Le anemie megaloblastiche derivano il più delle volte da carenze di vitamina B12 e di folati. L'emopoiesi inefficace interessa tutte le linee cellulari ma soprattutto i globuli rossi. La diagnosi è di solito basata su un emocromo con formula e uno striscio di sangue periferico, che solitamente mostrano un'anemia macrocitica con anisocitosi e poichilocitosi, globuli rossi di grandi dimensioni ovali (macro-ovalociti), corpi di Howell-Jolly (frammenti residui del nucleo), neutrofili ipersegmentati e reticolocitopenia. Il trattamento è diretto alla patologia sottostante.
(Vedi anche Panoramica sull'eritropoiesi ridotta.)
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
I megaloblasti sono i precursori nucleati dei globuli rossi con cromatina non addensata dovuti ad un'alterazione nella sintesi del DNA. I macrociti sono dei globuli rossi ingranditi (ossia, con volume corpuscolare medio > 100 fL). I macrociti sono presenti in una varietà di condizioni cliniche, molte non correlate alla maturazione megaloblastica.
Macrocitosi non megaloblastiche
Le anemie macrocitiche (ossia, volume corpusculare medio > 100 fL) da carenza di vitamina B12 o da carenza di folati sono megaloblastiche. La macrocitosi non megaloblastica si verifica in vari stati clinici, non tutti conosciuti. L'anemia può verificarsi in pazienti con macrocitosi a causa di meccanismi indipendenti dalla macrocitosi.
La macrocitosi da eccesso di membrana eritrocitaria si verifica nei pazienti con malattia epatica cronica nei quali l'esterificazione del colesterolo è deficitaria. La macrocitosi con un volume corpuscolare medio da circa 100 a 105 fL può verificarsi con l'uso cronico di alcol in assenza di deficit di folati. Una modesta macrocitosi si può verificare nell'aplasia midollare, specialmente nella fase di ripresa. La macrocitosi è un evento frequente anche nella mielodisplasia. Poiché la costituzione della membrana dei globuli rossi avviene nella milza dopo il rilascio della cellula dal midollo, i globuli rossi possono risultare leggermente macrocitici dopo splenectomia, sebbene questi cambiamenti non siano associati all'anemia. La reticolocitosi (p. es., nell'anemia emolitica) può causare macrocitosi.
La macrocitosi non megaloblastica è sospettata in quei pazienti con anemia macrocitica con esami che escludono una carenza di vitamina B12, una carenza di folati. I globuli rossi di grandi dimensioni e ovali (macro-ovalocitosi) su striscio periferico e un indice di distribuzione dei volumi eritrocitari alto che sono tipici della classica anemia megaloblastica possono essere assenti. Qualora la macrocitosi non megaloblastica sia clinicamente inspiegabile (p. es., per la presenza di malattia epatica cronica o assunzione di alcol) oppure se c'è un sospetto di mielodisplasia, possono essere eseguiti l'esame del midollo osseo e l'esame citogenetico. Nella macrocitosi non megaloblastica, il midollo non è megaloblastico, ma nella mielodisplasia e nell'epatopatia avanzata ci sono precursori megaloblastoidi dei globuli rossi con cromatina nucleare densa che differiscono dall'usuale pattern sottile fibrillare delle anemie megaloblastiche.
Eziologia delle anemie megaloblastiche macrocitiche
Le cause più frequenti di stati megaloblastici sono
Utilizzo difettoso della vitamina B12
La causa più comune di carenza di B12 è l'anemia perniciosa a causa della compromissione della secrezione del fattore intrinseco (solitamente secondaria alla presenza di autoanticorpi, vedi Gastrite atrofica metaplastica autoimmune). L'anemia perniciosa può svilupparsi anche in soggetti non anziani. Altre cause comuni sono il malassorbimento dovuto a gastrite, il bypass gastrico, il morbo di Crohn o l'infezione da tenia. Il deficit da ridotto apporto alimentare è raro tuttavia esso può verificarsi in quei pazienti che seguono una dieta vegana.
La carenza di folati è estremamente rara nei paesi in cui i cereali e le granaglie sono arricchiti con acido folico. Tuttavia, il deficit di folati può verificarsi in pazienti con diete restrittive, uso cronico di alcol o anoressia. Condizioni di malassorbimento come celiachia, sprue tropicale e sindrome dell'intestino corto sono altre cause probabili. Quando il fabbisogno di folati è aumentato, anche durante la gravidanza e in pazienti con emolisi cronica (ossia, emoglobinopatie), può verificarsi una carenza di folati.
Altre cause di megaloblastosi comprendono i farmaci (in genere farmaci antitumorali come l'idrossiurea o gli immunosoppressori) che interferiscono con la sintesi del DNA e raramente disturbi metabolici (p. es., aciduria orotica ereditaria). La carenza di rame può causare alterazioni megaloblastiche in alcuni casi e può manifestarsi come anemia macrocitica, normocitica o persino microcitica.
