Les syndromes déficitaires polyendocriniens sont caractérisés par la perte progressive, séquentielle ou simultanée, de la fonction de plusieurs glandes endocrines d'origine auto-immunitaire qui ont une cause commune. L'étiologie est essentiellement auto-immunitaire. La classification dépend de l'association des déficits, qui relèvent d'1 des 3 types. Le diagnostic repose sur les dosages hormonaux appropriés et la recherche des auto-anticorps dirigés contre les glandes endocrines atteintes. Le traitement repose sur le traitement hormonal substitutif et, parfois, sur un traitement immunodépresseur.
Étiologie des syndromes de déficit polyglandulaires
L'étiologie est essentiellement auto-immunitaire. Les facteurs de risque de développement d'une auto-immunité comprennent
Facteurs génétiques
Déclencheurs environnementaux
Médicaments
Les facteurs génétiques comprennent la mutation AIRE d'un gène, qui est responsable du type 1, et certains sous-types HLA (human leukocyte antigen), qui sont importants dans le développement des types 2 et 3.
Les déclencheurs environnementaux comprennent des infections virales, des facteurs alimentaires, et d'autres expositions encore inconnues.
Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (check-point inhibitors), qui sont utilisés pour traiter certains types de cancer et qui sont associés à une maladie endocrinienne auto-immune, dont une hypophysite, une maladie thyroïdienne, une insuffisance surrénalienne primitive et un diabète de type 1, sont des déclencheurs.
Physiopathologie des syndromes de déficit polyglandulaires
La réaction auto-immunitaire sous-jacente associe la production d'auto-anticorps dirigés contre les tissus endocriniens à une auto-immunité à médiation cellulaire qui entraînent une inflammation, une infiltration lymphocytaire et une destruction partielle ou complète de la glande. Bien que plus d'une glande endocrine soit impliquée, les manifestations cliniques ne sont pas toujours simultanées. Le processus auto-immun et la dysfonction du système endocrinien peuvent affecter les tissus non endocriniens.
Classification des syndromes de déficit polyglandulaires
Trois types d'atteintes polyendocriniennes auto-immunes ont été décrits dans le syndrome de déficience polyglandulaire (voir tableau Caractéristiques des syndromes de déficit polyglandulaires), qui correspondent probablement des troubles immunitaires différents. Certains experts associent les types 2 et 3 en un seul groupe. La prévalence du type 2 est d'environ 1 pour 1000 alors que celle du type 1 est d'environ 1 pour 100 000 (1).
Déficit polyglandulaire de type 1
Le déficit polyglandulaire de type 1, également connu sous le nom d'auto-immune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED), commence habituellement dans l'enfance. Il est causé par des mutations du gène AIRE et est hérité selon un modèle autosomique récessif. Il est défini par la présence de ≥ 2 des pathologies suivantes:
Insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison)
La candidose est habituellement la manifestation clinique initiale, survenant le plus souvent chez des enfants de < 5 ans. L'hypoparathyroïdie survient ensuite, habituellement chez les patients de < 10 ans. Enfin, l'insuffisance surrénalienne survient chez les patients de < 15 ans. Troubles endocriniens et non endocriniens associés (voir tableau Caractéristiques des syndromes de déficit polyglandulaire) continuent d'apparaître au moins jusqu'à l'âge de 40 ans.
Déficience polyglandulaire de type 2
La déficience polyglandulaire de type 2, également connu sous le nom de syndrome de Schmidt, est habituellement observée chez l'adulte; le pic d'incidence est à 30 ans. Il est 3 fois plus fréquent chez la femme. Il est associé à certains génotypes de l'antigène leucocytaire humain (HLA) et a une hérédité polygénique. Il se manifeste typiquement par:
Une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie
Un diabète de type 1 (étiologie auto-immune)
Des signes plus rares peuvent également être présents (voir tableau Caractéristiques des syndromes de déficit polyglandulaire).
Déficit polyglandulaire de type 3
Le type 3 est une insuffisance glandulaire qui survient habituellement chez les adultes, en particulier chez les femmes d'âge moyen. Il est également associé à certains génotypes HLA et a une hérédité polygénique. Il est caractérisé par
Au moins l'un d'une variété d'autres troubles (voir tableau Caractéristiques des syndromes de déficit polyglandulaire)
Le type 3 n'implique pas le cortex surrénalien.
Référence pour la classification
1. Husebye ES, Anderson MS, Kampe O: Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 378:1132–1141, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1713301
Symptomatologie des syndromes de déficit polyglandulaire
Le tableau clinique du syndrome déficitaire polyendocrinien combine les manifestations de chaque déficit endocrinien et celles des atteintes non endocriniennes; leur symptomatologie clinique est traitée ailleurs dans LE MANUEL. Les déficits n'apparaissent pas toujours simultanément et peuvent nécessiter plusieurs années pour se manifester; dans de tels cas, ils ne suivent pas une séquence particulière.
