La cholestase est une absence ou une réduction de la sécrétion de bilirubine, entraînant une hyperbilirubinémie conjuguée et un ictère. Elle a de nombreuses causes, qui sont identifiées par des examens complémentaires, la scintigraphie hépatobiliaire et, parfois, la biopsie hépatique et une intervention chirurgicale. Le traitement dépend de l'étiologie.
Une cholestase se produit chez 1/2500 nouveau-nés (1). Elle est définie comme une bilirubine directe (conjuguée) > 1 mg/dL (> 17,1 micromoles/L).
La cholestase n'est jamais normale et mérite une évaluation.
Référence générale
1. Amendola M, Squires JE. Pediatric Genetic Cholestatic Liver Disease Overview. 2022 Sep 15 [Updated 2023 May 25]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025.
Étiologie de la cholestase néonatale
La cholestase (voir aussi Hyperbilirubinémie néonatale) peut résulter de troubles extrahépatiques ou intrahépatiques bien que certaines pathologies se chevauchent.
Causes extra-hépatiques de cholestase
Le trouble extrahépatique le plus fréquent est:
Atrésie biliaire
L'atrésie des voies biliaires est une obstruction de l'arbre biliaire due à une sclérose progressive de la voie biliaire extrahépatique. Dans la plupart des cas, l'atrésie des voies biliaires se manifeste plusieurs semaines après la naissance, faisant probablement suite à une inflammation et à une fibrose des voies biliaires extrahépatiques (et parfois intrahépatiques). Elle est rarement observée chez le nourrisson ou le nouveau-né prématuré dès la naissance.
Le syndrome des canaux biliaires épaissis peut également être une cause de cholestase néonatale extrahépatique et est plus fréquent chez les nourrissons atteints de mucoviscidose.
Les kystes biliaires se manifestent rarement par une cholestase néonatale; ces kystes sont plus fréquents chez les patients atteints de polykystose rénale autosomique récessive (1).
Causes intra-hépatiques de cholestase
Les causes intra-hépatiques peuvent être infectieuses, allo-immunes, métaboliques/génétiques ou toxiques.
Les infections peuvent provoquer une cholestase. Les infections peuvent être virales (p. ex., virus herpès simplex, cytomégalovirus, rubéole), bactériennes (p. ex., une bactériémie à gram-positif et négatif, une infection urinaire à Escherichia coli) ou parasitaires (p. ex., toxoplasmose). Un sepsis chez les nouveau-nés recevant une nutrition parentérale peut également provoquer une cholestase.
La maladie gestationnelle alloimmune du foie implique le passage transplacentaire des IgG maternelles qui induit un complexe d'attaque membranaire médié par le complément qui lèse le foie fœtal.
Les causes métaboliques comprennent les nombreuses erreurs innées du métabolisme telles que la galactosémie, la tyrosinémie, le déficit en alpha-1-antitrypsine, les troubles du métabolisme lipidique, les anomalies des acides biliaires, les troubles mitochondriaux, et les défauts de l'oxydation des acides gras. Les défauts génétiques supplémentaires comprennent le syndrome d'Alagille, la mucoviscidose, et le syndrome arthrogrypose-dysfonctionnement rénal-cholestase (ARC). Il existe également un grand nombre de mutations génétiques qui perturbent la production et l'excrétion normales de bile et provoquent une cholestase; les troubles qui en résultent sont appelés cholestases intrahépatiques progressives familiales.
Les causes toxiques sont principalement liées à l'utilisation de la nutrition parentérale prolongée chez les nouveau-nés extrêmement prématurés ou chez les nourrissons qui ont un syndrome de l'intestin court. Les nouvelles générations d'émulsions lipidiques dans l'alimentation parentérale (p. ex., avec de l'huile de poisson et des triglycérides à chaîne moyenne) semblent avoir diminué le risque de cholestase (2).
Le syndrome de l'hépatite néonatale (hépatite à cellules géantes) est un état inflammatoire du foie du nouveau-né. Son incidence a diminué, et il devient rare à mesure que les examens diagnostiques s'améliorent permettant l'identification des causes spécifiques de la cholestase.
Références pour l'étiologie
1. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
2. Guthrie G, Burrin D: Impact of Parenteral Lipid Emulsion Components on Cholestatic Liver Disease in Neonates. Nutrients 13(2):508, 2021. doi: 10.3390/nu13020508
Physiopathologie de la cholestase néonatale
En cas de cholestase, la défaillance primitive est celle de l'excrétion de la bilirubine qui induit une hyperbilirubinémie conjuguée et une diminution des sels biliaires dans le tube digestif. L'absence de bile adéquate dans le tube digestif est responsable d'une malabsorption des graisses et des vitamines liposolubles (A, D, E et K), aboutissant à une carence en vitamine, à une nutrition inadaptée et à un retard de croissance.
Symptomatologie de la cholestase néonatale
La cholestase se manifeste généralement au cours des 2 premières semaines de vie. Les urines foncées (contenant de la bilirubine conjuguée), les selles acholiques et l'hépatomégalie peuvent aider à distinguer la cholestase de l'ictère physiologique et d'autres causes d'ictère néonatal.
