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Ansiolitici e sedativi

(Ipnotici)

Di

Gerald F. O’Malley

, DO, Grand Strand Regional Medical Center;


Rika O’Malley

, MD, Albert Einstein Medical Center

Ultima modifica dei contenuti mar 2018
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Ansiolitici e sedativi comprendono benzodiazepine, barbiturici e farmaci correlati. Dosi elevate possono provocare stupor e depressione respiratoria, che viene gestita con intubazione e ventilazione meccanica. I consumatori cronici possono avere una sindrome da astinenza con agitazione e convulsioni, quindi la dipendenza viene gestita con la lenta riduzione, con o senza sostituzione (ossia, con pentobarbitale o fenobarbitale).

L'efficacia terapeutica di ansiolitici e sedativi è ormai consolidata, ma la loro utilità nell'alleviare lo stress e l'ansia è probabilmente anche il motivo per cui sono così spesso oggetto d'abuso. Ansiolitici e sedativi oggetto d'abuso comprendono benzodiazepine, barbiturici e altri farmaci assunti come ipnoinducenti.

Fisiopatologia

Le benzodiazepine e i barbiturici potenziano l'acido gamma-aminobutirrico agendo a livello di specifici recettori che si ritiene si trovino accanto ai recettori per l'acido gamma-aminobutirrico. L'esatto meccanismo di questo processo di potenziamento è poco chiaro ma può essere collegato all'apertura dei canali del cloro, producendo uno stato di iperpolarizzazione nel neurone postsinaptico che inibisce l'eccitazione cellulare.

Effetti cronici

I pazienti che assumono elevati dosaggi di sedativi spesso presentano difficoltà di pensiero, lentezza dell'eloquio e della comprensione (con un certo grado di disartria), perdita di memoria, compromissione del giudizio, riduzione del tempo di attenzione e labilità emotiva. In pazienti sensibili, la dipendenza psicologica dal farmaco si può sviluppare rapidamente. Il livello di dipendenza fisica è correlato al dosaggio e alla durata dell'uso; p. es., il pentobarbital in dosi di 200 mg/die assunto per molti mesi può non indurre una tolleranza significativa, ma 300 mg/die per > 3 mesi o 500-600 mg/die per un mese possono indurre una sindrome di astinenza quando il farmaco viene sospeso.

Tolleranza e tachifilassi si sviluppano in modo irregolare e incompleto; quindi, anche in consumatori abituali possono persistere considerevoli disturbi comportamentali, dell'umore e cognitivi in base al dosaggio e agli effetti farmacodinamici della sostanza. Esistono alcune tolleranze crociate tra alcol e ansiolitici e sedativi barbiturici e non, comprese le benzodiazepine. (I barbiturici e l'alcol sono straordinariamente simili per quanto riguarda la dipendenza e i sintomi da astinenza e per l'intossicazione cronica che producono.)

Gravidanza

L'uso prolungato di barbiturici durante la gravidanza può causare astinenza da barbiturici nel neonato. L'uso di benzodiazepine nel periodo perinatale può anche causare sindrome da astinenza neonatale o tossicità (p. es., apnea, ipotermia, ipotonia). Il fenobarbitale aumenta il rischio di malformazioni congenite nel feto (1).

Riferimenti di fisiopatologia

  • Veroniki AA, Cogo E, Rios P, et al: Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: A systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 15 (1):95, 2017. doi: 10.1186/s12916-017-0845-1.

Sintomatologia

Tossicità o overdose

I segni di un'intossicazione progressiva da ansiolitici e sedativi sono riduzione dei riflessi superficiali, nistagmo laterale fine, lieve diminuzione della vigilanza con nistagmo grossolano o rapido, atassia, eloquio impacciato e instabilità posturale.

La crescente tossicità può causare nistagmo dei movimenti oculari in avanti, miosi, sonnolenza, atassia marcata con cadute, confusione, stupor, depressione respiratoria e, infine, il decesso. L'overdose di una benzodiazepina raramente causa ipotensione, e questi farmaci non causano aritmie.

Astinenza

Quando l'assunzione di dosi terapeutiche di ansiolitici e sedativi viene sospesa o ridotta al di sotto di un livello critico può derivarne una lieve sindrome da astinenza autolimitantesi. Dopo solo poche settimane di utilizzo, i tentativi di interrompere l'assunzione del farmaco possono esacerbare l'insonnia e produrre agitazione, incubi, risvegli frequenti e stati di tensione nelle prime ore del mattino.

L'astinenza da benzodiazepine raramente mette in pericolo la vita. I sintomi possono comprendere tachipnea, tachicardia, tremori, iperreflessia, confusione e convulsioni. L'esordio può essere graduale, poiché il farmaco persiste nell'organismo a lungo. L'astinenza nella sua forma più grave può manifestarsi nei pazienti che usavano farmaci ad assorbimento rapido e a rapido declino dei livelli ematici (p. es., alprazolam, lorazepam, triazolam). Molti soggetti che abusano di benzodiazepine sono stati o sono forti bevitori e una sindrome ritardata di astinenza da benzodiazepine può complicare l'astinenza alcolica.

