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Terapia tumorale sistemica

Di

Robert Peter Gale

, MD, PhD, DSC(hc), Imperial College London

Revisionato/Rivisto ago 2022
Visualizzazione l’educazione dei pazienti

La terapia oncologica sistemica comprende la chemioterapia (p. es., chemioterapia convenzionale o citotossica), la terapia ormonale, la terapia mirata, e l'immunoterapia (vedi anche Panoramica sulla terapia del cancro Panoramica sul trattamento oncologico La cura del cancro richiede l'eliminazione di tutte le cellule in grado di provocare la recidiva del cancro nella vita di una persona. Le principali modalità di trattamento sono La chirurgia... maggiori informazioni ). Il numero di terapie oncologiche approvate è in rapido aumento. Il National Cancer Institute mantiene un elenco aggiornato dei farmaci usati per curare il cancro. L'elenco fornisce un breve riepilogo degli usi di ciascun farmaco e i collegamenti alle informazioni aggiuntive.

Il farmaco ideale colpirebbe solo le cellule tumorali e non avrebbe effetti avversi sulle cellule normali. Sebbene i farmaci chemioterapici più vecchi siano spesso tossici per le cellule normali, i progressi della genetica e della biologia cellulare e molecolare hanno portato allo sviluppo di farmaci più selettivi.

La maggior parte dei farmaci antitumorali è somministrata per via sistemica, di solito per via endovenosa o sottocutanea, ma alcuni sono somministrati per via orale. Dosaggi frequenti per lunghi periodi possono richiedere dispositivi di accesso impiantati per via endovenosa.

La resistenza ai farmaci antitumorali è frequente. I meccanismi d'azione includono

  • Sovraespressione di geni bersaglio

  • Mutazione di geni bersaglio

  • Sviluppo di percorsi farmacologici metabolici alternativi

  • Inattivazione dei farmaci da parte delle cellule tumorali

  • Apoptosi difettosa nelle cellule tumorali

  • Perdita di recettori per gli ormoni

Per i farmaci chemioterapici, uno dei meccanismi di resistenza meglio conosciuti è l'iperespressione di MDR1, un trasportatore di membrana che determina l'efflusso all'esterno della cellula di determinati farmaci (p. es., alcaloidi della vinca, taxani, antracicline). Tentativi di interferire con la funzione di MDR-1 in modo da impedire l'insorgenza di resistenza ai farmaci non hanno avuto successo.

Chemioterapia

I farmaci citotossici danneggiano il DNA e uccidono molte cellule normali come quelle tumorali. Gli antimetaboliti, come il fluorouracile e il metotrexato, agiscono in fasi specifiche del ciclo cellulare e non hanno una relazione lineare dose-risposta. In contrasto, altri farmaci (p. es., agenti che provocano la reticolazione [cross-linking] del DNA [cross-linker], noti anche come agenti alchilanti) hanno una relazione lineare dose-risposta, distruggendo un numero maggiore di cellule tumorali a dosi più elevate. Ad alte dosi, i reticolatori del DNA danneggiano il midollo osseo.

Singoli farmaci possono guarire alcuni tipi di tumori (p. es., il coriocarcinoma, la leucemia a cellule capellute). Più comunemente, i regimi di associazione comprendenti farmaci con differenti meccanismi di azione e diversi profili di tossicità sono impiegati per aumentare l'efficacia, ridurre la tossicità dose-correlata e la probabilità di farmacoresistenza. Questi regimi comportano tassi di guarigione sostanziali (p. es., nella leucemia acuta, nel tumore del testicolo, nei linfomi, e, meno comunemente, nei tumori solidi quali il tumore ai polmoni e quello nasofaringeo). I regimi di associazione sono normalmente somministrati come cicli sequenziali di combinazioni di farmaci prestabilite. L'intervallo tra i cicli deve essere il più breve possibile che consenta il recupero dei tessuti normali. L'infusione continua può incrementare la distruzione cellulare con alcuni farmaci ciclo cellulare-specifici (p. es., il fluorouracile).