En cas de cholestase persistante, un prurit chronique est fréquent, de même qu'une symptomatologie en rapport avec la carence en vitamines liposolubles; la courbe de croissance peut montrer un ralentissement.
Si le trouble sous-jacent entraîne une fibrose hépatique et une cirrhose, une hypertension portale peut être responsable d'une ascite, de la dilatation des veines abdominales et d'hémorragies gastro-intestinales par rupture de varices œsophagiennes.
Diagnostic de la cholestase néonatale
Bilirubine directe et totale
Tests hépatiques
Examens pour la recherche de causes infectieuses et génétiques
Échographie hépatique
Scintigraphie hépatobiliaire
Parfois une biopsie du foie, cholangiographie opératoire
Tout nourrisson qui présente un ictère après l'âge de 2 semaines (après l'âge de 3 semaines s'il est allaité et que l'examen physique et les couleurs des urines et des selles sont normales) doit faire l'objet d'une évaluation de la cholestase, notamment par des dosages de bilirubine totale et directe (1). Certains experts préconisent que les nourrissons allaités qui ont un ictère n'aient pas besoin d'être évalués avant l'âge de 3 semaines. Le bilan initial doit être orienté vers le diagnostic de maladies traitables (p. ex., atrésie biliaire extrahépatique, dans laquelle l'intervention chirurgicale précoce améliore le pronostic à court terme).
La cholestase est confirmée par une augmentation de la bilirubine totale et directe. Les examens d'un bilan hépatique pour évaluer plus précisément le foie comprennent le dosage de l'albumine, de la bilirubine sérique fractionnée, des enzymes hépatiques, du temps de prothrombine (temps de Quick [TQ])/temps partiel de thromboplastine [= TPP, TCK, TCA, TPP] et de l'ammoniémie (voir Tests de cholestase).
Une fois la cholestase confirmée, des examens complémentaires sont nécessaires pour en déterminer la cause (voir tableau Bilan diagnostique de la cholestase néonatale) et les preuves de malabsorption (p. ex., faibles niveaux de vitamines liposolubles E, D, K et A ou un TCK allongé, qui suggère un bas niveau de vitamine K).
Bilan diagnostique de la cholestase néonatale
Étiologie | Test |
|---|---|
Dysfonctionnement hépatique | Albumine, ammoniac, temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]/temps partiel de thromboplastine [= TPP, TCK, TCA, TPP]), AST, ALT, GGT, bilirubine totale et directe (voir Tests de cholestase) |
Infections | Cultures d'urine, titres TORCH, dépistage du VIH et autres hépatites (hépatites A, B et C) |
Endocrinopathie | |
Test de la sueur, revue des tests de dépistage néonataux | |
Dépistage néonatal, substances réductrices (p. ex., galactose) dans l'urine (voir diagnostic de la galactosémie) | |
Les taux sériques d'alpha-1-antitrypsine, recherche du phénotype de l'alpha-1-antitrypsine | |
Recherche d'un trouble génétique de la synthèse des acides biliaires | Taux d'acides biliaires dans l'urine et le sérum |
Acides organiques urinaires, ammoniac sérique, ionogramme sanguin (voir tests pour les troubles héréditaires du métabolisme) | |
Maladie du foie alloimmune | Revue des antécédents obstétricaux maternels de mort fœtale et/ou de nourrissons atteints de cholestase Alpha fœtoprotéine, ferritine, profil lipidique |
ALT = alanine aminotransférase; AST = aspartate aminotransférase; GGT = gamma-glutamyl transpeptidase; temps de prothrombine/temps de thromboplastine partielle = TQ/TCA; TORCH = toxoplasmose, autres germes pathogènes, rubéole, cytomégalovirus et virus herpes simplex (toxoplasmosis, other pathogens, rubella, cytomegalovirus, and herpes simplex); TSH = thyroid-stimulating hormone. | |
L'échographie abdominale est souvent le premier examen; il est non invasif et peut évaluer la taille du foie et certaines anomalies de la vésicule biliaire et du cholédoque. Cependant, il est non spécifique.
Une scintigraphie hépatobiliaire à l'acide hydroxy-iminodiacétique (scintigraphie à l'HIDA) doit également être effectuée; l'excrétion du contraste dans la lumière intestinale exclut une atrésie biliaire, mais une absence d'excrétion peut être observée en cas d'atrésie des voies biliaires, d'hépatite néonatale sévère et d'autres causes de cholestase. Les nourrissons atteints de cholestase reçoivent fréquemment du phénobarbital pendant 5 jours avant une scintigraphie à l'HIDA dans le but d'améliorer l'excrétion. Dans certains centres pédiatriques tertiaires, une cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) peut être effectuée pour étudier l'anatomie du système biliaire canalaire.
