La maladie d'Addison est la conséquence d'un déficit de la corticosurrénale généralement d'évolution progressive. Elle se traduit par une hypotension et une hyperpigmentation et peut se compliquer d'insuffisance surrénalienne aiguë avec collapsus cardiovasculaire. Le diagnostic est clinique et biologique, devant une élévation de l'hormone adrénocorticotrope plasmatique en regard d'un cortisol plasmatique abaissé. Le traitement dépend de la cause mais repose généralement sur de l'hydrocortisone, associé habituellement à d'autres hormones.
(Voir aussi Revue générale de la fonction surrénalienne.)
L'incidence annuelle de la maladie d'Addison est d'environ 4/100 000 cas (1). Elle survient à tous les âges, de manière presque égale dans les deux sexes et se révèle volontiers cliniquement à l'occasion d'un stress métabolique, infection ou d'un traumatisme.
La décompensation surrénalienne aiguë (apparition de symptômes sévères) peut être déclenchée par une infection aiguë. L'infection est une cause fréquente, en particulier en cas de septicémie. Les autres facteurs déclenchants comprennent les traumatismes, la chirurgie et les pertes de sodium dues à une sudation excessive. Même traitée, la maladie d'Addison peut provoquer une légère augmentation de la mortalité. On ne sait pas avec certitude si cette augmentation est due à des crises surrénaliennes traitées de façon inappropriée ou à des complications à long terme suite à un remplacement involontaire trop important.
Référence générale
1. Alexandraki KI, Sanpawithayakul K, Grossman A. Adrenal Insufficiency. [Mis à jour le 7 novembre 2022]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279083/
Étiologie de la maladie d'Addison
Aux États-Unis, environ 70% des cas sont dus à une atrophie idiopathique du cortex surrénalien, probablement d'origine auto-immune (1). Les autres étiologies sont la destruction de la glande surrénale par un granulome (p. ex., tuberculosehistoplasmose), une tumeur, une amylose, une hémorragie ou une nécrose inflammatoire. L'insuffisance corticosurrénalienne peut aussi être secondaire à l'administration de médicaments qui bloquent la synthèse des corticostéroïdes (p. ex., kétoconazole, étomidate un anesthésiant).
Une maladie d'Addison peut coexister avec un diabète sucré ou une hypothyroïdie dans le cadre de syndrome de déficit poly-glandulaire. Chez l'enfant, la cause la plus fréquente d'insuffisance surrénalienne primaire est l'hyperplasie congénitale des surrénales.
Référence pour l'étiologie
1. Kemp WL, Koponen MA, Meyers SE. Addison Disease: The First Presentation of the Condition May be at Autopsy. Acad Forensic Pathol 2016;6(2):249-257. doi:10.23907/2016.026
Physiopathologie de la maladie d'Addison
Il existe un déficit en minéralocorticoïdes et en glucocorticoïdes.
Déficit en minéralocorticoïdes
Les minéralocorticoïdes permettent la réabsorption rénale du sodium et l'excrétion du potassium. Le déficit en minéralocorticoïde entraîne donc une augmentation de l'excrétion du sodium et une diminution de l'excrétion du potassium, principalement dans l'urine, mais aussi dans la sueur, la salive et le tractus gastro-intestinal. Il en résulte une baisse de la natrémie (hyponatrémie) et une élévation de la kaliémie (hyperkaliémie).
La perte de sel et d'eau entraîne une déshydratation grave, une hypertonie plasmatique, une acidose, une diminution du volume circulatoire, une hypotension et, finalement, un collapsus circulatoire. Cependant, lorsque l'insuffisance surrénalienne est secondaire à un déficit en ACTH (insuffisance surrénalienne secondaire), les concentrations en électrolytes sont souvent normales ou seulement discrètement modifiées et les problèmes de circulation sont moins graves.
