Lo sviluppo dei farmaci è il processo volto alla scoperta o alla creazione di nuovi farmaci (chiamati anche medicinali) e alla dimostrazione della loro efficacia e sicurezza. Dato che tutti i farmaci oltre che aiutare possono anche essere dannosi, la sicurezza è un concetto relativo. La differenza tra una posologia efficace e una dose che provoca effetti collaterali gravi o potenzialmente letali è definita margine di sicurezza. Un ampio margine di sicurezza è auspicabile, ma, quando si tratta una patologia a rischio o in assenza di altre opzioni, è necessario accettare un margine di sicurezza ridotto.
Idealmente, i farmaci sono efficaci e per lo più sicuri. La penicillina è un possibile esempio. Anche ad alte dosi, la penicillina è praticamente non tossica, fatta eccezione per chi ne è allergico. Per contro, un tempo i barbiturici venivano usati comunemente come sonniferi, ma oggi sono prescritti raramente come farmaci. Utilizzati sia come farmaci sia come sostanze stupefacenti illegali, i barbiturici possono interferire con la respirazione, abbassare pericolosamente la pressione arteriosa ed essere fatali se assunti in quantità eccessive. I sonniferi più recenti, come temazepam e zolpidem, sono prescritti più comunemente, perché presentano un margine di sicurezza più ampio rispetto ai barbiturici.
Non sempre è possibile realizzare farmaci efficaci, con ampio margine di sicurezza e scarsi effetti collaterali. Di conseguenza, alcuni farmaci vengono usati anche se il margine di sicurezza è molto limitato. Per esempio, il warfarin (un “fluidificante del sangue” o anticoagulante) viene assunto per prevenire la coagulazione del sangue, ma può causare anche sanguinamento eccessivo. Viene utilizzato quando il rischio di coagulazione del sangue è talmente elevato che il rischio di emorragia deve essere tollerato. Chi assume warfarin deve essere monitorato spesso per garantire che la dose sia corretta e mantenere quindi il giusto livello di prevenzione dei coaguli senza aumentare inutilmente il rischio di emorragie.
Per garantire che il piano terapeutico sia il più efficace e sicuro possibile, il paziente deve tenere aggiornato il medico in merito all’anamnesi, ai farmaci (compresi i farmaci da banco) e agli integratori alimentari (comprese le erbe medicinali) attualmente assunti e a qualsiasi altra informazione medica importante. Inoltre, non deve esitare a chiedere al medico, all’infermiere o al farmacista spiegazioni circa gli scopi del trattamento, gli effetti collaterali e altri eventuali disturbi, nonché la misura in cui può partecipare al piano di trattamento.
Ulteriori informazioni
Le seguenti sono alcune risorse in lingua inglese che possono essere utili. Si prega di notare che il Manuale non è responsabile del contenuto di queste risorse.
The Center for Information and Study on Clinical Research Participation (CISCRP): organizzazione non a scopo di lucro che educa e informa i pazienti, i ricercatori, i media e i responsabili politici sui ruoli che rivestono nella ricerca clinica
ClinicalTrials.gov: database di studi clinici, finanziati con fondi privati e pubblici, condotti in tutto il mondo
Progettazione e sviluppo di un farmaco
Molti dei farmaci attualmente in uso sono stati sviluppati in base all’osservazione iniziale di un possibile effetto di una sostanza, seguita da esperimenti condotti su animali ed esseri umani. Tuttavia, molti farmaci sono attualmente progettati in modo specifico in laboratorio. Vengono identificate le anomalie biochimiche e cellulari causate dalla malattia, dopodiché vengono progettati composti in grado di prevenire o correggere in modo specifico tali anomalie. Quando un nuovo composto si dimostra promettente, la sua struttura viene solitamente modificata molte volte per ottimizzarne l’efficacia e la sicurezza.
Idealmente, un farmaco è
Altamente mirato al proprio bersaglio e con effetto minimo o nullo su altri apparati, ovvero possiede effetti collaterali minimi o assenti (vedere Panoramica sulle reazioni avverse ai farmaci).
È molto potente ed efficace: Si possono utilizzare dosi basse anche per disturbi difficili da trattare.
È efficace quando assunto per bocca (assorbito bene dall’apparato digerente): Per praticità d’uso.
È ragionevolmente stabile nei tessuti e nei liquidi corporei: Quindi, idealmente, è sufficiente una dose al giorno (per disturbi che necessitano solo di un trattamento breve possono essere preferibili farmaci con minore durata d’azione).
Durante lo sviluppo dei farmaci, si stabiliscono le dosi standard o medie. Tuttavia, la sensibilità a un farmaco è soggettiva. Numerosi fattori intervengono nel meccanismo di risposta, come l’età (vedere Invecchiamento e farmaci), il peso, l’assetto genetico e la presenza di altre patologie (vedere Panoramica sulla risposta ai farmaci). Questi fattori devono essere tenuti in considerazione quando si stabilisce la dose per un particolare paziente.
