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Disfunzione ovulatoria

Di

Robert W. Rebar

, MD, Western Michigan University Homer Stryker M.D. School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti gen 2019
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La disfunzione ovulatoria è rappresentata da un'ovulazione alterata, irregolare (con ≤ 9 mestruazioni/anno) o assente. Le mestruazioni sono spesso irregolari o assenti. La diagnosi è spesso possibile raccogliendo l'anamnesi oppure può essere confermata con la misurazione dei livelli ormonali o con l'esecuzione di ecografie pelviche seriate. Il trattamento è rappresentato solitamente dall'induzione dell'ovulazione con clomifene o altri farmaci.

Eziologia

La disfunzione ovulatoria cronica nelle donne in premenopausa è più frequentemente causata da

Ma ha molte altre cause, tra cui

Sintomatologia

La disfunzione ovulatoria viene sospettata in caso di mestruazioni assenti, irregolari oppure non precedute da sintomi quali la tensione mammaria, gonfiore addominale o mutazioni del tono dell'umore (collettivamente denominati molimina).

Diagnosi

  • Anamnesi mestruale

  • A volte il monitoraggio della temperatura basale del corpo

  • Il dosaggio urinario o plasmatico degli ormoni oppure l'ecografia

L'anovulazione è spesso evidente sulla base dell'anamnesi mestruale.

La misurazione della temperatura basale eseguita giornalmente può essere d'aiuto per determinare se e quando si verifica l'ovulazione. Tuttavia, questa metodica è spesso imprecisa.

Metodi più accurati comprendono

  • Test che si possono eseguire a casa, che rilevano un aumento nelle urine dell'ormone luteinizzante (LH) che avviene 24-36 h prima dell'ovulazione (si richiede una valutazione giornaliera per diversi giorni a metà del ciclo, solitamente a partire all'incirca dal 9 giorno del ciclo)

  • Ecografia pelvica, che viene utilizzata per monitorare il diametro follicolo ovarico e la rottura (e deve anche cominciare nella fase follicolare tardiva)

  • Misurazione del progesterone sierico e glucuronide pregnandiolo urinario (un metabolita urinario di progesterone)

I livelli sierici di progesterone 3 ng/mL ( 9,75 nmol/L) o aumentati livelli di pregnandiolo glucuronide nelle urine (misurato, se possibile, 1 settimana prima dell'inizio del successivo ciclo mestruale), indicano che l'ovulazione si è verificata.

Un'ovulazione saltuaria o assente deve indurre a valutare la presenza di patologie dell'ipofisi, dell'ipotalamo, o delle ovaie (p. es., sindrome dell'ovaio policistico).

Trattamento

  • Clomifene o letrozolo

  • Possibilmente la metformina se l'indice di massa corporea è 35

  • Gonadotropine se il clomifene è inefficace

L'ovulazione può solitamente essere indotta con farmaci.

Clomifene

Di norma, l'anovulazione cronica non dovuta ad iperprolattinemia è inizialmente trattata con l'antiestrogeno clomifene citrato.

Il clomifene è più efficace quando la causa è la sindrome dell'ovaio policistico. Il clomifene 50 mg per via orale 1 volta/die si inizia tra il 3o e il 5o giorno dall'inizio del sanguinamento; il sanguinamento può essersi verificato spontaneamente o essere stato indotto (p. es., da una sospensione del progestinico). Il clomifene viene continuato per 5 giorni. L'ovulazione generalmente si verifica 5-10 giorni (in media 7 giorni) dopo l'ultimo giorno di assunzione del clomifene; qualora si verifichi l'ovulazione, le mestruazioni compaiono entro 35 giorni dal precedente episodio di sanguinamento.

La dose giornaliera può essere aumentata fino a 50 mg ogni ciclo sino a un massimo di 200 mg/dose, a seconda di quanto richiesto per indurre l'ovulazione. Il trattamento viene continuato se necessario fino a 4 cicli ovulatori. L'ovulazione si verifica nel 75-80% delle donne trattate con clomifene, ma il tasso di gravidanza varia dal 40 al 50% massimo.

Gli effetti avversi del clomifene citrato comprendono vampate di calore (10%), distensione addominale (6%), mastodinia (2%), nausea (3%), disturbi della vista (1-2%) e cefalea (1-2%). La gravidanza plurima (soprattutto gemellare) si verifica all'incirca nel 5% dei casi e la sindrome da iperstimolazione ovarica ha un'incidenza 1%. La formazione di cisti ovariche è frequente. In passato si era ipotizzata una correlazione tra l'assunzione di clomifene per > 12 cicli e il carcinoma dell'ovaio, ma non è stata confermata.

Il clomifene non deve essere somministrato a donne in gravidanza, perché in teoria può causare difetti genitali alla nascita.

Letrozolo

L'evidenza indica che nelle donne obese con sindrome dell'ovaio policistico, il letrozolo (un inibitore dell'aromatasi) è più probabile che induca l'ovulazione del clomifene (1). Dati recenti indicano che questo effetto può verificarsi anche nelle donne esili con sindrome dell'ovaio policistico. Nessuna evidenza indica che il letrozolo sia più efficace del clomifene per cause di anovulazione differenti dalla sindrome dell'ovaio policistico. Il letrozolo ha un'emivita molto più breve rispetto al clomifene.

