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Immunodeficienza combinata grave (Severe Combined Immunodeficiency, [SCID])

Di

James Fernandez

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Ultima modifica dei contenuti dic 2019
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L'immunodeficienza combinata grave è caratterizzata dall'assenza o da un numero ridotto di linfociti T e da un numero ridotto, elevato o normale di linfociti B e di cellule natural killer. La maggior parte dei neonati sviluppa infezioni opportunistiche nei primi 3 mesi di vita. La diagnosi si pone mediante rilevamento di linfocitopenia, assenza o spiccata riduzione dei linfociti T e alterazione delle risposte proliferative linfocitarie ai mitogeni. I pazienti devono essere mantenuti in ambienti protetti; il trattamento definitivo consiste nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

L'immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) è un'immunodeficienza primitiva condeficit combinato umorale e cellulare. È causata da mutazioni in uno qualsiasi dei diversi geni (p. es., per le forme autosomiche recessive, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C[PTPRC, o CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] e 2 [RAG2]). Esistono varie forme di immunodeficienza grave combinata che sono difetti autosomici recessivi, quindi per il neonato affetto da immunodeficienza grave combinata, lo stesso gene deve essere mutato su entrambi i cromosomi.

Esistono 4 diversi fenotipi linfocitari anomali:

  • Cellula B positiva, cellula natural killer negativa

  • Cellula B negativa, cellula natural killer positiva

  • Cellula B negativa, cellula natural killer negativa

  • Cellula B positiva, cellula natural killer positiva

Nella maggioranza delle forme di immunodeficienza grave combinata, le cellule T sono assenti (T-); il numero dei linfociti B e/o cellule natural killer può essere basso o assente (B-; NK-) o alto o normale (B+, NK+), a seconda della forma di immunodeficienza grave combinata. Tuttavia, i linfociti B, anche se numericamente normali, sono funzionalmente inattivi per l'assenza di linfociti T. La funzione delle cellule natural killer di solito è compromessa.

La forma più frequente di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) è legata al cromosoma X. Interessa la catena gammacomune del recettore dell'IL-2 (un componente di almeno 6 dei recettori per le citochine) e pertanto causa una malattia grave; il fenotipo è T-B+ NK-. È il risultato di una mutazione nel gene del recettore ϒ dell'IL-2 (IL-2RG).

La 2a forma più diffusa è causata dal deficit di adenosina deaminasi, che provoca l'apoptosi dei precursori dei linfociti B, T e natural killer; il fenotipo è T-B- natural killer-.

Un'altra forma molto diffusa è causata dal deficit della catena alfa del recettore dell'IL-7; il fenotipo è T-B+ NK+.

Le mutazioni nel gene attivante la ricombinazione 1-2 (RAG1 o RAG2) rappresentano un fenotipo T-B-NK+ di immunodeficienza combinata grave.

La sindrome di Omenn è un altro fenotipo T-B-NK+ di immunodeficienza combinata grave. È in genere il risultato di un allele RAG inesistente e quindi è comunemente indicato come un'immunodeficienza combinata grave atipica, o un'immunodeficienza combinata grave "leaky". È una forma autosomica recessiva di immunodeficienza combinata grave. Frequentemente i livelli di IgA, IgG ed IgM sono bassi mentre sono elevati i livelli di IgE ed eosinofilia. Questi pazienti di solito hanno un grado variabile di linfopenia con un basso numero di cellule T e B e presentano infiammazione e linfoadenopatia.

Sintomatologia

Entro i 6 mesi di vita, la maggior parte dei neonati con immunodeficienza grave combinata sviluppa candidiasi, infezioni virali persistenti, polmonite da Pneumocystis jirovecii e diarrea con conseguente deficit di crescita. Alcuni presentano la malattia del trapianto contro l'ospite dovuta ai linfociti materni o a emotrasfusioni. Altri neonati giungono all'osservazione all'età di 6-12 mesi. I pazienti con sindrome di Omenn possono sviluppare dermatite esfoliativa, eritroderma, desquamazione, alopecia, diarrea cronica, ritardo dello sviluppo, linfoadenopatia, eosinofilia, epatosplenomegalia ed elevati livelli sierici di IgE. Il deficit di adenosina deaminasi può causare alterazioni ossee. In tutte le forme il timo è estremamente piccolo, e il tessuto linfoide può essere ridotto o assente.

Tutte le forme di immunodeficienza grave combinata sono letali nel periodo infantile a meno che non siano diagnosticate e trattate precocemente.