Déficit en glucocorticoïdes
Le déficit en glucocorticoïdes se traduit par une hypotension, une augmentation de la sensibilité à l'insuline et affecte le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines. En l'absence de cortisol, il existe une baisse de la production de glucide à partir des protéines; ce qui entraîne une hypoglycémie et une diminution des réserves hépatiques en glycogène. Une asthénie s'ensuit, en partie due à un dysfonctionnement neuromusculaire. Il existe une diminution à la résistance aux infections, aux traumatismes et autres stress. L'insuffisance cardiaque et la déshydratation diminuent le débit cardiaque, favorisant un collapsus circulatoire.
Une diminution du taux de cortisol sanguin entraîne une augmentation de la production d'ACTH hypophysaire et une augmentation du taux sanguin de bêta-lipotropine. La bêta-lipotropine a une activité de stimulation des mélanocytes et, avec l'ACTH, est responsable de l'hyperpigmentation cutanéomuqueuse caractéristique de la maladie d'Addison. Ainsi, l'insuffisance surrénalienne secondaire à un déficit hypophysaire ne donne pas d'hyperpigmentation.
Symptomatologie de la maladie d'Addison
La symptomatologie précoce de la maladie d'Addison repose sur l'asthénie, la fatigue et l'hypotension orthostatique.
L'hyperpigmentation ou mélanodermie se traduit par un teint bronzé en particulier au niveau des parties exposées du corps et, dans une moindre mesure, des zones non exposées, particulièrement au niveau des zones de pression (saillies osseuses), des plis cutanés, des cicatrices et des faces d'extension des articulations. Des taches de lentigo foncées sont fréquentes sur le front, le visage, la nuque et les épaules. Une coloration bleu foncé des aréoles et des muqueuses des lèvres, de la bouche, du rectum et du vagin peut apparaître.
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Une anorexie, des nausées, des vomissements et de la diarrhée sont fréquents. On observe une diminution de la tolérance au froid, avec hypométabolisme. Il existe des vertiges et des syncopes.
L'installation progressive et le caractère non spécifique des premiers symptômes peuvent conduire au diagnostic erroné de dépression.
L'amaigrissement, la déshydratation et l'hypotension sont caractéristiques des stades tardifs de la maladie d'Addison.
Insuffisance surrénalienne aiguë
L'insuffisance surrénalienne aiguë se caractérise par
Une asthénie profonde (faiblesse)
Des douleurs intenses de l'abdomen, du bas du dos ou des jambes
Un collapsus vasculaire périphérique
Une insuffisance rénale avec azotémie
La température du corps peut être basse, bien qu'une forte fièvre soit fréquente, notamment quand la crise est provoquée par une infection aiguë.
Un nombre important de patients qui ont une perte partielle de la fonction surrénalienne (réserve surrénalienne limitée) apparaissent en bonne santé mais peuvent présenter une insuffisance surrénalienne aiguë en cas de stress physiologique (p. ex., chirurgie, infection, brûlures, maladies graves). Les seuls signes peuvent être un collapsus cardiovasculaire et une fièvre.
Diagnostic de la maladie d'Addison
Taux d'électrolytes
Cortisol sérique
Hormone adrénocorticotrope plasmatique (ACTH)
Parfois, test de stimulation à l'ACTH
Le diagnostic est essentiellement clinique. Parfois, le diagnostic n'est envisagé qu'à la découverte d'anomalies caractéristiques des électrolytes sériques, dont une faible teneur en sodium, des taux élevés de potassium, de bicarbonate bas et d'urée élevée (azote uréique, voir tableau Valeurs biologiques en faveur d'une maladie d'Addison).
Valeurs biologiques en faveur d'une maladie d'Addison
Test | Résultat |
|---|---|
Biochimie sanguine | |
Sodium sérique | < 135 mEq/L (< 135 mmol/L) |
Potassium sérique | > 5 mEq/L (> 5 mmol/L) |
Rapport Na/K sérique | < 30:1 |
Glycémie à jeun | < 50 mg/dL (< 2,8 mmol/L) |
Bicarbonate plasmatique | < 15–20 mEq/L (< 15–20 mmol/L) |
Urée sérique | > 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L) |
Hématologie | |
Hématocrite | Élevé |
Numération des globules blancs | Faible |
Lymphocytes | Lymphocytose relative |
Éosinophiles | Augmenté |
Imagerie | |
Rx ou TDM des surrénales | Preuves de
|
Diagnostic différentiel
Les manifestations diverses de la maladie d'Addison peuvent également être provoquées par de nombreux autres troubles.