Per ciascun paziente, la probabilità di effetti avversi deve essere valutata rispetto alla probabilità di ottenere dei benefici. La funzionalità d'organo deve essere valutata prima di somministrare farmaci con tossicità organo-specifica. La modifica della dose o l'esclusione di alcuni farmaci possono essere necessarie nei pazienti con malattie polmonari (p. es., bleomicina), insufficienza renale (p. es., metotrexato), disfunzione epatica (p. es., taxani) o malattie cardiache (daunorubicina, ciclofosfamide).

Nonostante queste precauzioni, è frequente riscontrare effetti avversi indotti da chemioterapia citotossica. I tessuti normali più comunemente colpiti sono quelli con il più alto tasso intrinseco di ricambio: il midollo osseo, i follicoli piliferi e l'epitelio del tratto gastrointestinale.

La diagnostica per immagini (TC, RM, PET) è spesso eseguita dopo 2 o 3 cicli di terapia per valutare la risposta. La terapia continua nei pazienti che rispondono al trattamento o nei pazienti con malattia stabile. Nei pazienti il cui tumore progredisce, il regime farmacologico viene spesso cambiato o arrestato.

Terapia endocrina

La terapia endocrina utilizza agonisti o antagonisti per influenzare il decorso del tumore. Può essere usata da sola o combinata con altre terapie.

La terapia endocrina è particolarmente utile nel cancro alla prostata, che cresce in risposta agli androgeni. Altri tumori con recettori ormonali, come i tumori della mammella e dell'endometrio, possono essere controllati con la terapia endocrina come il legame al recettore degli estrogeni (tamoxifene). Altre terapia endocrina sopprimono la conversione degli androgeni in estrogeni dall'aromatasi (letrozolo) o inibiscono la sintesi di androgeni surrenalici (abiraterone). L'uso più frequente della terapia ormonale è per il cancro al seno. Il tamoxifene e il raloxifene sono in genere somministrati per diversi anni dopo l'intervento chirurgico del cancro al seno (terapia adiuvante) e riducono sensibilmente il rischio di recidiva del cancro.

Tutti i bloccanti ormonali provocano sintomi legati alla carenza di ormoni, comprese le vampate di calore, e gli antagonisti androgeni possono anche indurre una sindrome metabolica che aumenta i rischi di diabete e malattie cardiache.

Immunoterapia

  • Attiva: il trattamento è mediato dall'immunità attiva e mira a provocare o amplificare la risposta immunitaria antitumorale di un paziente

  • Adottiva; il trattamento è mediato dall'immunità passiva e prevede la somministrazione di anticorpi o di cellule

La terapia immunitaria adottiva spesso consiste nel dare anticorpi monoclonali Anticorpi monoclonali La terapia oncologica sistemica comprende la chemioterapia (p. es., chemioterapia convenzionale o citotossica), la terapia ormonale, la terapia mirata, e l'immunoterapia (vedi anche Panoramica... maggiori informazioni prodotto in laboratorio o somministrare cellule T modificate Cellule T modificate La terapia oncologica sistemica comprende la chemioterapia (p. es., chemioterapia convenzionale o citotossica), la terapia ormonale, la terapia mirata, e l'immunoterapia (vedi anche Panoramica... maggiori informazioni o cellule natural-killer (NK) provenienti da una persona sana a qualcuno con un cancro. A volte queste cellule sono geneticamente modificate inserendo una CAR antitumorale (chimeric antigen receptor). Altre forme di immunoterapia adottiva comprendono linfochine e citochine come interferoni e interleuchine. Queste forme sono usate meno ampiamente nella terapia oncologica.

Vaccini

I vaccini progettati per innescare o aumentare la risposta del sistema immunitario alle cellule tumorali sono stati ampiamente studiati e hanno in genere fornito pochi benefici. Tuttavia, il sipuleucel-T, un vaccino autologo con cellule di derivazione dendritica, è disponibile per il cancro alla prostata.