Fasi dello sviluppo dei farmaci
(Vedere tabella Dal laboratorio al paziente per una sintesi delle fasi dello sviluppo dei farmaci.)
Studi preclinici
Nelle prime fasi dello sviluppo, un farmaco che inizialmente sembra utile per trattare un disturbo viene studiato in animali di laboratorio. Durante questa fase, molti farmaci vengono bocciati perché non sono efficaci o per l’elevata tossicità.
Se un farmaco sembra promettente dopo lo sviluppo iniziale, viene avviata una procedura per l’approvazione di ulteriori studi sugli esseri umani e viene presentata una richiesta alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Se la FDA approva la domanda, il farmaco può essere testato su soggetti umani (attraverso i cosiddetti studi clinici).
Studi clinici
Questi studi si svolgono in diverse fasi e solo su soggetti volontari che abbiano espresso il proprio pieno consenso. Per l’approvazione della FDA sono necessarie tre fasi di studi clinici:
Nella Fase 1 si valutano la sicurezza e la tossicità del farmaco in soggetti umani. Quantità diverse del farmaco vengono somministrate a un piccolo numero di adulti sani, al fine di stabilire la dose alla quale compaiono i primi segni di tossicità.
Nell’ambito della Fase 2 si valuta l’effetto prodotto dal farmaco sulla patologia in studio e la possibile dose corretta. Diverse quantità di farmaco vengono somministrate a un numero massimo di 100 soggetti affetti dalla patologia target, al fine di verificare eventuali benefici.
Gli studi di Fase 3 valutano il farmaco in un gruppo di soggetti più ampio (spesso da centinaia a migliaia di partecipanti) affetti dalla patologia in oggetto. Questi soggetti vengono selezionati secondo criteri che rendano il campione valutato quanto più simile possibile ai soggetti che potrebbero fare uso del farmaco nel mondo reale. Nell’ambito di questa fase si valutano ulteriormente l’efficacia del farmaco e si rilevano eventuali nuovi effetti collaterali. Gli studi di Fase 3 generalmente confrontano il nuovo farmaco con un farmaco approvato, un placebo o entrambi.
Approvazione
Se gli studi indicano che il farmaco è sufficientemente efficace e sicuro, viene presentata alla FDA una richiesta di approvazione di nuovo farmaco (New Drug Application, NDA); la FDA decide se il farmaco è sufficientemente efficace e sicuro per poter essere immesso in commercio. L’intero processo normalmente richiede circa 10 anni. In media, solo 5 dei circa 4.000 farmaci studiati in laboratorio passano alla sperimentazione sugli esseri umani e solo 1 farmaco studiato sui pazienti su 5 viene approvato e prescritto.
Ogni Paese segue un proprio processo di approvazione, che può essere diverso da quello in essere negli Stati Uniti. Il fatto che un farmaco sia approvato per l’uso in un Paese non significa che sia disponibile in un altro Paese.
Fase 4 (post-immissione in commercio)
Dopo l’approvazione di un nuovo farmaco, talvolta vengono condotti degli studi di Fase 4; il produttore deve monitorare l’uso del farmaco e riferire tempestivamente alla FDA eventuali effetti collaterali nuovi non osservati precedentemente. Tale monitoraggio è importante, perché gli effetti collaterali importanti che si verificano solo raramente (magari solo in 1 persona su 10.000) possono essere individuati solo quando il farmaco viene utilizzato da un numero elevato di persone, cioè dopo l’immissione in commercio.
La FDA revoca l’approvazione se nuove evidenze indicano che il farmaco può causare gravi effetti collaterali. Per esempio, il farmaco anoressizzante fenfluramina è stato ritirato dal mercato perché alcuni soggetti che lo avevano assunto hanno successivamente sviluppato serie cardiopatie.
Dal laboratorio al paziente
Fase | Gruppo studiato | Scopo | Durata tipica |
Studi preclinici | |||
In laboratorio (es. colture cellulari e animali) | Stabilire le caratteristiche chimiche e fisiche del farmaco e valutarne la sicurezza e gli effetti in organismi viventi | 2–6,5 anni | |
Studi clinici | |||
Fase 1 | 20-80 volontari sani | Stabilire la sicurezza di base e i livelli nel sangue raggiunti con dosi diverse del farmaco | 1,5 anni |
Fase 2 | Fino a 100 soggetti che sono affetti o potrebbero sviluppare la patologia in studio | Stabilire l’efficacia e l’intervallo di dosaggio del farmaco e identificare gli effetti collaterali | 2 anni |
Fase 3 | 300-30.000 soggetti affetti dalla patologia in studio | Confermare il regime posologico più efficace, ottenere maggiori informazioni sull’efficacia e sugli effetti collaterali del farmaco non osservati durante le Fasi 1 e 2 e confrontare il farmaco con i farmaci esistenti, un placebo o entrambi | 3,5 anni |
Valutazione della FDA | |||
Valutazione del governo federale di tutte le informazioni relative agli studi preclinici e agli studi clinici | Stabilire se il farmaco abbia dimostrato di essere sufficientemente efficace e sicuro | 6 mesi – 1 anno | |
Fase 4 (sorveglianza post-immissione in commercio) | |||
Tutti i soggetti che assumono il farmaco, in particolare sottogruppi come donne in gravidanza, bambini e anziani | Identificare eventuali problemi che non si sono verificati nelle Fasi 1, 2 o 3, come quelli che compaiono dopo molto tempo o quelli che si verificano raramente | Continuo | |
Placebo
I placebo sono sostanze preparate in modo da sembrare farmaci, ma che non contengono alcun principio attivo.
