(Voir aussi Revue générale des lymphomes.)
Aux États-Unis, environ 9000 nouveaux cas de lymphomes d'Hodgkin sont diagnostiqués chaque année. Le rapport homme:femme est de 1,4:1. Le lymphome d'Hodgkin, rare avant 10 ans est le plus fréquent entre 15 et 40 ans; avec un 2e pic > 60 ans.
Physiopathologie
Le lymphome d'Hodgkin résulte de la transformation clonale de cellules lymphoïdes appartenant à la lignée B, donnant naissance aux cellules binucléées de Reed-Sternberg, pathognomoniques de la maladie.
La cause en est inconnue, mais il existe une prédisposition génétique et des associations environnementales jouent un rôle (p. ex., professionnelles, telles que travail du bois; antécédents de traitement par la phénylhydantoïne, de radiothérapie, de chimiothérapie; l'infection par le virus Epstein-Barr, par Mycobacterium tuberculosis, l'herpèsvirus 6, le VIH). Le risque est légèrement augmenté chez les personnes atteintes de certains déficits immunitaires acquis (p. ex., patients transplantés recevant des immunosuppresseurs); chez les personnes atteintes de déficit immunitaire congénital (p. ex., ataxie-télangiectasie, syndrome de Klinefelter, de Chédiak-Higashi, de Wiskott-Aldrich); et chez les personnes atteintes de certaines maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, maladie cœliaque, syndrome de Sjögren, lupus érythémateux disséminé).
La plupart des patients développent par ailleurs un déficit lentement progressif de l'immunité cellulaire (fonction lymphocytaire T), qui contribue aux infections bactériennes à germe banal et aux infections mycosiques, virales ou parasitaires inhabituelles, observées aux stades avancés de la maladie. L'immunité humorale (production d'Ac) est également altérée à ces stades avancés. Le décès est souvent provoqué par une infection.
Symptomatologie
La plupart des patients qui ont un lymphome de Hodgkin ont à la présentation une adénopathie cervicale ou axillaire indolore. Bien que le mécanisme n'en soit pas clair, une douleur peut rarement survenir dans le territoire atteint immédiatement après l'absorption de boissons alcoolisées, orientant précocement le diagnostic.
D'autres manifestations apparaissent au fur et à mesure de la dissémination de la maladie dans le système réticulo-endothélial, généralement par contiguïté. Un prurit intense réfractaire aux thérapies habituelles peut survenir précocement. Les symptômes généraux associent une fièvre, des sueurs nocturnes et une perte d'appétit entraînant une perte de poids involontaire (> 10% du poids du corps au cours des 6 derniers mois) et peuvent traduire la présence d'adénopathies profondes (médiastinales ou rétropéritonéales), d'une atteinte viscérale (foie) ou médullaire. Une splénomégalie est fréquente; une hépatomégalie est inhabituelle. Une fièvre de Pel-Ebstein (quelques jours de fièvre élevée alternant régulièrement avec quelques jours à quelques semaines de température normale ou en dessous de la normale) est parfois observée. Une cachexie apparaît fréquemment avec la progression de la maladie.
L'atteinte osseuse est souvent asymptomatique, mais peut entraîner des lésions vertébrales ostéocondensantes (vertèbre ivoire) ou, plus rarement, des lésions douloureuses ostéolytiques avec fractures par tassement. Les lésions intracrâniennes, gastriques ou cutanées sont rares et orientent vers un lymphome d'Hodgkin associé à l'infection par le VIH.
Les masses tumorales peuvent être compressives et de ce fait entraîner des symptômes comme
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Un ictère secondaire à une obstruction des voies biliaires intra- ou extrahépatiques
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Un œdème (lymphœdème) des membres inférieurs secondaire à une obstruction lymphatique pelvienne ou crurale
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Une dyspnée sévère avec wheezing secondaire à une compression trachéobronchique en raison d'une maladie médiastinale
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Des lésions excavées ou des abcès pulmonaires secondaires à une infiltration parenchymateuse, pouvant simuler une condensation lobaire ou une bronchopneumonie
Un envahissement épidural comprimant la moelle épinière peut entraîner une paraplégie. Un syndrome de Claude Bernard-Horner et une paralysie laryngée peuvent résulter d'une compression cervicale du nerf sympathique ou récurrent par des ganglions lymphatiques tumoraux. La compression des racines nerveuses entraîne des douleurs névralgiques.
Diagnostic
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Biopsie de ganglion lymphatique
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FDG-PET/TDM thoracique et abdomino-pelvienne pour la classification par stades
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IRM si des symptômes neurologiques sont présents
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Parfois biopsie de moelle osseuse (1)
Le diagnostic de lymphome d'Hodgkin est habituellement évoqué en cas d'adénopathie périphérique indolore ou d'adénopathie médiastinale découverte à l'occasion d'un examen clinique ou d'une rx thorax de routine. Une lymphadénopathie similaire peut résulter d'infections virales telles que: la mononucléose infectieuse (EBV) ou l'infection par le cytomégalovirus (CMV), la toxoplasmose, le lymphome non hodgkinien, ou la leucémie. Un aspect similaire à la rx thorax peut être dû à un cancer bronchopulmonaire, à une sarcoïdose ou à une tuberculose (pour le bilan d'une masse médiastinale, Masses médiastinales : Diagnostic).