La sospensione dei barbiturici assunti in dosi massicce provoca un'improvvisa sindrome da astinenza, potenzialmente pericolosa per la vita, simile al delirium tremens. Talvolta, persino dopo una sospensione gestita adeguatamente nel corso di 1-2 settimane, si verificano delle convulsioni. In assenza di trattamento, la sospensione di un barbiturico a breve durata d'azione causa quanto segue:

  • Entro le prime 12-20 h: agitazione crescente, tremori e debolezza

  • Entro il 2o giorno: tremori più importanti, a volte un aumento dei riflessi tendinei profondi e debolezza maggiore

  • Durante il 2o e 3o giorno: convulsioni (nel 75% dei pazienti che assumevano 800 mg/die), a volte progressione allo stato epilettico e alla morte

  • Dal 2o al 5o giorno: delirium, insonnia, confusione, terrificanti allucinazioni visive e uditive e spesso iperpiressia e disidratazione

Diagnosi

  • Valutazione clinica

La diagnosi, generalmente, è clinica. I livelli di farmaco possono essere misurati per alcuni farmaci (p. es., fenobarbital), ma in genere i laboratori ospedalieri non possono misurare i livelli della maggior parte degli ipnotici e dei sedativi. Le benzodiazepine e i barbiturici sono generalmente compresi nei routinari screening tossicologici immunochimici qualitativi sulle urine. Tuttavia, la rilevazione di droghe su tali test di screening di solito non altera la gestione clinica; anche se i risultati sono positivi, se i pazienti non hanno una chiara anamnesi di ingestione sedativo-ipnotica, bisogna escludere anche le altre possibili cause di sintomi dei pazienti.

Trattamento

  • Terapia di supporto

  • Raramente flumazenil per le benzodiazepine

  • A volte alcalinizzazione delle urine e/o carbone attivo per i barbiturici

Tossicità o overdose

L'intossicazione acuta generalmente non richiede nient'altro che l'osservazione, sebbene le vie aeree e la respirazione debbano essere attentamente valutate. Se l'ingestione è avvenuta entro 1 h, il riflesso faringeo è conservato, e il paziente può proteggere le vie aeree; possono essere somministrati 50 g di carbone attivo per ridurre ulteriormente l'assorbimento; tuttavia, non è stato dimostrato che questo intervento riduca la morbilità o la mortalità. Raramente si rendono necessari l'intubazione e la ventilazione meccanica.

L'antagonista del recettore per le benzodiazepine flumazenil può far regredire la sedazione grave e la depressione respiratoria secondaria a sovradosaggio di benzodiazepine. La dose è di 0,2 mg EV somministrati in 30 secondi; 0,3 mg possono essere somministrati dopo 30 secondi, seguiti da 0,5 mg ogni 1 min per un totale di 3 mg. Tuttavia, la sua utilità clinica non è ben definita, perché la maggior parte dei soggetti che va in overdose di benzodiazepine guarisce solo con la terapia di supporto e, occasionalmente, il flumazenil scatena delle crisi convulsive.

Controindicazioni al flumazenil comprendono l'uso prolungato di benzodiazepine (perché il flumazenil può scatenare una sindrome da astinenza), un sottostante disturbo convulsivo, la presenza di spasmi o di altre anomalie motorie, una concomitante overdose di un farmaco epilettogeno (in particolare di antidepressivi triciclici) e aritmie cardiache. Dunque, poiché molte di queste controindicazioni sono generalmente sconosciute nell'overdose da strada, il flumazenil viene riservato ai pazienti con depressione respiratoria nel corso di una procedura medica (ossia, quando la storia medica è chiaramente nota).

Se viene diagnosticato un sovradosaggio da fenobarbitali, l'alcalinizzazione dell'urina con una dose di sodio bicarbonato può favorirne l'escrezione. La somministrazione di carbone attivo multidose viene considerata anche in caso di sovradosaggio in quantità pericolosa per la vita di fenobarbital.

L'alcalinizzazione urinaria si ottiene aggiungendo 150 mEq di bicarbonato di sodio diluito in 1 litro D5W ed infuso a una velocità di 1 a 1,5 litri per ora. Il pH urinario deve essere mantenuto il più vicino possibile a 8 per un'alcalinizzazione efficace.

Sospensione e disintossicazione

Una grave astinenza acuta richiede il ricovero in ospedale, preferibilmente in un'unità di terapia intensiva, e l'uso di dosi appropriate di benzodiazepine EV.

Un approccio per il trattamento della dipendenza da sedativi consiste nel sospendere il farmaco seguendo uno schema rigoroso mentre si tengono sotto monitoraggio i segni astinenziali. Spesso è meglio passare a un farmaco a lunga durata d'azione, che è più facile da scalare.

Come per l'astinenza da alcol, i pazienti che vanno incontro ad astinenza da ansiolitici o sedativi richiedono uno stretto monitoraggio, preferibilmente in ambiente ospedaliero se è attesa una reazione di astinenza moderata o grave.

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