Un placebo viene realizzato in modo da apparire identico al farmaco vero e proprio, ma con sostanze inattive, come amido o zucchero.
Malgrado l’assenza di principi attivi, alcuni pazienti che assumono questa formulazione dichiarano di sentirsi meglio. Altri sviluppano “effetti collaterali”. Questo fenomeno, detto effetto placebo, pare insorga per due motivi. Il primo è una coincidenza del decorso della malattia o del sintomo, poiché molte patologie o sintomi compaiono e scompaiono in assenza di trattamento, pertanto il soggetto che assume placebo potrebbe per coincidenza sentirsi meglio o peggio. In presenza di tali sviluppi, il placebo potrebbe essere erroneamente ritenuto efficace o inefficace in base all’esito. Il secondo motivo è l’aspettativa (a volte detta suggestionabilità). Aspettarsi che il farmaco funzioni induce spesso nel paziente la sensazione di un miglioramento delle condizioni.
L’effetto placebo si produce principalmente sui sintomi, piuttosto che sulla patologia vera e propria. Per esempio, la formulazione di un placebo non riuscirà mai ad accelerare il processo di guarigione di un osso rotto, ma potrebbe dare l’impressione di un’attenuazione del dolore. Non tutti rispondono ai placebo e non è possibile prevedere chi lo farà.
Quando viene sviluppato un nuovo farmaco, gli sperimentatori conducono studi per confrontare il suo effetto con quello di un placebo, perché qualsiasi farmaco può avere un effetto placebo. Il vero effetto deve essere differenziato dall’effetto di un placebo. Normalmente, a metà dei partecipanti allo studio viene somministrato il farmaco attivo mentre l’altra metà viene trattata con un placebo di aspetto identico. Idealmente, né i partecipanti né gli sperimentatori sanno chi ha ricevuto il farmaco e chi il placebo (questo tipo di studio viene chiamato studio in doppio cieco).
Quando lo studio è completato, tutti i cambiamenti osservati nei partecipanti che hanno assunto il farmaco attivo vengono confrontati con quelli dei partecipanti che hanno assunto il placebo. Per giustificarne l’utilizzo, il farmaco deve ottenere prestazioni significativamente migliori rispetto al placebo. In alcuni studi, fino al 50% dei partecipanti che assumono il placebo migliora (un esempio dell’effetto placebo), rendendo difficile la dimostrazione dell’efficacia del farmaco studiato.
Benefici e rischi dei farmaci
Tutti i farmaci possono comportare rischi (una reazione avversa al farmaco) e benefici. Quando i medici decidono di prescrivere un farmaco, devono soppesare i danni rispetto ai benefici potenziali. L’utilizzo di un farmaco è giustificato soltanto se i benefici superano i possibili danni. Inoltre, i medici devono considerare i potenziali effetti della sospensione del farmaco. Non si possono mai determinare, con matematica precisione, i potenziali benefici e danni.
Nel valutare benefici e rischi legati alla prescrizione di un farmaco, i medici considerano la gravità della patologia che viene trattata e l’effetto sulla qualità della vita del paziente. Nelle patologie relativamente minori, come tosse e raffreddore, strappi muscolari o mal di testa sporadico, è accettabile unicamente un rischio molto basso di reazioni avverse ai farmaci. Per tali patologie, i farmaci da banco sono solitamente efficaci e ben tollerati.
Se usati nel modo giusto, i farmaci da banco per il trattamento di patologie minori presentano un ampio margine di sicurezza (differenza tra l’abituale dose efficace e la dose che produce gravi reazioni avverse ai farmaci).
Al contrario, per patologie serie o potenzialmente letali (come infarto cardiaco, ictus, cancro o rigetto di organi trapiantati) si ritiene generalmente più accettabile un rischio più elevato di grave reazione avversa da farmaco.
Le persone possono avere prospettive diverse in merito alla qualità della vita e ai rischi che sono disposti ad assumersi. Ad esempio, alcuni soggetti sono più disposti di altri ad accettare gli effetti avversi di alcuni chemioterapici in cambio di una minima possibilità di prolungare la vita.
I soggetti differiscono anche per l’entità di un’eventualità di rischio che sono disposti ad accettare. Ad esempio, 1 probabilità su 50 di andare incontro a un grave sanguinamento a causa di un farmaco può essere inaccettabile per alcuni soggetti, ma sembrare ragionevole per gli altri.