Il letrozolo, come il clomifene, viene iniziato tra il 3o e il 5o giorno dall'inizio del sanguinamento. Inizialmente, alle donne viene somministrato 2,5 mg per via orale 1 volta/die per 5 giorni. Se l'ovulazione non si verifica, la dose può essere aumentata di 2,5 mg ogni ciclo fino a un massimo di 7,5 mg/dose.

La maggior parte degli effetti indesiderati comuni di letrozolo sono stanchezza e vertigini.

Il letrozolo non deve essere somministrato a donne in gravidanza, perché in teoria può causare difetti genitali alla nascita.

Metformina

Per le donne con sindrome dell'ovaio policistico, la metformina (da 750 a 1000 mg per via orale 2 volte/die) può essere un utile aggiunta alla terapia di induzione dell'ovulazione, in particolare se la paziente è insulino resistente, come spesso capita a molte pazienti con sindrome dell'ovaio policistico. Tuttavia, il clomifene da solo è più efficace della sola metformina ed è altrettanto efficace della metformina e clomifene insieme. La metformina non è la terapia di prima linea per le donne che hanno la sindrome dell'ovaio policistico e vogliono rimanere incinte.

La metformina può essere utile per le donne con un indice di massa corporea > 35 e deve essere preso in considerazione per le donne con sindrome dell'ovaio policistico e intolleranza al glucosio.

Gonadotropine esogene

In tutte le donne con disfunzione ovulatoria non responsive al clomifene (o letrozolo, quando utilizzato), possono essere utilizzate le gonadotropine umane (ossia, preparati che contengono FSH purificato o ricombinante e quantità variabili di ormone luteinizzante [LH]). Sono disponibili diverse preparazioni per somministrazione IM o sottocute con pari efficacia; esse contengono solitamente 75 unità di FSH con o senza ormone luteinizzante (LH). Vengono di norma somministrate 1 volta/die iniziando tra il 3o e il 5o giorno di un ciclo mestruale spontaneo o indotto; idealmente, esse stimolano la maturazione da 1 a 3 follicoli, valutabile ecograficamente, entro 7-14 giorni.

L'ovulazione è tipicamente innescata con la gonadotropina corionica umana (hCG) da 5000 a 10 000 unità IM dopo la maturazione follicolare; i criteri per l'uso di hCG possono variare, ma solitamente, almeno un follicolo deve avere un diametro medio > 16 mm. In alternativa, un agonista dell'ormone rilasciante la gonadotropina (GnRH) può essere usato per innescare l'ovulazione, specialmente nelle donne ad alto rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica.

Sebbene il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica nelle donne ad alto rischio sia più basso quando viene utilizzato un agonista del GnRH per attivare l'ovulazione, è più sicuro non innescare l'ovulazione se le donne sono ad alto rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica o di gravidanza multifetale. I fattori di rischio per questi problemi comprendono

  • Presenza di > 3 follicoli > 16 mm di diametro

  • Livelli sierici preovulatori di estradiolo > 1500 pg/mL (o meglio > 1000 pg/mL) in donne con numerosi follicoli di piccole dimensioni

Quando le gonadotropine esogene vengono utilizzate in modo appropriato, > 95% delle donne trattate ovula, ma il tasso di gravidanza è solo del 50-75%.

Dopo la terapia con gonadotropine, dal 10 al 30% delle gravidanze è multiplo.

La sindrome da iperstimolazione ovarica insorge nel 10-20% delle pazienti; le ovaie possono complessivamente aumentare di volume e il plasma intravascolare si sposta in cavità peritoneale, causando un'ascite potenzialmente letale e ipovolemia. (Vedi anche l'American Society for Reproductive Medicine guideline Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: A guideline.)

Trattamento della patologia di base

Disturbi latenti (p. es., l'iperprolattinemia) devono essere trattati.

Se la causa è l'amenorrea ipotalamica, l'ovulazione può essere indotta con la gonadorelina acetata, un agonista del GnRH (gonadotropin-releasing hormone) sintetico somministrato in EV pulsatile. Boli da 2,5 a 5,0 mcg (dosi pulsatili) somministrati regolarmente ogni 60-90 minuti sono i più efficaci. È improbabile che la gonadorelina acetata possa causare gravidanze multiple.

Poiché la gonadorelina non è più disponibile negli Stati Uniti, il clomifene citrato è il farmaco di primo impiego per il trattamento dell'amenorrea ipotalamica funzionale, seguito dalle gonadotropine esogene, se l'induzione dell'ovulazione con clomifene non è riuscita.

Riferimento relativo al trattamento

Punti chiave

  • La causa più comune di disfunzione ovulatoria nelle donne in premenopausa è la sindrome dell'ovaio policistico; altre cause includono la disfunzione ipotalamica e ipofisaria.

  • Diagnosticare la disfunzione ovulatoria sulla base della storia mestruale, dei risultati dell'ecografia pelvica e/o della misurazione del progesterone sierico e del pregnanediolo glucuronide urinario.

  • Indurre l'ovulazione per la maggior parte delle donne, solitamente con clomifene citrato o letrozolo.

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