L'hyperpigmentation peut résulter d'
D'une ingestion de métaux lourds (p. ex., fer, argent)
De pathologies cutanées chroniques
D'une hémochromatose (bien que l'hyperpigmentation due à la surcharge en fer puisse être en partie due à une insuffisance surrénalienne provoquée par un dépôt de fer dans les surrénales).
Le syndrome de Peutz-Jeghers qui est caractérisé par une pigmentation des muqueuses buccale et rectale.
Un vitiligo, bien que des maladies autres que la maladie d'Addison puissent causer un vitiligo
En cas de maladie d'Addison, l'asthénie s'améliore avec le repos, contrairement à l'asthénie neuropsychique, qui est souvent plus importante le matin qu'après un effort. La plupart des myopathies qui causent une asthénie peuvent se différencier par la distribution des troubles musculaires, l'absence de pigmentation anormale et les signes biologiques caractéristiques (voir aussi Faiblesse).
L'insuffisance surrénalienne induit des hypoglycémies de jeûne en raison d'une diminution de la néoglucogenèse et montrent souvent une perte de poids, qui n'est pas entièrement comprise, mais due au moins en partie à une carence en volume extracellulaire. Au contraire, les hypoglycémies par hypersécrétion d'insuline ont en général un appétit augmenté avec prise de poids et ont une fonction surrénalienne normale.
L'hyponatrémie qui accompagne la maladie d'Addison doit être différenciée de celle des patients œdémateux avec insuffisance cardiaque ou hépatique (en particulier en cas de traitement diurétique), de l'hyponatrémie de dilution du syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH et des néphropathies avec perte de sel. Contrairement à ce que l'on observe dans la maladie d'Addison, ces patients présentent rarement une hyperpigmentation, une hyperkaliémie et une augmentation de l'urée sérique.
Examens complémentaires
Les examens biologiques, en commençant par le cortisol sérique du matin et les taux plasmatiques d'ACTH, confirment l'insuffisance surrénalienne (voir tableau Test sérique confirmatoire de la maladie d'Addison). Un taux d'ACTH élevé (≥ 50 pg/mL [≥ 11 pmol/L]) en regard d'un cortisol bas (< 5 mcg/dL [< 138 nmol/L]) établit le diagnostic, en particulier chez les patients soumis à un stress intense ou en état de choc. Un ACTH (< 5 pg/mL [< 1,1 pmol/L]) bas et un cortisol bas sont en faveur d'une insuffisance surrénalienne secondaire. Il est important de noter qu'un taux d'ACTH normal ne peut être associé à un taux très bas de cortisol.
Si les taux d'ACTH et de cortisol sont dans les limites des valeurs normales et qu'une insuffisance surrénalienne est suspectée cliniquement, en particulier chez un patient qui est sur le point de subir une intervention chirurgicale importante, des tests de stimulation doivent être effectués. Si le temps ne le permet pas (p. ex., intervention chirurgicale d'urgence), on doit administrer au patient de manière empirique et préventive de l'hydrocortisone (p. ex., 100 mg IV ou IM). Des tests de provocation sont effectués ultérieurement.
Tests de provocation
La maladie d'Addison est confirmée par l'absence d'augmentation du cortisol plasmatique en réponse à l'injection d'ACTH exogène. L'insuffisance surrénalienne secondaire est diagnostiquée par un test de stimulation à l'ACTH prolongé, un test de stimulation au glucagon ou un test de tolérance à l'insuline.
