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Fenilchetonuria

Di

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Ultima modifica dei contenuti lug 2018
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La fenilchetonuria è un disturbo del metabolismo degli aminoacidi che provoca una sindrome clinica caratterizzata da disabilità intellettive associate ad anomalie cognitive e comportamentali causate da un elevato livello di fenilalanina plasmatica. La causa primitiva è un deficit di attività della fenilalanina idrossilasi. La diagnosi si fa individuando alti livelli di fenilalanina e livelli di tirosina normali o bassi. Il trattamento consiste nella restrizione alimentare di fenilalanina a vita. Con il trattamento la prognosi è ottima.

La fenilchetonuria è più diffusa nelle popolazioni bianche e relativamente meno diffusa tra ebrei Ashkenazi, cinesi e neri. L'ereditarietà è autosomica recessiva; l'incidenza è di circa 1/10 000 nati tra i bianchi.

Fisiopatologia

L'eccesso alimentare di fenilalanina (ossia, quella che non è utilizzata per la sintesi proteica) è normalmente convertito in tirosina dalla fenilalanina idrossilasi; la tetraidrobiopterina è un cofattore fondamentale per questa reazione. Quando una delle numerose mutazioni genetiche si traduce in deficit o assenza di fenilalanina idrossilasi, la fenilalanina alimentare si accumula; il cervello è il principale organo interessato, probabilmente per alterazione della mielinizzazione.

Una parte della fenilalanina in eccesso è metabolizzata a fenilchetoni, che sono escreti nell'urina, dando origine al termine di fenilchetonuria. Il grado di deficit enzimatico, e pertanto di gravità dell'iperfenilalaninemia, varia da paziente a paziente secondo la mutazione specifica.

Varianti

Anche se quasi tutti i casi (98-99%) di fenilchetonuria derivano da un deficit di fenilalanina idrossilasi, la fenilalanina può anche accumularsi se non viene sintetizzata la tetraidrobiopterina per carenze di diidrobiopterina sintetasi o non rigenerata per deficit di diidropteridina reduttasi. Inoltre, poiché la tetraidrobiopterina è un cofattore per tirosina idrossilasi, che è coinvolta nella sintesi di serotonina e dopamina, la sua carenza altera la sintesi dei neurotrasmettitori, causando sintomi neurologici indipendentemente dall'accumulo di fenilalanina.

Sintomatologia

La maggior parte dei bambini con fenilchetonuria è normale alla nascita ma sviluppa la sintomatologia lentamente dopo diversi mesi, man mano che si accumula fenilalanina. La caratteristica principale della fenilchetonuria non trattata è la grave disabilità intellettiva. I bambini manifestano anche notevole iperattività, disturbi della deambulazione e psicosi e spesso hanno un odore corporeo spiacevole "di topo" causato dalla presenza di acido fenilacetico (un prodotto di degradazione della fenilalanina) nelle urine e nel sudore. I bambini tendono ad avere un colore della pelle, dei capelli e degli occhi più chiaro rispetto ai membri non colpiti della famiglia, e alcuni possono sviluppare un rash simile all'eczema infantile.

Diagnosi

  • Screening neonatale di routine

  • Livelli di fenilalanina

(Vedi anche guidelines per la diagnosi e gestione del comitato americano di genetica medica e genomica terapeutica.)

Negli Stati Uniti e in molti Paesi sviluppati, in tutti i neonati si esegue 24-48 h dopo la nascita lo screening per la fenilchetonuria con uno dei vari esami del sangue; i risultati anormali vengono confermati dalla misurazione diretta dei livelli di fenilalanina. Nella fenilchetonuria classica, i neonati spesso hanno livelli di fenilalanina > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Quelli con deficit parziale presentano di solito livelli plasmatici < 8-10 mg/dL con una dieta normale (i livelli > 6 mg/dL richiedono un trattamento); la distinzione dalla fenilchetonuria classica richiede un'analisi mutazionale che identifichi mutazioni lievi nel gene o, meno spesso, un test di attività della fenilalanina idrossilasi epatica che mostri un'attività tra il 5 e il 15% del valore normale.

Il deficit di BH4 si distingue dalle altre forme di fenilchetonuria per le elevate concentrazioni di biopterina o neopterina nell'urina, nel sangue, nel liquido cerebrospinale o in tutti e 3; anche i test genetici possono essere utilizzati. Il riconoscimento è importante, e il profilo della biopterina nelle urine deve essere determinato di routine al momento della diagnosi iniziale, in quanto un trattamento standard di fenilchetonuria non impedisce danni neurologici.