Cellule T modificate

In questa tecnica, le cellule T vengono rimosse dal sangue di un paziente affetto da cancro, modificate geneticamente per riconoscere un antigene correlato al cancro e restituite al paziente. L'esempio più comune di questa strategia sono le cellule T (cellule T CAR) del recettore chimerico dell'antigene. Le cellule CAR-T sono una terapia efficace in pazienti con leucemia linfoblastica acuta, linfomi a cellule B e mieloma multiplo. Recentemente, sono state rese disponibili due terapie con cellule CAR-T, il tisagenlecleucel per i pazienti giovani con leucemia linfoblastica acuta avanzata e l'axicabtagene ciloleucel per i linfomi avanzati. Altri farmaci a cellule T-CAR comprendono il brexucabagene autoleucel, l'idecabagene vicleucel e il lisocabagene maraleucel. Non si sono ancora dimostrati efficaci nei tumori solidi.

Le tecniche correlate comportano la crescita delle cellule T estratte in una coltura e la loro attivazione mediante l'esposizione alla linfochina interleuchina-2 (IL-2). In alternativa, le cellule T possono essere estratte dal tumore del paziente, coltivate per creare una quantità maggiore e poi reinfuse.

Anticorpi monoclonali

Gli anticorpi monoclonali sono ampiamente usati per trattare alcuni tipi di cancro. Gli anticorpi monoclonali possono essere diretti contro gli antigeni che sono specifici del cancro o sovraespressi sulle cellule tumorali. Possono anche essere diretti verso antigeni di linee cellulari presenti anche su cellule normali. Alcuni anticorpi monoclonali sono somministrati direttamente; altri sono legati a un radionuclide o a una tossina. Questi anticorpi legati sono indicati come farmaci anticorpo-coniugati. Alcuni anticorpi sono bi-specifici, con un recettore diretto verso un antigene correlato al cancro e un altro verso un antigene sulle cellule T. L'obiettivo è quello di portare le cellule T al cancro per sradicarlo.

Il trastuzumab, un anticorpo diretto contro una proteina chiamata ERBB2, è attivo nei tumori al seno che esprimono questo antigene. Gli anticorpi anti-CD19 e CD20 su cellule B normali sono usati per trattare linfomi (rituximab), gli anticorpi anti-CD30 sono usati per trattare il linfoma di Hodgkin (brentuximab vedotin) e gli anticorpi anti-CD33 sono usati per il trattamento della leucemia mieloide acuta (gemtuzumab ozogamicina).

Diversi anticorpi monoclonali attivano l'immunità anticancro inattiva o bloccata (terapia immunitaria attiva) legandosi agli inibitori del checkpoint immunitario, molecole coinvolte nell'inibizione naturale delle risposte immunitarie. Il blocco di questa inibizione libera la risposta immunitaria del paziente soppressa dal tumore. Le molecole bersaglio comprendono la cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4), la programmed cell death protein 1 (PD1) e i programmed cell death ligands 1 (PD-L1) e 2 (PD-L2). Gli inibitori di CTLA4 comprendono ipilimumab e tremelimumab. Gli inibitori della PD1 comprendono il cemiplimab, il ditoslimab, il nivolumab e il pembrolizumab, e gli inbitori della PD-1L comprendono l'atezolizumab, l'avelumab e il durvalumab. Questi farmaci sono ampiamente utilizzati per trattare diversi tumori solidi, da soli o in combinazione con la chemioterapia; non sono efficaci contro i tumori del sangue e del midollo osseo.

Più recentemente, sono stati sviluppati anticorpi monoclonali anticancro che hanno come obiettivo 2 o 3 antigeni. Questi anticorpi monoclonali generalmente prendono di mira gli antigeni correlati al cancro e gli antigeni delle cellule T per potenziare l'uccisione delle cellule tumorali da parte delle cellule T. Il blinatumomab, che si lega al CD19 sulle cellule leucemiche linfoblastiche acute e al CD3 sulle cellule T, è un esempio.

