Le purpura thrombotique thrombopénique est un trouble aigu, fulminant, caractérisé par une thrombopénie, une anémie hémolytique et une microangiopathie. Les autres manifestations peuvent être des troubles de conscience et parfois une insuffisance rénale. Le diagnostic requiert la mise en évidence d'anomalies biologiques caractéristiques, dont une anémie hémolytique à test direct de l'antiglobuline négatif et des taux d'ADAMTS13 diminués. Le traitement repose sur les échanges plasmatiques, les corticostéroïdes, le rituximab et rarement le caplacizumab.
(Voir aussi Revue générale des troubles plaquettaires.)
Physiopathologie du purpura thrombotique thrombopénique
Le purpura thrombotique thrombopénique (similaire à syndrome hémolytique et urémique) correspond à une destruction non immunologique des plaquettes. Les lésions endothéliales sont fréquentes. Des chaînes de plaquettes et de fibrine se déposent dans de multiples petits vaisseaux, ce qui endommage les plaquettes et les globules rouges circulants, provoquant une thrombopénie et une anémie (anémie hémolytique microangiopathique). Les plaquettes sont également consommées dans de multiples petits thrombi, contribuant ainsi à la thrombopénie.
De multiples organes développent des thrombi composés de plaquettes et de facteur de von Willebrand localisés principalement aux jonctions artériolocapillaires, décrits comme une microangiopathie thrombotique. Le cerveau, le système digestif et les reins sont particulièrement susceptibles d'être affectés. Bien qu'une atteinte rénale soit souvent présente à la biopsie (si elle est effectuée), une lésion rénale aiguë sévère est rare, contrairement à ce qui se produit dans le syndrome hémolytique-urémique. Les microthrombi ne comprennent pas de globules rouges ou de fibrine (contrairement aux thrombi de la coagulation intravasculaire disséminée) et ne se manifestent pas par une infiltration granulocytaire de la paroi vasculaire caractéristique des vascularites). Les thrombus des gros vaisseaux sont rares.
Étiologie du purpura thrombotique thrombopénique
Le purpura thrombotique thrombopénique est provoqué par
Déficit congénital ou acquis de l'enzyme plasmatique ADAMTS13
L'enzyme ADAMTS13 est une protéase plasmatique qui clive le facteur de von Willebrand (VWF) en unités de plus petite taille et élimine ainsi les multimères inhabituellement volumineux de facteur de von Willebrand qui s'accumuleraient autrement sur les cellules endothéliales où ils peuvent provoquer des thrombus plaquettaires. L'activité d'ADAMTS13 doit habituellement être < 10% de la normale pour que la maladie se manifeste. D'autres facteurs pro-thrombotiques peuvent également être présents.
La plupart des cas sont acquis et impliquent le développement d'un auto-anticorps contre ADAMTS13. De rares cas sont héréditaires (syndrome d'Upshaw-Schulman), impliquant une mutation autosomique récessive du gène ADAMTS13.
Dans de nombreux cas acquis, la cause de l'auto-anticorps est inconnue. Les causes et les associations connues comprennent les suivantes
Sexe féminin
Ethnie noire
Utilisation de desmopressine
Grossesse (purpura thrombotique thrombopénique thrombotique compliqué d'une prééclampsie ou d'une éclampsie sévères)
Une microangiopathie thrombotique similaire à celle du purpura thrombotique thrombopénique peut être déclenchée par un certain nombre de médicaments, dont la quinine, la cyclosporine, le tacrolimus et les médicaments de chimiothérapie anticancéreuse (p. ex., mitomycine C, gemcitabine). Dans la plupart des cas, les médicaments sont supposés endommager les petits vaisseaux et provoquer des microthrombi. Contrairement au purpura thrombotique thrombopénique, ces patients ont toujours des taux normaux d'ADAMTS 13 et ne répondent pas aux échanges plasmatiques, aux corticostéroïdes ou à l'inhibition du complément.
Symptomatologie du purpura thrombotique thrombopénique
Les cas héréditaires se manifestent souvent au cours de la petite enfance et de la petite enfance. Les cas acquis surviennent généralement chez l'adulte. Les symptômes initiaux vont de légers et progressifs à aigus et sévères. Sans traitement, la maladie progresse et est souvent fatale.
L'anémie entraîne généralement une faiblesse et une fatigue.
La thrombopénie provoque souvent un purpura ou des saignements.
Les manifestations ischémiques se développent avec une gravité variable dans de multiples organes. Ces manifestations consistent en une faiblesse, un syndrome confusionnel et/ou un coma, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une diarrhée et des troubles du rythme causés par une atteinte myocardique. Il n'y a habituellement pas de fièvre. La symptomatologie du purpura thrombotique thrombopénique et du syndrome hémolytique-urémique sont indiscernables, si ce n'est que les symptômes neurologiques sont moins fréquents dans le syndrome hémolytique-urémique.