Diagnosi

  • Screening neonatale di routine mediante il test del circuito di escissione del recettore delle cellule T

  • Anamnesi di infezioni persistenti

  • Conta dei globuli bianchi

  • Saggi di stimolazione con mitogeno e antigene vaccinico

Lo screening di tutti i neonati attraverso il test del circuito di escissione del recettore delle cellule è spesso raccomandato e in molti stati americani viene eseguito di routine.

L'immunodeficienza grave combinata è sospettata nei neonati con un'anamnesi positiva a infezioni persistenti o altre manifestazioni caratteristiche. Si effettua emocromo, con conta totale e differenziale di globuli bianchi; sono misurati i livelli di immunoglobuline. Sono valutate le risposte a mitogeni e antigeni vaccinici standard per valutare i globuli bianchi e la funzionalità Ac.

La malattia è diagnosticata in pazienti con:

  • Linfopenia

  • Un basso numero o assenza di linfociti T

  • Assenza di risposta proliferativa dei linfociti ai mitogeni

Altri test sono eseguiti per determinare il tipo di immunodeficienza grave combinata; essi includono la citometria a flusso per valutare T, B, e il conteggio delle cellule natural killer. Sono misurati livelli di adenosina deaminasi e di fosforilasi dei nucleosidi purinici nei globuli bianchi, globuli rossi e fibroblasti. Si possono effettuare i test di inattivazione X per determinare se è un'immunodeficienza grave combinata legata al cromosoma X. Per determinare la gravità e la prognosi, i medici spesso dosano nei pazienti le mutazioni comuni che sono caratteristici di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) (p. es., IL-2RG, RAG1 e RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).

Il test genetico sui parenti non è raccomandato, tranne che per i fratelli nati dopo che è stata effettuata la diagnosi.

Trattamento

  • Isolamento inverso

  • Terapia di supporto utilizzando terapia sostitutiva con immunoglobuline, antibiotici e antifungini

  • Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

  • Ripristino enzimatico per carenza di adenosina deaminasi

  • Terapia genica per immunodeficienza grave combinata da deficit di adenosina deaminasi

I pazienti con immunodeficienza grave combinata devono essere tenuti in isolamento inverso.

Il trattamento con terapia sostitutiva con immunoglobuline, antibiotici (compresa la profilassi per P. jirovecii) e antimicotici può aiutare a prevenire infezioni, ma non è risolutivo.

Nel 90-100% dei neonati affetti da immunodeficienza grave combinata o dalle sue varianti, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da fratello HLA-identico, misto a colture di leucociti da fratello compatibile ripristina l'immunità. Quando un fratello HLA-identico non è disponibile, possono essere impiegate cellule staminali ematopoietiche aploidentiche di un genitore, rigorosamente purificato dai linfociti T. Se l'immunodeficienza grave combinata è diagnosticata entro i primi 3 mesi di vita, la percentuale di sopravvivenza dopo il trapianto con ciascun tipo di cellule staminali ematopoietiche è pari al 96%. La chemioterapia pre-trapianto è inutile in quanto i pazienti non hanno linfociti T e perciò non possono rigettare il trapianto.

I pazienti con deficit di adenosina deaminasi non sottoposti a trapianto di midollo osseo possono essere trattati con iniezioni di adenosina deaminasi bovina in forma modificata con glicole polietilenico 1 o 2 volte/settimana.

La terapia genica ha avuto successo nell'immunodeficienza grave combinata con deficit di adenosina deaminasi, e non sono state segnalate leucemie o linfomi post-trattamento. La terapia genica si è anche dimostrata efficace nell'immunodeficienza grave combinata legata al cromosoma X ma ha causato leucemie a cellule T, precludendone l'uso. La terapia genica per altre forme di immunodeficienza grave combinata è ancora in fase di studio.

Punti chiave

  • Sospettare un'immunodeficienza grave combinata se i bambini hanno infezioni ricorrenti, malattia del trapianto contro l'ospite o dermatite esfoliativa.

  • La diagnosi viene confermata se i pazienti presentano linfocitopenia, numero di linfociti T insufficiente e nessuna risposta proliferativa linfocitaria ai mitogeni.

  • Determinare T, B, e il conteggio delle cellule natural killer per identificare il tipo di immunodeficienza grave combinata.

  • Somministrare immunoglobuline e antimicrobici per la profilassi.

  • Eseguire precocemente trapianto di cellule staminali ematopoietiche quando possibile.

  • Se i pazienti con immunodeficienza grave combinata da deficit di adenosina deaminasi non ricevono un midollo osseo, utilizzare la sostituzione di adenosina deaminasi e talvolta la terapia genica.

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