Fisiopatologia delle anemie megaloblastiche macrocitiche
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Le condizioni di megaloblastosi sono dovute a difetti nella sintesi del DNA. La sintesi dell'RNA continua, determinando la formazione di una grande cellula con un grande nucleo. Tutte le linee cellulari hanno un difetto maturativo, in cui la maturazione citoplasmatica è maggiore della maturazione del nucleo; questo difetto maturativo produce megaloblasti nel midollo prima che essi compaiano nel sangue periferico. Il difetto maturativo determina morte cellulare intramidollare, rendendo l'eritropoiesi inefficace. Poiché il difetto maturativo interessa tutte e tre le linee cellulari, si sviluppa reticolocitopenia e, negli stadi avanzati, leucopenia e trombocitopenia. Macro-ovalociti entrano nella circolazione. L'ipersegmentazione dei polimorfonucleati neutrofili è frequente. Sono solitamente presenti i corpi di Howell-Jolly (frammenti residui del nucleo). Quando è presente una contemporanea carenza di ferro o un suo ridotto utilizzo, la macrocitosi potrebbe non svilupparsi.
Sintomatologia delle anemie megaloblastiche macrocitiche
L'anemia megaloblastica si sviluppa insidiosamente e non può causare sintomi fino a quando l'anemia non è grave. Le manifestazioni gastrointestinali sono comuni, tra cui diarrea, glossite e anoressia. Le manifestazioni neurologiche, tra cui neuropatia periferica e instabilità dell'andatura sono esclusive della carenza di vitamina B12 e possono essere permanenti se questa è prolungata. Le parestesie possono essere la manifestazione iniziale del deficit di B12, anche prima (o in assenza) dell'anemia.
Diagnosi delle anemie megaloblastiche macrocitiche
Emocromo con formula, indici dei globuli rossi, conta dei reticolociti e striscio periferico
Livelli di B12 e folato
L'anemia megaloblastica va sospettata in pazienti anemici con indici eritrocitari macrocitici. Ed inoltre deve essere presa in considerazione nei pazienti con fattori di rischio che manifestano parestesie inspiegabili e/o un'elevata ampiezza della distribuzione dei globuli rossi. La diagnosi di solito si basa sullo striscio periferico. Quando completamente sviluppata, l'anemia è macrocitica con volume corpuscolare medio > 100 fL in assenza di deficit di ferro, tratto talassemico o insufficienza renale. Lo striscio periferico rivela macro-ovalocitosi, anisocitosi (variazione nelle dimensioni dei globuli rossi) e poichilocitosi (variazione nella forma dei globuli rossi).
L'ampiezza della distribuzione dei volumi dei globuli rossi è elevata. I corpi di Howell-Jolly sono frequenti. È presente reticolocitopenia. L'ipersegmentazione dei granulociti neutrofili si sviluppa precocemente; la neutropenia si manifesta tardivamente. La trombocitopenia è spesso presente nei casi più gravi e le piastrine possono avere forme e dimensioni bizzarre. Sebbene la carenza di ferro possa mascherare la macrocitosi, i corpi di Howell-Jolly e l'ipersegmentazione dei granulociti devono essere comunque presenti.
Devono essere misurati i livelli sierici di B12 e di folato. Un livello di vitamina B12 < 200 pg/mL (< 147,6 pmol/L), un livello di folati < 2 ng/mL (< 4,53 nmol/L) o un livello di folati dei globuli rossi < 150 ng/mL (< 340 nmol/L) è generalmente diagnostico di carenza. Livelli di vitamina B12 compresi tra 200 e 300 pg/mL (da 147,6 a 221,3 pmol/L) non sono diagnostici.
Quando i livelli di vitamina B12 non sono diagnostici, devono essere controllati sia il livello di acido metilmalonico che di omocisteina. I livelli sierici sia dell'acido metilmalonico che dell'omocisteina sono elevati nel deficit di vitamina B12, mentre solo l'omocisteina è elevata nel deficit di folati. L'insufficienza renale aumenta i livelli di acido metilmalonico.
Se la carenza di vitamina B12 è confermata, deve essere fatto un test per la presenza di autoanticorpi contro il fattore intrinseco.
Bisogna anche effettuare una valutazione per determinare la causa della carenza vitaminica.
Trattamento delle anemie megaloblastiche macrocitiche
Integrazione di vitamine appropriata
È necessario un supplemento con la vitamina adeguata. Escludere sempre una carenza di vitamina B12 prima dell'integrazione con folato. In caso contrario, è possibile che si mascheri una concomitante carenza B12 migliorando l'anemia e portando alla progressione delle complicanze neurologiche.
I trattamenti della carenza di folati e della carenza di vitamina B12 sono trattati altrove. Può essere necessario eliminare o somministrare in dose ridotta i farmaci che causano condizioni di megaloblastosi.
Anche l'eziologia di qualsiasi carenza di vitamine deve essere trattata.
Punti chiave
I megaloblasti sono i precursori nucleati dei globuli rossi con cromatina non addensata.
Le cause più frequenti di megaloblastosi ed anemia macrocitica sono la carenza o la difettosa utilizzazione della vitamina B12 o dei folati.
Eseguire emocromo con formula, indici dei globuli rossi, conta dei reticolociti e striscio periferico.
Misurare i livelli di vitamina B12 e folati e considerare il test dell'acido metilmalonico e dell'omocisteina.
Trattare la causa di carenza di B12 o di folati.