Si aucun diagnostic n'a été établi, une biopsie hépatique est généralement effectuée relativement rapidement, parfois avec une cholangiographie peropératoire. En cas d'atrésie biliaire, les espaces portes sont généralement hypertrophiés, avec une prolifération des canalicules biliaires et une fibrose accrue. L'hépatite néonatale est caractérisée par une désorganisation lobulaire avec cellules géantes multinucléées. Une maladie alloimmune du foie est caractérisée par des réserves en fer hépatique élevées.
Référence pour le diagnostic
1. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(1):154-168. doi:10.1097/MPG.0000000000001334
Traitement de la cholestase néonatale
Cause spécifique traitée
Supplémentation en vitamines A, D, E et K
Triglycérides à chaînes moyennes
Parfois, acide ursodésoxycholique
En cas de suspicion d'atrésie biliaire, exploration chirurgicale et parfois porto-entérostomie (procédure de Kasai)
Le traitement spécifique est dirigé contre la cause. S'il n'existe pas de traitement spécifique, le traitement est de soutien et consiste principalement en un apport nutritionnel comprenant des suppléments en vitamines A, D, E et K (1).
Le nourrisson nourri artificiellement doit recevoir une formule enrichie en triglycérides à chaînes moyennes car elle est mieux absorbée en présence d'un déficit en sels biliaires. Un apport calorique approprié est nécessaire; certains nourrissons peuvent avoir besoin de > 130 calories/kg/jour. Chez les nourrissons avec un certain débit biliaire, l'acide ursodésoxycholique une ou deux fois par jour peut soulager le prurit, améliorer le débit biliaire et potentiellement améliorer la maladie hépatique.
Les nourrissons chez qui on suspecte une atrésie biliaire nécessitent une exploration chirurgicale avec cholangiographie peropératoire (2). Si l'atrésie des voies biliaires est confirmée, une porto-entérostomie (procédure de Kasai) doit être effectuée. Idéalement, elle doit être effectuée au cours du premier mois de vie. Après cette période, le pronostic s'aggrave nettement. Après l'opération, beaucoup d'enfants présenteront des complications chroniques importantes, comme une cholestase persistante, des épisodes d'angiocholite et un retard de croissance et de poids (anciennement appelé retard de croissance). Des antibiotiques prophylactiques (p. ex., triméthoprime/sulfaméthoxazole) sont fréquemment prescrits pendant un an après l'intervention pour tenter de prévenir la cholangite ascendante. Même avec un traitement optimal, de nombreux patients développent une cirrhose et ont finalement besoin d'une transplantation hépatique.
La cholestase provoquée par la nutrition parentérale se résout si la nutrition parentérale est arrêtée ou parfois si une émulsion lipidique de nouvelle génération se substitue à une émulsion plus ancienne avant que le nourrisson développe une maladie hépatique sévère.
La maladie alloimmune gestationnelle du foie n'a pas de marqueur ou de test certain, le traitement par IgIV ou une exsanguinotransfusion doivent être envisagés tôt pour inverser la lésion hépatique en cours si aucun diagnostic de certitude n'a été porté (3).
Références pour le traitement
1. Mouzaki M, Bronsky J, Gupte G, et al. Nutrition Support of Children With Chronic Liver Diseases: A Joint Position Paper of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;69(4):498-511. doi:10.1097/MPG.0000000000002443
2. Tam PKH, Wells RG, Tang CSM, et al. Biliary atresia. Nat Rev Dis Primers. 2024;10(1):47. Published 2024 Jul 11. doi:10.1038/s41572-024-00533-x
3. Fischer HS, Staufner C, Sallmon H, et al. Early exchange transfusion to treat neonates with gestational alloimmune liver disease: An 11-year cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70(4):444–449. doi:10.1097/MPG.0000000000002593
Pronostic de la cholestase néonatale
Le pronostic de la cholestase due à des troubles spécifiques (p. ex., maladie métabolique) est variable, allant d'une évolution tout à fait bénigne à une maladie évolutive aboutissant à une cirrhose.
L'atrésie des voies biliaires est évolutive et, non traitée, elle entraîne à moyen terme une cirrhose et une hypertension portale, puis une insuffisance hépatique et la mort vers l'âge de 1 an.
Le syndrome d'hépatite néonatale idiopathique se résout habituellement lentement, mais peut aboutir à une insuffisance hépatique et être fatale.
La maladie du foie alloimmune gestationnelle a un mauvais pronostic sans intervention précoce.
Points clés
Il existe de nombreuses causes héréditaires et acquises de cholestase néonatale, entraînant une défaillance de l'excrétion de la bilirubine et donc un excès de bilirubine conjuguée.
La cholestase néonatale est généralement repérée au cours des 2 premières semaines de vie; les nourrissons ont un ictère et souvent des urines foncées, des selles décolorées et une hépatomégalie.
Commencer par des examens de laboratoire du foie, une échographie, une scintigraphie hépatobiliaire et des tests pour des causes spécifiques, dont parfois une biopsie du foie.
Traiter les causes spécifiques et administrer des soins de soutien, dont des suppléments de vitamines liposolubles et, pour les nourrissons nourris au lait maternisé, une formule riche en triglycérides à chaîne moyenne qui contienne suffisamment de calories.