Diversificare i farmaci

Questi farmaci inducono differenziazione delle cellule tumorali. L'acido all-trans-retinoico e l'arsenico sono capaci di curare la leucemia promielocitica acuta. Altri farmaci in questa classe comprendono farmaci ipometilanti, come l'azacitidina e la decitabina, e farmaci con mutazioni bersaglio che bloccano la differenziazione. Esempi comprendono l'enasidenib e l'ivosidenib, che contrastano le mutazioni in IDH2 e IDH1. Un altro approccio utilizza il venetoclax, che inverte un blocco di differenziazione causato da BCL2. La differenziazione dei farmaci è inefficace nella maggior parte dei tumori.

Farmaci anti-angiogenesi

I cancri solidi producono dei fattori di crescita che formano nuovi vasi sanguigni necessari per supportare la crescita tumorale. Sono disponibili vari farmaci che inibiscono questo processo. Il bevacizumab, un anticorpo monoclonale contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF), è efficace contro i tumori renali e contro il cancro del colon. Gli inibitori del recettore di fattore di crescita vascolare endoteliale (anti-VEGF), come il sorafenib e il sunitinib, sono anche efficaci nei tumori ai reni e al fegato.

Terapie mirate

La maggior parte delle terapie mirate è diretta contro le vie di segnalazione delle cellule mediate dalla tirosina chinasi. Il miglior esempio sono gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), tra cui l'imatinib, il dasatinib e il nilotinib, che sono estremamente efficaci nella leucemia mieloide cronica. Molti tumori epiteliali presentano mutazioni che attivano vie di stimolazione senza il bisogno di un'interazione tra ligando e recettore, determinando una proliferazione continua di cellule tumorali. Questi geni mutati comprendono quelli dei recettori dei fattori di crescita e le proteine a valle che trasmettono messaggi ai nuclei. Esempi di terapie mirate di questo tipo comprendono l'erlotinib, il gefitinib, e l'osimertinib, che inibiscono la via di segnalazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Questi farmaci sono efficaci soprattutto nel tumore ai polmoni. Gli inibitori della poli-adenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP) sono usati per trattare i tumori ovarici e mammari ereditari e comprendono l'olaparib, il rucaparib, il niraparib e il talaparib. Altri esempi comprendono gli inibitori non specifici di JAK1/2, il ruxolitinib e il fedratinib, utilizzati per trattare le neoplasie mieloproliferative, e il selinexor, che inibisce il trasporto di proteine dal nucleo al citoplasma, e diminuisce la proliferazione cellulare ed è efficace nel mieloma multiplo.

Una nuova direzione nella terapia mirata del cancro è quella di utilizzare farmaci che inibiscono il prodotto genico di una mutazione indipendente dal tipo di cancro. Esempi sono farmaci come vemurafenib, dabrafenib e encorafenib, che inibiscono la proteina prodotta da una mutazione nel BRAF. Questa mutazione è frequente nel melanoma ma si verifica anche in alcune leucemie. Un altro esempio sono i farmaci che inibiscono le proteine anomale derivanti da mutazioni del MEK, tra cui il trametinib, il cobimetinib e il binimetinib.

Terapia genica

La terapia genica del cancro non ha avuto successo finora, tranne che per lo sviluppo di cellule CAR-T (chimeric antigen receptor-T-cells).

Editing genico

Vi è la speranza che la modifica del gene CRISPR (ripetizione palindromica breve intervallata regolarmente)/Cas9 (proteina CRISPR-associata 9) possa essere utile in alcuni tumori da sola o in combinazione con altre terapie antitumorali. Un esempio in biologia sintetica è l'alterazione dell'espressione dell'antigene sulle cellule normali in modo tale che non vengano uccise dagli anticorpi monoclonali CAR-T o bi-specifici.

Terapia genica mirata

La terapia genica mirata si riferisce a terapie dirette contro uno specifico gene o prodotto genico ritenuto importante nella causa o nella progressione di un tumore piuttosto che al sito anatomico (p. es., mammella) o al tipo di cellula. Per esempio, i pazienti con una mutazione del gene BRAF potrebbero essere trattati con un inibitore di BRAF indipendentemente dal fatto che abbiano un melanoma o una leucemia. Le terapie mirate sono tipicamente identificate dall'analisi genetica del tumore del paziente. Un esempio di terapia mirata è l'uso di inibitori della tirosin-chinasi (TKI) (p. es., imatinib, dasatinib, nilotinib) nella leucemia mieloide cronica, un tumore causato da una mutazione (BCRABL1). Tuttavia, la maggior parte dei tumori è causata da 10 o anche 100 mutazioni, rendendo l'approccio notevolmente più complesso.

