Parmi les troubles du cycle de la bêta-oxydation, il existe de nombreuses anomalies héréditaires, qui se manifestent habituellement pendant le jeûne par une hypoglycémie et une acidose métabolique; certaines provoquent des cardiomyopathies et une déficience musculaire.
Les troubles du cycle de la bêta-oxydation (voir le tableau) font partie des troubles du métabolisme des acides gras et du glycérol.
Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique héréditaire et examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.
L'acétyl CoA est fabriqué à partir des acides gras par des cycles répétés de bêta-oxydation. Une série de 4 enzymes (une acyl déshydrogénase, une hydratase, une hydroxyacyl déshydrogénase et une lyase) spécifiques pour les différentes longueurs de chaîne (très longue chaîne, chaîne longue, chaîne moyenne et chaîne courte) sont nécessaires pour cataboliser complètement un acide gras.
L'hérédité de toutes ces anomalies de l'oxydation des acides gras est autosomique récessive.
Troubles du transport des acides gras et de l'oxydation mitochondriale
Maladie (numéro OMIM) | Protéines ou enzymes défectueuses | Commentaires |
|---|---|---|
Déficit systémique primitif en carnitine (212140*) | Membrane plasmatique et transport de la carnitine OCTN2 | Profil biochimique: élimination urinaire élevée de carnitine en dépit de taux plasmatiques de carnitine très faibles, absence d'acidurie dicarboxylique significative Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique, intolérance au jeûne avec hypotonie, dépression du système nerveux central, apnée, convulsions, cardiomyopathie dilatée, retard de développement Traitement: L-carnitine |
Déficit du transport des acides gras à longue chaîne (603376*) | — | Profil biochimique: carnitine libre basse ou normale; pendant les épisodes aigus, esters d'acylcarnitine C8–C18 plasmatiques élevés Caractéristiques cliniques: épisodes d'insuffisance hépatique aiguë, hyperammoniémie, encéphalopathie Traitement: transplantation hépatique |
Carnitine palmitoyl transférase I (déficit en CPT-I) (255120*) | CPT-I | Profil biochimique: carnitine plasmatique totale et libre normales à élevées; aucune acidurie dicarboxylique Caractéristiques cliniques: intolérance au jeûne, hypoglycémie hypocétosique, hépatomégalie, convulsions, coma, créatine kinase élevée Traitement: éviter le jeûne; prises alimentaires fréquentes; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose; remplacement des acides gras à longue chaîne par des triglycérides à chaîne moyenne |
Déficit en carnitine/acylcarnitine translocase (212138*) | Carnitine/acylcarnitine translocase | Profil biochimique: carnitine plasmatique totale basse, dont la plupart est conjuguée avec des acides gras à longue chaîne; ester C16 de carnitine élevé Caractéristiques cliniques: dans la forme néonatale, intolérance au jeûne avec coma hypoglycémique, vomissements, faiblesse, cardiomyopathie, trouble du rythme, hyperammoniémie modérée Dans la forme modérée, hypoglycémie récidivante, sans atteinte cardiaque Traitement: éviter le jeûne; repas fréquents; si son niveau plasmatique est bas, carnitine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose |
Déficit en carnitine palmitoyltransférase II (CPT-II) (255110*, 600649* [forme infantile], 608836* [forme néonatale mortelle]) | CPT-II | Profil biochimique: ester C16 de carnitine élevé Dans sa forme musculaire classique, la carnitine est habituellement normale Dans la forme sévère, carnitine plasmatique totale basse avec la plupart conjuguée à des acides gras à longue chaîne Caractéristiques cliniques: dans sa forme musculaire classique, présentation à l'âge adulte avec douleur musculaire et crises de myoglobinurie et faiblesse musculaire après exercice prolongé, jeûne, maladie intercurrente ou stress Dans la forme sévère, la maladie débute en période néonatale ou chez le nourrisson, par une hypoglycémie hypocétosique, une cardiomyopathie, des troubles du rythme, une hépatomégalie, un coma ou des convulsions Traitement: éviter le jeûne; repas fréquents; si son niveau plasmatique est bas, carnitine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose |
VLCAD (very long-chain acyl-CoA dehydrogenase) | Profil biochimique: augmentation des esters d'acylcarnitine C14–C18 saturés et insaturés, et des acides dicarboxyliques C6–C14 urinaires Caractéristiques cliniques: dans le type VLCAD-C, troubles du rythme, cardiomyopathie hypertrophique, mort subite Dans le type VLCAD-H, hypoglycémie hypocétosique récidivante, encéphalopathie, acidose modérée, hépatomégalie modérée, hyperammoniémie, enzymes hépatiques élevées Traitement: éviter le jeûne; régime riche en glucides; carnitine; triglycérides à chaîne moyenne; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose | |
Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne longue (LCHAD*) (600890*) | LCHAD | Profil biochimique: augmentation des esters d'acylcarnitine C16–C18 saturés et insaturés, acides C6–C14 3-hydroxycarboxyliques urinaires élevés Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique induite par le jeûne, rhabdomyolyse induite par l'exercice, cardiomyopathie, cholestase hépatique, rétinopathie, syndrome maternel HELLP Traitement: éviter le jeûne; régime riche en glucides; carnitine; triglycérides à chaîne moyenne; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose Pour la rétinopathie, l'acide docosahexaénoïque peut-être utile |
Déficit en protéine trifonctionnelle mitochondriale (TFP, mitochondrial trifunctional protein*) (609015*) | Mitochondrial trifunctional protein (TFP) | Profil biochimique: similaire à la carence en LCHAD Caractéristiques cliniques: insuffisance hépatique, cardiomyopathie, hypoglycémie à jeun, myopathie, mort subite Traitement: similaire à celui du déficit en LCHAD |
Sous-unité alpha | ||
Sous-unité Bêta | ||
Déficit en déshydrogénase des acyl-CoA à chaîne moyenne (MCAD) (201450*) | MCAD | Profil biochimique: esters d'acylcarnitine en C8–C10 saturés et insaturés urinaires élevés; acides dicarboxyliques C6–C10, suberylglycine et hexanoylglycine urinaires élevés; carnitine libre basse Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique épisodiques après jeûne, vomissements, hépatomégalie, léthargie, coma, acidose, syndrome de mort subite du nourrisson, syndrome type Reye Traitement: évitement du jeûne; repas fréquents, y compris une collation au coucher; régime riche en glucides; carnitine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose |
Déficit en Acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne courte (SCAD) (201470*) | Colite segmentaire associée à une maladie diverticulaire | Profil biochimique: dans la forme néonatale, acidurie éthylmalonique intermittente Dans la forme chronique, carnitine musculaire basse Caractéristiques cliniques: dans la forme néonatale, acidose néonatale, vomissements, retard de croissance et de développement Dans la forme chronique, myopathie progressive Traitement: éviter le jeûne |
Acidémie glutarique de type II (231680*) | Flavoprotéine de transfert d'électrons (Electron transfer flavoprotein, ETF) | Profil biochimique: acides éthylmalonique, glutarique, 2-hydroxyglutarique, 3-hydroxy-isovalérique, acides dicarboxyliques C6–C10 et isovalérylglycine urinaires élevés; glutarylcarnitine, isovalérylcarnitine et acylcarnitine esters à chaîne droite des acides gras en C4, C8, C10, C10:1 et C12 élevés; carnitine sérique basse; augmentation du taux sérique de sarcosine Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique de jeûne, acidose, mort subite, anomalies du système nerveux central, myopathie, et parfois atteinte hépatique et cardiaque Traitement: évitement, du jeûne; prises alimentaires fréquentes; carnitine; riboflavine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose |
Sous-unité alpha | ||
Sous-unité Bêta | ||
ETF:ubiquinone oxydo-réductase (ETF:QO) | ||
Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne courte (SCHAD) (601609*) | SCHAD (3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne courte) | Profil biochimique: acidurie C8–C14 3-hydroxydicarboxylique cétosique Caractéristiques cliniques: myoglobinurie récidivante, cétonurie, hypoglycémie, encéphalopathie, cardiomyopathie Traitement: éviter le jeûne |
Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne/courte (S/MCHAD) | S/MCHAD (3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne/courte) | Profil biochimique: augmentation importante des MCHAD et des acylcarnitines Caractéristiques cliniques: insuffisance hépatique, encéphalopathie Traitement: éviter le jeûne |
Déficit en thiolase des 3-kétoacyl-CoA à chaîne moyenne (MCKAT) (602199*) | MCKAT (Medium-chain 3-ketoacyl-CoA thiolase) | Profil biochimique: acidurie lactique, cétose, acidurie dicarboxylique en C4–C12 élevée (en particulier C10 et C12) Caractéristiques cliniques: intolérance au jeûne, vomissements, déshydratation, acidose métabolique, dysfonction hépatique, rhabdomyolyse Traitement: éviter le jeûne |
Déficit en 2,4-diénoyl-CoA réductase (222745*) | 2,4-diénoyl-CoA réductase | Profil biochimique: hyperlysinémie, carnitine plasmatique basse, 2-trans, 4-cis décadiénoylcarnitine dans le plasma et l'urine Caractéristiques cliniques: hypotonie néonatale, acidose respiratoire Traitement: non établi |
* Pour des informations complètes sur la localisation des gènes, les molécules et les chromosomes, voir Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
HELLP = hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count. | ||
Déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD)
Cette carence est l'anomalie la plus fréquente du cycle de la bêta-oxydation.