Le test de stimulation à l'ACTH est réalisé en injectant de la cosyntropine (ACTH synthétique) 250 mcg IV ou IM, puis en effectuant le dosage des taux de cortisol sérique. Certains experts estiment que chez les patients chez qui on suspecte une insuffisance surrénalienne secondaire, un test de stimulation à l'ACTH 1 mcg IV au lieu de 250 mcg doit être effectué afin d'éviter les faux positifs secondaires à l'utilisation d'une dose plus élevée. Les patients supplémentés en glucocorticoïdes ou en spironolactone ne doivent pas prendre leur traitement avant le test de stimulation.
Le taux de cortisol plasmatique normal avant injection varie un peu en fonction du test de laboratoire utilisé, il est typiquement compris entre 5 et 25 mcg/dL (138 à 690 nmol/L) et double en 30 à 90 min avec un pic d'au moins 20 mcg/dL (552 nmol/L). Dans la maladie d'Addison, les valeurs avant injection sont basses ou normales basses et n'augmentent pas au-dessus d'une valeur maximum de 15 à 18 mcg/dL (414 à 497 nmol/L) à 30 minutes. Cependant, la précision des valeurs normales dépend du test spécifique utilisé pour le dosage du cortisol et la plage des valeurs normales doit être vérifiée pour chaque laboratoire.
Dans le test de stimulation par le glucagon, les taux d'ACTH plasmatique et de cortisol ne peuvent augmenter en réponse au glucagon en cas d'insuffisance surrénalienne secondaire.
Dans le test de tolérance à l'insuline, l'ACTH et le cortisol n'augmente pas en réponse à une perfusion intraveineuse d'insuline régulière suffisamment pour provoquer une réduction de la glycémie à un niveau critique. Le test de tolérance à l' comporte un risque de convulsions hypoglycémiques et n'est pas recommandé chez les patients chez qui on suspecte une insuffisance surrénalienne sévère.
Test sérique confirmatoire de la maladie d'Addison
Test | Résultat |
|---|---|
ACTH plasmatique | Élevée (≥ 50 pg/mL [≥ 11 pmol/L]) |
Cortisol sérique | Bas (< 5 mcg/dL [< 138 nmol/L]) |
Test de stimulation à l'ACTH | Inférieur à la normale (c'est-à-dire le cortisol à 30 min doit être < 15 à 18 mcg/dL [< 414–497 nmol/L], selon le dosage) |
Test de stimulation prolongée par l'ACTH (24 heures) | Le cortisol doit être inférieur à la normale à 1 heure et ne doit pas augmenter à 24 heures |
ACTH = adrenocorticotropic hormone. | |
Une réponse inférieure à la normale à la cosyntropine peut se produire en cas d'insuffisance surrénalienne secondaire. Cependant, l'insuffisance hypophysaire peut provoquer une atrophie des surrénales (qui ne peuvent donc plus répondre à l'ACTH), il peut être nécessaire de préparer le patient par une injection quotidienne d'1 mg IM d'ACTH à longue durée d'action 1 fois/jour pendant les 3 jours qui précèdent le test de stimulation à l'ACTH, si une pathologie hypophysaire est suspectée. Après un tel amorçage, on doit avoir une réponse normale au test avec une augmentation du cortisol sérique > 20 mcg/dL (> 552 nmol/L), bien que ce seuil dépende du test.
Un test de stimulation à l'ACTH prolongé (prélèvements sur 24 heures) peut permettre de diagnostiquer une insuffisance surrénalienne secondaire (ou c'est-à-dire, hypothalamique tertiaire). La cosyntropine 1 mg est administrée IM et le cortisol est mesuré à intervalles réguliers pendant 24 heures, en général à 1, 6, 12 et 24 heures. À la 1ère heure, les résultats sont semblables pour les tests courts (prélèvements interrompus au bout d'1 heure) et prolongés, mais dans la maladie d'Addison il n'y a aucune élévation supplémentaire au-delà de 60 min. Dans l'insuffisance surrénalienne secondaire ou tertiaire, les taux de cortisol continuent d'augmenter pendant ≥ 24 heures. Ce n'est que dans des cas d'atrophie surrénalienne prolongée que la relance des surrénales (par de l'ACTH à longue durée d'action) est nécessaire. Le test court est habituellement fait en première intention, car une réponse normale rend inutile les explorations supplémentaires.