Recentemente, farmaci diretti contro la mutazione FLT3 (midostaurina) e l'isocitrato deidrogenasi-2 (IDH2) (enasidenib) e IDH1 (ivosidenib) sono divenuti disponibili per il trattamento di alcune forme di leucemia mieloide acuta e mastocitosi sistemica (midostaurina). Altri farmaci che si legano ai recettori del VEGF e dell'EGFR sono in genere piccole molecole inibitrici delle chinasi (p. es., sorafenib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, sunitinib, regorafenib).

In alcune condizioni ematologiche, come la mielofibrosi associata a policitemia vera Policitemia vera La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa cronica caratterizzata da un aumento dei globuli rossi morfologicamente normali (il suo segno distintivo), ma anche dei globuli bianchi... maggiori informazioni e la mielofibrosi mieloproliferativa associata a neoplasia, vengono utilizzati gli inibitori JAK2 (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib).

I farmaci diretti contro la poly adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) sono disponibili per il carcinoma ovarico con mutazione di BRCA, il carcinoma delle tube di Falloppio e il carcinoma peritoneale. Questi farmaci comprendono l'olaparib, il rucaparibe il niraparib. Gli effetti collaterali includono la tossicità midollare (p. es., infezione, sanguinamento), affaticamento, diarrea, mal di testa, vertigini e anomalie del fegato e dei reni.

Virus oncolitici

Alcuni virus, chiamati virus oncolitici, sembrano uccidere selettivamente o relativamente selettivamente le cellule tumorali, stimolare il sistema immunitario a colpirle, o entrambi. L'unico virus oncolitico disponibile è il talimogene laherparepvec, che viene iniettato nel cancro nei pazienti con melanoma. Questo virus, un herpes virus modificato, è progettato per produrre una proteina che stimola una risposta antitumorale immuno-mediata e per esprimere una proteina che ha effetti simili. Poiché il virus è geneticamente modificato, potrebbe essere considerato come una forma indiretta di terapia genica.

Terapie adiuvanti e neoadiuvanti

In alcuni tumori con un'alta probabilità di recidiva dopo l'intervento chirurgico e/o la radioterapia, i farmaci chemioterapici, gli ormoni, e/o i farmaci per la terapia mirata sono somministrati per ridurre il rischio di recidiva anche quando non vi sono evidenze di tumore residuo. Questa strategia è efficace in molti tumori e viene definita terapia adiuvante. La radioterapia può anche essere somministrata dopo la chirurgia o la chemioterapia ed è indicata come radioterapia adiuvante.

A volte la terapia con chemioterapia, ormoni e/o farmaci per terapia mirata viene somministrata prima di un intervento chirurgico definitivo o di radioterapia, nel qual caso viene definita terapia neoadiuvante. Ci sono diversi obiettivi per la terapia neoadiuvante. Uno è quello di ridurre le dimensioni del cancro, consentendo un intervento chirurgico meno esteso e/o un campo d'azione di radioterapia più piccolo. Un altro obiettivo può essere quello di misurare la risposta alla terapia neoadiuvante e/o valutare il cancro quando viene rimosso chirurgicamente, consentendo una previsione più accurata del valore potenziale della terapia adiuvante. La terapia neoadiuvante è sempre più utilizzata nei tumori della mammella, dell'ovaio, del colon-retto, del polmone, dello stomaco e di altri tipi. A volte un cancro che non potrebbe altrimenti essere rimosso con l'intervento chirurgico è operabile dopo una terapia neoadiuvante.

Per ulteriori informazioni

Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.

National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer

Visualizzazione l’educazione dei pazienti
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