Les manifestations cliniques débutent, habituellement, après l'âge de 2 ou 3 mois et habituellement à la suite d'un jeûne (aussi court que 12 heures). Les patients ont des vomissements et une léthargie qui peut s'aggraver rapidement avec convulsions, coma et parfois le décès (qui peut également se présenter comme une mort subite inattendue du nourrisson). Pendant les crises, le patient a une hypoglycémie, une hyperammoniémie, avec une cétonémie et une cétonurie étonnamment basses. Une acidose métabolique est souvent présente mais peut être tardive.
Le diagnostic du déficit en acyl CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD) repose sur la détection d'acides gras à chaîne moyenne conjugués à la carnitine dans le plasma ou l'urine ou à la glycine dans l'urine ou en détectant le déficit enzymatique dans les fibroblastes en culture; cependant, les tests ADN peuvent confirmer la plupart des cas. Le déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD) est maintenant inclus dans le dépistage néonatal de routine dans tous les États des États-Unis.
Le traitement des accès aigus repose sur du dextrose à 10% IV à 1,5 fois la vitesse d'entretien des liquides (voir Besoins d'entretien); certains préconisent aussi une supplémentation en carnitine pendant les épisodes aigus.
La prévention consiste à suivre un régime alimentaire à faible teneur en graisses, forte teneur en glucides et à éviter les jeûnes prolongés. Le traitement par de la fécule de maïs est souvent utilisé afin de couvrir le jeûne de la nuit.
Déficit en déshydrogénase des 3-hydroxyacyl-CoA à longue chaîne
Il s'agit de la 2e anomalie par ordre de fréquence de l'oxydation des acides gras. Il partage de nombreuses caractéristiques avec le déficit en acyl CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD), mais les patients peuvent aussi avoir une cardiomyopathie; une rhabdomyolyse, une élévation massive de la créatine kinase et une myoglobinurie lors des exercices musculaires; une neuropathie périphérique; et une fonction hépatique anormale. Une mère dont le fœtus est atteint de déficit en déshydrogénase des 3-hydroxyacyl-CoA à longue chaîne (LCHADD) a souvent un syndrome HELLP (hémolyse, bilan hépatique élevé et numération plaquettaire basse) pendant la grossesse.
Le diagnostic de déficit en déshydrogénase des hydroxyacyl-CoA à longue chaîne repose sur la présence d'un excès d'hydroxy-acides à longue chaîne à l'analyse des acides organiques et sur la présence de leurs conjugués à la carnitine sur le profil des acylcarnitines ou de conjugués à la glycine sur le profil des acylglycines. Le déficit en déshydrogénase des hydroxyacyl-CoA à longue chaîne peut être confirmé par un test enzymatique sur culture de fibroblastes ou par des tests génétiques. Le déficit en déshydrogénase des 3-hydroxyacyl-CoA à longue chaîne est maintenant inclus dans le dépistage néonatal de routine dans tous les États des États-Unis.
Le traitement pendant les poussées aiguës comporte l'hydratation, de fortes doses de glucose, le repos au lit, l'alcalinisation des urines et la supplémentation en carnitine. Le traitement à long terme comprend un régime alimentaire riche en glucides, une supplémentation en triglycérides à chaîne moyenne et l'évitement du jeûne et de l'exercice intense.
Déficit en déshydrogénases des acyl-CoA des acides gras à très longue chaîne (VLCADD [very long-chain acyl-coA dehydrogenase deficiency])
Ce déficit est similaire au déficit en déshydrogénase des hydroxyacyl-CoA à longue chaîne mais est souvent associé à une cardiomyopathie importante.
Acidémie glutarique de type II
Une anomalie dans le transfert d'électrons du coenzyme des acyl déshydrogénases des acides gras à la chaîne de transport des électrons affecte les réactions impliquant les acides gras de toutes longueurs de chaîne (déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénases); l'oxydation de plusieurs acides aminés est également affectée.
Les manifestations cliniques comprennent ainsi une hypoglycémie de jeûne, une acidose métabolique sévère et une hyperammoniémie.
Le diagnostic de l'acidémie glutarique type II repose sur l'augmentation des acides éthylmalonique, glutarique, 2 et 3-hydroxyglutariques, une augmentation d'autres acides dicarboxyliques à l'analyse des acides organiques, une augmentation des glutaryl et isovaléryl carnitines et d'autres acylcarnitines à l'étude du profil des acylcarnitines par spectrométrie de masse en tandem. L'analyse de l'ADN peut être confirmatoire.
Le traitement de l'acidurie glutarique de type II est similaire à celui du déficit en acyl CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD), excepté que la riboflavine peut être efficace chez certains patients.
Plus d'information
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Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