En cas de suspicion d'insuffisance surrénalienne aiguë, la confirmation du diagnostic de maladie d'Addison par le test à l'ACTH sera différée. Lors du test à l'ACTH, le diagnostic est confirmé par un ACTH élevé et un cortisol bas.
Test de l'étiologie
Dans les régions où les causes granulomateuses sont moins probables, la cause est habituellement auto-immune, sauf preuve contraire. La recherche d'auto-anticorps antisurrénales peut être réalisée. Dans la maladie d'Addison auto-immune, les anticorps surrénaliens sont souvent positifs, du moins au début.
Dans le cas où les causes granulomateuses sont plus fréquentes, la tuberculose est une cause habituelle, une rx thorax doit donc être effectuée; en cas de doute, une TDM des surrénales est utile. Dans la maladie auto-immune, les glandes surrénales sont atrophiées, alors que dans la tuberculose ou d'autres maladies granulomateuses, les glandes surrénales sont (initialement) hypertrophiées avec souvent des calcifications. Une hyperplasie bilatérale des surrénales, en particulier chez les enfants et les jeunes adultes, évoque un déficit enzymatique génétique. Une hémorragie surrénalienne est habituellement évidente sur la TDM.
Traitement de la maladie d'Addison
Hydrocortisone ou prednisolone
Fludrocortisone
Augmentation de la dose pendant une maladie intercurrente
Normalement, le pic de sécrétion de cortisol survient tôt le matin, la sécrétion étant minimale la nuit. Ainsi, l'hydrocortisone (identique au cortisol) est administrée en 2 ou 3 doses fractionnées pour une dose totale habituelle de 15 à 20 mg. Un protocole thérapeutique possible consiste à administrer la moitié de la dose journalière le matin et la moitié restante entre l'heure du déjeuner et le début de la soirée (p. ex., 10 mg, 5 mg, 5 mg). D'autres proposent 2/3 de la posologie le matin et 1/3 le soir. Il faut éviter de prendre le traitement avant le coucher afin d'éviter une insomnie. Sinon, on peut utiliser de la prednisolone 4 à 5 mg par voie orale le matin et éventuellement une dose supplémentaire de 2,5 mg par voie orale le soir.
En outre, la fludrocortisone 0,1 à 0,2 mg par voie orale 1 fois/jour est recommandée pour compenser l'aldostérone. La façon la plus simple d'ajuster la posologie de la fludrocortisone est de la titrer pour normaliser la pression artérielle et la kaliémie. Une hydratation normale et l'absence d'hypotension orthostatique sont la preuve d'un traitement substitutif bien adapté. Chez certains patients, la fludrocortisone entraîne une HTA, qui sera traitée par la diminution de la posologie ou par l'administration d'un antihypertenseur non diurétique. Des doses adéquates de fludrocortisone doivent être administrées même si son utilisation nécessite l'ajout d'antihypertenseurs.
Les maladies intercurrentes (p. ex., infections) sont potentiellement graves et doivent être traitées; la dose d'hydrocortisone du patient doit être doublée pendant toute la durée de la maladie. Si les nausées et les vomissements ne permettent pas une administration orale, le recours à la voie parentérale est nécessaire. Les patients doivent avoir reçu pour instruction de majorer les posologies de prednisolone ou d'hydrocortisone en cas de nécessité, et savoir s'auto-injecter de l'hydrocortisone dans les situations d'urgence. Chaque patient doit avoir à sa disposition une seringue préremplie d'hydrocortisone 100 mg pour administration intramusculaire ou sous-cutanée. De même, le patient doit être porteur d'un bracelet ou avoir une carte dans son portefeuille précisant le diagnostic et la posologie des corticostéroïdes, en cas de décompensation surrénalienne aiguë qui rendrait le patient incapable de communiquer.