I nati in famiglie con un'anamnesi familiare positiva possono essere diagnosticati prima della nascita usando studi diretti di mutazione con prelievo dei villi coriali o amniocentesi.

Prognosi

Un adeguato trattamento iniziato nei primi giorni di vita previene tutte le manifestazioni della malattia. Un trattamento iniziato dopo l'età di 2-3 anni può essere efficace soltanto nel controllare l'estrema iperattività e le convulsioni intrattabili. I bambini nati da madri con fenilchetonuria poco controllata (ossia, hanno alti livelli di fenilalanina) in corso di gravidanza sono ad alto rischio di microcefalia e deficit di sviluppo.

Trattamento

  • Restrizione dietetica di fenilalanina

Il trattamento della fenilchetonuria consiste nella restrizione alimentare di fenilalanina a vita. Tutte le proteine naturali contengono circa il 4% fenilalanina. Quindi gli alimenti principali della dieta comprendono

  • Alimenti naturali a basso contenuto proteico (p. es., frutta, verdura, alcuni cereali)

  • Idrolizzati di proteine trattati per rimuovere la fenilalanina

  • Miscele di amminoacidi essenziali privi di fenilalanina

Esempi di prodotti disponibili in commercio privi di fenilalanina comprendono i prodotti XPhe (fenilchetonuria Anamix® per lattanti, XP Maxamaid® per bambini di 1-8 anni, XP Maxamum® per bambini > 8 anni); Phenex®-1 e Phenex®-2; Phenyl-Free® 1 e Phenyl-Free® 2; pku 1, pku 2, e pku 3; PhenylAde® (vari); fenilchetonuria Lophlex LQ®; e Phlexy-10® (varie formulazioni). Una certa quota di fenilalanina è necessaria per la crescita e il metabolismo; questa è ottenuta da quantità determinate di proteine naturali del latte o da alimenti a scarso contenuto proteico.

È necessario un frequente monitoraggio dei livelli plasmatici di fenilalanina; i limiti consigliati per tutti i bambini sono tra 2 mg/dL e 6 mg/dL (120-360 μmol/L). La dieta e il trattamento devono essere iniziati nelle donne in età fertile prima della gravidanza, per assicurare una buona prognosi per il bambino. La supplementazione di tirosina è sempre più utilizzata poiché essa è un aminoacido essenziale in pazienti affetti da fenilchetonuria. Inoltre, a tutti i pazienti con deficit di fenilalanina idrossilasi deve essere somministrato un ciclo di sapropterina per valutarne il beneficio.

Per quelli con deficit di BH4, il trattamento comprende anche tetraidrobiopterina 1-5 mg/kg per via orale 3 volte/die; levodopa, carbidopa e 5-OH-triptofano; e acido folinico 10-20 mg per via orale 1 volta/die in caso di deficienza di diidropteridina riduttasi. Tuttavia, gli obiettivi terapeutici e il tipo di approccio sono gli stessi di quelli per la fenilchetonuria.

Punti chiave

  • La fenilchetonuria è causata da una delle numerose mutazioni genetiche che si traduce in deficit o assenza di fenilalanina idrossilasi, così che la fenilalanina alimentare si accumula; il cervello è il principale organo interessato, probabilmente a causa di alterazioni della mielinizzazione.

  • La fenilchetonuria causa una sindrome clinica caratterizzata da disabilità intellettive associate ad anomalie cognitive e comportamentali; se non trattata, la disabilità intellettiva diventa grave.

  • Negli Stati Uniti e in molti Paesi sviluppati, in tutti i neonati viene eseguito 24-48 h dopo la nascita lo screening per la fenilchetonuria con uno dei vari esami del sangue; i risultati anormali vengono confermati dalla misurazione diretta dei livelli di fenilalanina.

  • Il trattamento consiste nella restrizione alimentare di fenilalanina a vita; un adeguato trattamento iniziato nei primi giorni di vita previene tutte le manifestazioni della malattia.

  • Sebbene la prognosi sia eccellente con il trattamento, è richiesto un frequente monitoraggio dei livelli plasmatici di fenilalanina; gli obiettivi raccomandati sono compresi tra 2 mg/dL e 6 mg/dL (da 120 a 360 micromol/L) per tutti i bambini.

Per ulteriori informazioni

  • American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency

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