'eventuale recidiva o la persistenza di malattia devono essere eseguite periodicamente le misurazioni di tireoglobulina sierica e l'ecografia del collo.

I carcinomi oncocitari della tiroide sono stati storicamente considerati un sottogruppo dei carcinomi follicolari della tiroide, ma i dati genomici confermano che questi tumori sono un'entità distinta. La perdita di eterozigosi della maggior parte dei cromosomi, la disomia uniparentale e le duplicazioni cromosomiche dei cromosomi 5 e 7, così come le mutazioni del DNA mitocondriale danno a questi tumori un citoplasma ricco di mitocondri e la loro denominazione "oncocitica".

Questi tumori possono essere incapsulati o molto invasivi. I carcinomi oncocitici ampiamente invasivi rispondono meno bene allo iodio radioattivo, sono avidi di fluorodesossiglucosio (FDG) nelle scansioni PET e tendono a metastatizzare per via ematogena al di fuori del collo (1, 2).

Il carcinoma anaplastico è un tumore indifferenziato che rappresenta circa l'1% dei tumori della tiroide e contribuisce al 20% della mortalità annua correlata al cancro della tiroide (1). Colpisce principalmente i soggetti anziani ed è lievemente più frequente nelle donne. Il tumore è caratterizzato da un rapido e doloroso ingrossamento. Il rapido ingrossamento della ghiandola può essere indicativo anche di un linfoma, in particolare se riscontrato in associazione con una tiroidite di Hashimoto.

Circa il 45% dei tumori anaplastici presenta la mutazione V600E di BRAF. In uno studio, i pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata con dabrafenib più trametinib e, nella maggior parte dei casi, un inibitore del checkpoint immunitario prima dell'intervento avevano un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 93%. I pazienti sottoposti a tiroidectomia totale prima di ricevere una terapia mirata avevano un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 74%, e quelli che hanno ricevuto una terapia mirata ma nessun intervento chirurgico avevano un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 38% (2, 3).

Il carcinoma midollare costituisce circa il 4% dei tumori della tiroide e deriva dalle cellule parafollicolari che producono la calcitonina (1). Può essere sporadico (75%, di solito è unilaterale); tuttavia, il 25% dei casi è familiare, e causato da una mutazione del proto-oncogene RET. La forma familiare può essere isolata (carcinoma tiroideo midollare familiare) o come componente di una sindrome da neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (carcinoma midollare della tiroide, iperparatiroidismo primario e feocromocitoma) o come MEN 2B (carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e ganglioneuromi gastrointestinali). Malgrado la calcitonina possa ridurre i livelli circolanti di calcio e i livelli di fosfato, la calcemia è normale, poiché gli alti livelli di calcitonina regolano negativamente i suoi recettori. Sono presenti inoltre caratteristici depositi di amiloide, che si colorano con il rosso Congo nel tumore.

Le metastasi si diffondono per via linfatica ai linfonodi cervicali e mediastinici, ma talvolta anche al fegato, ai polmoni e alle ossa.

I pazienti in genere si presentano con un nodulo tiroideo asintomatico, anche se molti casi sono ora diagnosticati prima che un tumore palpabile si sviluppi in occasione dello screening di routine dei parenti affetti da MEN (o NEM) 2A o 2B.

Il carcinoma midollare può presentare un quadro biochimico importante, quando associato alla produzione ectopica di altri ormoni o peptidi (p. es., ormone adrenocorticotropo (ACTH), polipeptide vasoattivo intestinale, prostaglandine, callicreine, serotonina).

L'esame migliore è rappresentato dal dosaggio della calcitonina, che risulta fortemente elevata. Un test di stimolo con il calcio (15 mg/kg EV in 4 h) induce una secrezione abnorme di calcitonina.

La radiografia o l'ecografia possono mostrare una calcificazione densa, omogenea, conglomerata all'interno del tumore primitivo.

Tutti i pazienti con carcinoma midollare tiroideo devono essere sottoposti a test genetici germinali per mutazioni del proto-oncogene RET; i parenti dei soggetti risultati positivi alle mutazioni devono effettuare un test genetico e un dosaggio basale e dopo stimolo dei livelli di calcitonina. Nelle forme ereditarie, le mutazioni germinali del proto-oncogene RET, che si verificano nel 98% dei casi, sono correlate al fenotipo; ossia, mutazioni specifiche in alcuni codoni del gene RET sono associate a sindromi specifiche o a patologie più aggressive (1).

La tiroidectomia totale e la dissezione linfonodale del compartimento centrale bilaterale sono indicate anche se il coinvolgimento bilaterale non è evidente (2, 3). In presenza di iperparatiroidismo, è necessaria la rimozione delle paratiroidi iperplastiche o adenomatose.

Il feocromocitoma, se presente (MEN2A o 2B), di solito è bilaterale. I feocromocitomi devono essere esclusi misurando le metanefrine plasmatiche e, se identificati, rimossi prima della tiroidectomia a causa del rischio di provocare una crisi ipertensiva durante l'intervento.

La sopravvivenza a lungo termine è frequente nei pazienti affetti da carcinoma midollare sporadico e neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A; più dei 2/3 dei pazienti affetti sono ancora vivi a 10 anni (3). Il carcinoma midollare quando fa parte di una neoplasia multiendocrina (MEN o NEM) di tipo 2B ha una prognosi peggiore.

I parenti con un livello elevato di calcitonina senza un'anormalità palpabile della tiroide devono essere sottoposti a tiroidectomia perché in questa fase c'è una maggiore possibilità di cura. Alcuni esperti raccomandano un intervento chirurgico ai parenti che hanno normali livelli basali e stimolati di calcitonina sierica ma che hanno la mutazione ad alto rischio del codon del proto-oncogene RET.

I tumori della tiroide si sviluppano in persone la cui tiroide è esposta a grandi quantità di radiazioni ambientali, come a seguito di esposizione ad armi nucleari, incidenti di reattori nucleari o irradiazione accidentale della tiroide dovuta alla radioterapia esterna per neoplasie adiacenti. Questi tumori possono essere scoperti 10 anni dopo l'esposizione, ma il rischio resta elevato per 30-40 anni (1). Questi tumori sono generalmente benigni; tuttavia, circa il 10% è costituito da carcinoma papillare della tiroide. Questi tumori della tiroide sono spesso multicentrici o diffusi e le mutazioni genetiche più comuni che si verificano nei tumori indotti da radiazioni sono fusioni geniche (1).

I pazienti che hanno subito un'irradiazione della tiroide devono essere sottoposti a palpazione tiroidea annuale e selettivamente a ecografia se un nodulo viene trovato all'esame obiettivo. La scintigrafia tiroidea non sempre riesce a individuare le aree coinvolte.

Se l'ecografia rivela un nodulo, si deve effettuare l'aspirazione con ago sottile.

Se l'aspirazione con ago sottile è indicativa per il cancro, è necessario l'intervento chirurgico. La tiroidectomia quasi totale o subtotale è il trattamento di scelta con o senza ablazione con radioiodio, a seconda del rischio di recidiva (2).