Diagnostic des syndromes de déficit polyglandulaires
La mesure des taux hormonaux
Parfois, les titres d'auto-anticorps
Le diagnostic des syndromes de déficience polyglandulaire est évoqué cliniquement et confirmé par les déficits hormonaux. D'autres causes de déficit poly-endocrinien sont représentées par l'insuffisance hypothalamo-hypophysaire ou la coïncidence d'atteintes endocriniennes de causes différentes (p. ex., insuffisance surrénalienne tuberculeuse et hypothyroïdie non auto-immune chez le même patient ou sarcoïdose impliquant plusieurs glandes endocrines).
Le déficit polyglandulaire de type 1 est associé à des auto-anticorps dirigés contre les interférons de type 1 et la présence de ces anticorps évoque le diagnostic, qui peut être confirmé par l'analyse mutationnelle du gène AIRE. La présence d'auto-anticorps dirigés contre les glandes endocrines atteintes permet de différencier les syndromes de déficit polyglandulaires d'autres causes, de même que l'augmentation des hormones hypophysaires trophiques (p. ex., la TSH) démontre la normalité de l'axe hypothalamo-hypophysaire (cependant, certains patients atteints de syndrome de déficit polyglandulaire de type 2 peuvent avoir une insuffisance hypothalamo-hypophysaire).
Il peut se passer des décennies jusqu'à ce que toutes les manifestations apparaissent, de sorte que le suivi à long terme est recommandé; la méconnaissance d'une hypoparathyroïdie ou une insuffisance surrénalienne peut menacer le pronostic vital.
La famille doit être informée du diagnostic et bénéficier d'un dépistage si cela apparaît pertinent. Un essai sur des parents de patients atteints de diabète de type 1 par développement d'une auto-immunité a observé chez eux des anticorps associés au diabète de type 1, à la maladie cœliaque et/ou à une maladie de la thyroïde chez 21,5% des sujets (1).
Référence pour le diagnostic
1. Winkler C, Jolink M, Knopff A, et al: Age, HLA, and sex define a marked risk of organ-specific autoimmunity in first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 42:1684–1691, 2019. doi: 10.2337/dc19-0315
Traitement des syndromes de déficit polyglandulaires
Traitement hormonal substitutif
Le traitement des différents déficits endocriniens est présenté ailleurs dans LE MANUEL; le traitement des déficits multiples peut être plus complexe que le traitement d'un déficit endocrinien isolé. Par exemple, le traitement de l'hypothyroïdie avec le remplacement de l'hormone thyroïdienne peut déclencher une crise surrénale chez les patients souffrant d'insuffisance surrénale non diagnostiquée.
La candidose cutanéomuqueuse chronique associée à une carence polyglandulaire de type 1 nécessite habituellement un traitement antifongique à vie (p. ex., fluconazole ou kétoconazole po).
Les essais cliniques d'interventions visant à ralentir le processus auto-immun dans le diabète de type 1 se sont montrés assez prometteurs en retardant la destruction complète des cellules bêta productrices d'insuline. Les traitements qui ont été évalués comprennent l'immunothérapie, dont l'utilisation de l'anticorps monoclonal anti-CD teplizumab, et la transplantation de sang du cordon ombilical. Cependant, l'impact de ces mesures dans la prévention des autres déficits endocriniens auto-immuns chez les diabétiques de type 1 reste inconnu (1, 2, 3, 4).
Références pour le traitement
1. Cai J, Wu Z, Xu X, et al: Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care 39:149–157, 2016.
2. Haller MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, et al: Anti-thymocyte globulin/G-CSF treatment preserves β cell function in patients with established type 1 diabetes. J Clin Invest 125(1):448–455, 2015.
3. Kroger CJ, Clark M, Ke Q, and Tisch RM: Therapies to suppress β cell autoimmunity in type 1 diabetes. Front Immunol 9:1891, 2018. doi: 10.3389/fimmu.2018.01891
4. Nourelden AZ, Elshanbary AA, El-Sherif L, et al: Safety and efficacy of teplizumab for treatment of type one diabetes mellitus: a systemic review and meta-analysis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 21(10):1895-1904, 2021.
Points clés
Les syndromes déficitaires polyendocriniens comprennent des déficiences au niveau du fonctionnement de plusieurs glandes endocrines, ce qui peut se produire de façon simultanée ou séquentielle.
Les organes non endocriniens peuvent également être touchés.
La plupart des cas sont auto-immuns; les déclencheurs sont souvent inconnus, mais peuvent impliquer des virus, des substances alimentaires ou des médicaments.
Les syndromes de déficit polyglandulaire se distinguent par les glandes affectées.
Le traitement comprend le remplacement des hormones déficitaires.