Diagnostic du purpura thrombotique thrombopénique
Numération formule sanguine complète avec plaquettes, frottis de sang périphérique, numération des réticulocytes, test direct à l'antiglobuline (Coombs), lactate déshydrogénase (LDH), temps de prothrombine, temps de thromboplastine partielle, fibrinogène, haptoglobine et bilirubine sérique (directe et indirecte)
Analyse d'urine et tests de la fonction rénale
Niveaux d'activité d'ADAMTS 13 et auto-anticorps
Exclusion des autres causes de maladies granulomateuses
Le syndrome purpura thrombotique thrombopénique-syndrome hémolytique-urémique est suspecté en cas de symptômes évocateurs, de thrombopénie et d'anémie. Si la maladie est suspectée, une analyse d'urine, des examens de la fonction rénale, une NFS, un frottis de sang périphérique, une numération des réticulocytes, une LDH sérique, le dosage de l'haptoglobine, des dosages de l'activité ADAMTS13 et des auto-anticorps (inhibiteurs), de la bilirubine sérique (directe et indirecte) et un test direct de l'antiglobuline sont effectués. Une reconnaissance précoce est importante afin d'initier le traitement le plus rapidement possible. Le traitement peut devoir être initié dans les cas suspects avant que le test de confirmation de l'ADAMTS13 ne soit revenu si d'autres manifestations du purpura thrombotique thrombopénique (symptômes cliniques, thrombopénie, LDH élevée, frottis sanguin périphérique) sont compatibles avec ce diagnostic.
Le diagnostic de purpura thrombotique thrombopénique est évoqué par la présence de
Thrombopénie et anémie
Globules rouges fragmentés sur le frottis sanguin indicatifs d'hémolyse microangiopathique (schistocytes: cellules en casque, globules rouges triangulaires, globules rouges distordus)
Eléments en faveur d'une hémolyse (chute du taux d'hémoglobine, polychromatophilie, réticulocytose élevée, LDH et bilirubine sériques élevées, haptoglobine diminuée)
Test direct à l'antiglobuline négatif
Profil de coagulation normal
Le test de l'activité d'ADAMTS13 et d'auto-anticorps est approprié chez tous les patients chez qui on suspecte un purpura thrombotique thrombopénique. Bien que le traitement initial ne doive pas être retardé pour attendre les résultats du test ADAMTS13, les résultats sont importants pour guider la suite du traitement. Les niveaux d'ADAMTS13 < 10% avec présence d'anticorps contre ADAMTS13 sont caractéristiques de la plupart des adultes qui ont un purpura thrombotique thrombopénique, et ces patients répondent aux échanges plasmatiques et à l'immunosuppression (corticostéroïdes et rituximab). Les patients qui ont des taux d'ADAMTS13 ≥ 10% et aucun anticorps contre ADAMTS13, sont peu susceptibles de répondre à de telles thérapies, et doivent être évalués à la recherche d'autres causes d'anémie et de thrombopénie, dont coagulation intravasculaire disséminée, sepsis, cancer occulte avec hypercoagulabilité et thrombophlébite migratrice (syndrome de Trousseau), pré-éclampsie, sclérodermie, lupus érythémateux disséminé, accéléré hypertension, et rejet aigu de l'allogreffe rénale. De rares patients peuvent avoir des taux d'ADAMTS13 bas mais aucun auto-anticorps; ces patients doivent subir un test génétique ADAMTS13 pour confirmer le syndrome congénital d'Upshaw-Schulman car ils ne nécessiteront qu'une perfusion plasmatique sans nécessité d'immunosuppression. Les tests génétiques sont également indiqués en cas d'apparition pendant l'enfance ou de grossesse, d'épisodes récurrents, d'antécédents familiaux positifs ou d'autres suspicions cliniques.
Dans tous les cas une thrombopénie inexpliquée et une anémie hémolytique microangiopathique sont des arguments suffisants pour établir le diagnostic.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Traitement du purpura thrombotique thrombopénique
Échanges plasmatiques
Corticostéroïdes et rituximab
Caplacizumab (rarement)
Le purpura thrombotique thrombopénique non traité est presque toujours fatal. Avec les échanges plasmatiques, cependant, > 85% des patients guérissent complètement. Les échanges plasmatiques sont commencés de toute urgence et poursuivis quotidiennement pendant plusieurs jours ou plusieurs semaines jusqu'à ce que des éléments prouvent que l'activité de la maladie a diminué, comme indiqué par une numération plaquettaire et un taux de LDH normaux. On administre souvent également des corticostéroïdes et du rituximab aux adultes qui présentent un purpura thrombotique thrombopénique.
Le caplacizumab, une immunoglobuline humanisée anti–facteur de von Willebrand à base unique d'anticorps à domaine variable (nanobody), inhibe l'interaction entre des multimères de facteur de von Willebrand, anormalement gros et les plaquettes. Le caplacizumab semble accélérer la résolution de la thrombopénie, mais il peut augmenter la tendance hémorragique. Bien qu'il puisse réduire les besoins d'échange plasmatique, il produit à lui seul rarement une rémission de la maladie; son rôle dans le traitement du purpura thrombotique thrombopénique est le sujet de beaucoup de discussions mais reste incertain.
La plupart des patients ne présentent qu'un épisode unique de purpura thrombotique thrombopénique. Cependant, des rechutes se produisent chez environ 40% des patients qui ont un déficit sévère en activité ADAMTS13 (disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type I repeats-13) provoqué par un auto-anticorps inhibiteur de ADAMTS13. En cas de récidive à l'arrêt des échanges plasmatiques ou en cas de rechute, une immunosuppression plus intense par le rituximab peut être efficace. Les patients doivent être évalués rapidement si des symptômes évocateurs d'une rechute se développent.
Points clés
Les plaquettes et les globules rouges sont détruits de façon non immunologique par des thrombus microvasculaires, entraînant une thrombopénie, une anémie et une ischémie des organes.
La cause en est une activité déficitaire de la protéase ADAMTS13 habituellement due à un auto-anticorps acquis, mais rarement à une mutation génique héréditaire.
Le purpura thrombotique thrombopénique non traité est habituellement fatal.
Le traitement en temps opportun par des échanges plasmatiques associés aux corticostéroïdes et au rituximab permet une survie > 85%.