Lorsque la perte de sel est importante, notamment sous les climats très chauds, la posologie de fludrocortisone doit être augmentée.
En cas d'association diabète-maladie d'Addison, la dose d'hydrocortisone ne doit habituellement pas être > 30 mg/jour. Des doses plus élevées d'hydrocortisone augmentent les besoins en insuline.
Traitement de la crise surrénale
Le traitement doit être instauré immédiatement, dès la suspicion de crise aiguë surrénalienne. (ATTENTION: en cas de crise surrénalienne, un retard dans la mise en place d'une corticothérapie, en particulier en cas d'hypoglycémie et d'hypotension, peut être fatal.) Si le patient est gravement malade, la confirmation par un test de stimulation à l'ACTH doit être reportée jusqu'à ce que le patient soit guéri.
Le traitement repose sur l'injection intraveineuse de 100 mg d'hydrocortisone IV en 30 s et répétée toutes les 6 à 8 heures au cours des 24 premières heures. Une expansion du volume intravasculaire est réalisée par 1 L de dextrose à 5% dans du sérum physiologique à 0,9% administré en 1 à 2 heures. Une perfusion supplémentaire de sérum physiologique à 0,9% est administrée IV jusqu'à ce que l'hypotension, la déshydratation et l'hyponatrémie soient corrigées. La kaliémie peut s'effondrer pendant la phase de réhydratation, nécessitant une supplémentation. Il n'est pas nécessaire d'associer un traitement minéralocorticoïde avec ces fortes doses d'hydrocortisone. Par la suite, l'hydrocortisone peut être administrée à 50 ou 100 mg IM toutes les 6 heures.
Comme alternative, certains centres utilisent une perfusion d'hydrocortisone, et administrent 1 à 2 mg d'hydrocortisone par heure avec mesure du cortisol sérique. La normalisation de la pression artérielle et l'amélioration de l'état général doivent survenir 1 heure après la première injection d'hydrocortisone. Des agents inotropes peuvent être nécessaires avant que les effets de l'hydrocortisone ne se manifestent.
Une dose totale de 150 mg d'hydrocortisone est généralement administrée au cours de la 2e période de 24 heures si le patient s'est nettement amélioré et 75 mg sont administrés le 3e jour. Le traitement d'entretien par hydrocortisone par voie orale (15 à 20 mg) et fludrocortisone (0,1 mg) est administré tous les jours, comme indiqué plus haut.
La guérison dépend du traitement de la cause sous-jacente (p. ex., infection, traumatisme, stress métabolique) et de la bonne conduite du traitement par hydrocortisone.
Chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne partielle qui développent une crise surrénalienne à l'occasion d'un stress, le traitement par hydrocortisone est identique, mais les besoins de solutés de perfusion sont bien moindres.
Pièges à éviter
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Traitement des complications
Une fièvre > 40,6° C accompagne parfois le processus de réhydratation. Un antipyrétique oral peut être administré.
Les complications de la corticothérapie peuvent comporter des réactions psychotiques. Si des réactions psychotiques se produisent, la dose d'hydrocortisone peut être réduite au niveau le plus bas compatible avec le maintien de la pression artérielle et un bon fonctionnement cardiovasculaire. Des médicaments antipsychotiques peuvent être nécessaires de manière transitoire mais ne doivent pas être prolongés.
Points clés
La maladie d'Addison est une insuffisance surrénalienne primitive.
La faiblesse, la fatigue et l'hyperpigmentation (brunissement généralisé ou taches noires focales impliquant la peau et les muqueuses) sont typiques.
On observe un sodium sérique bas, un potassium sérique élevé et une urée élevée.
Habituellement, l'ACTH (adrenocorticotropic hormone) plasmatique est élevée et les taux de cortisol sériques sont bas.
Des doses de remplacement de l'hydrocortisone et de fludrocortisone sont administrées; les doses doivent être augmentées en cas de maladie intercurrente.