La radiographie thoracique ou les anomalies de l'examen clinique doivent être confirmées par TDM ou PET du thorax afin de choisir la procédure de biopsie la plus efficace. Si seuls les ganglions médiastinaux sont augmentés de volume, une médiastinoscopie, une thoracoscopie assistée par vidéo ou une intervention de Chamberlain (thoracostomie antérieure gauche limitée, permettant la biopsie de ganglions médiastinaux inaccessibles par médiastinoscopie cervicale) sont indiquées. Une biopsie à l'aiguille guidée par scanner peut également être envisagée; l'aspiration à l'aiguille fine est souvent inappropriée pour le diagnostic du lymphome de Hodgkin.
La biopsie montre des cellules de Reed-Sternberg (grandes cellules binucléées) au sein d'un infiltrat cellulaire hétérogène caractéristique composé d'histiocytes, de lymphocytes, de monocytes, de plasmocytes et d'éosinophiles. Le lymphome d'Hodgkin classique comprend 4 sous-types histopathologiques ( Sous types histopathologiques des lymphomes d'Hodgkin (classification OMS)); il existe également un type nodulaire à prédominance lymphocytaire. Certains Ag présents sur les cellules de Reed-Sternberg permettent de différencier les lymphomes d'Hodgkin des LNH et le lymphome d'Hodgkin classique du type nodulaire à prédominance lymphocytaire.
Une NFS, une vitesse de sédimentation érythrocytaire (VS), un dosage des LDH, un bilan rénal et hépatique sont généralement pratiqués. Les tests peuvent être anormaux mais ne sont pas diagnostiques.
La NFS peut révéler une légère hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles. Une lymphopénie peut apparaître précocement et constitue un facteur pronostique défavorable. Une éosinophilie est retrouvée chez près de 20% des patients, une thrombocytose peut également être présente. Une anémie, souvent microcytaire, se développe habituellement aux stades avancés de la maladie. Dans l'anémie avancée, la réutilisation défectueuse du fer est caractérisée par une faible teneur en fer sérique, une faible capacité de fixation du fer, une ferritine sérique élevée et une augmentation de la teneur en fer de la moelle osseuse. L'envahissement médullaire, survenant le plus souvent dans les formes à déplétion lymphocytaire, peut parfois être à l'origine d'une pancytopénie. Un hypersplénisme peut être observé en cas de splénomégalie importante. Une augmentation des phosphatases alcalines sériques peut être observée, mais n'indique pas nécessairement une atteinte médullaire et/ou hépatique. L'élévation des phosphatases alcalines leucocytaires, de l'haptoglobine sérique, et des autres marqueurs inflammatoires de phase aiguë témoignent habituellement de la présence de cytokines inflammatoires dues à un lymphome de Hodgkin actif.
Une scintigraphie PET/TDM du thorax, de l'abdomen et du bassin est l'imagerie de choix pour la classification par stades du lymphome de Hodgkin (voir ci-dessous). Les lésions osseuses sont détectées plus fréquemment par l'imagerie FDG-PET. Si la FDG-PET/TDM au n'est pas disponible, une TDM du thorax, de l'abdomen et du bassin est effectué.
D'autres examens complémentaires sont effectués en fonction des signes (p. ex., IRM en cas de symptômes de compression médullaire). Une biopsie de moelle osseuse n'est habituellement effectuée que si un PET/TDM n'est pas possible. D'autres examens recommandés sont les épreuves fonctionnelles cardiaques et respiratoires réalisées à visée préthérapeutique.
Sous types histopathologiques des lymphomes d'Hodgkin (classification OMS)
Références pour le diagnostic
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Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.
Classification par stades
Une fois le diagnostic établi, le stade est déterminé afin de guider le traitement. Le système communément utilisé est la classification par stade d'Ann Arbor ( Modification de Cotswold de la classification par stades d'Ann Arbor des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens) qui intègre les symptômes; les signes d'examen clinique; l'imagerie, dont la TDM du thorax et abdomino-pelvienne et l'imagerie fonctionnelle par FDG-PET; et la biopsie de la moelle osseuse dans certains cas. La laparotomie n'est pas nécessaire à la classification par stades. Les modifications de Cotswold de la classification d'Ann Arbor intègrent en plus la valeur pronostique liée à l'importance de la masse tumorale de la tumeur et des sites de la maladie
Modification de Cotswold de la classification par stades d'Ann Arbor des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens
La dénomination par la lettre A signifie, quel que soit le stade, qu'il n'existe aucun signe général. La dénomination par la lettre B signifie qu'au moins un signe général est présent. L'évolution des signes généraux est corrélée avec la réponse au traitement. Une maladie volumineuse est actuellement définie comme > 7 cm à la TDM.
Pronostic
Dans le lymphome d'Hodgkin, la survie sans maladie 5 ans après le traitement est considérée comme une guérison. Les rechutes sont très rares après 5 ans. La chimiothérapie avec ou sans radiothérapie permet d'obtenir une guérison chez 70 à 80% des patients. Le potentiel accru de rechute dépend de nombreux facteurs, dont le sexe masculin, un âge > 45 ans, un stade avancé et des signes d'inflammation induits par la tumeur (albumine basse, anémie, leucocytose et lymphopénie). La non-obtention d'une rémission complète ou une rechute dans les 12 mois est de mauvais pronostic.
Traitement
Le choix des modalités thérapeutiques est complexe et dépend du stade précis de la maladie. Avant le traitement, lorsque cela est possible, on doit proposer aux hommes une cryoconservation du sperme, et les femmes doivent discuter avec leur oncologue des options concernant leur fertilité. Les options comprennent l'hormonothérapie pour arrêter les cycles ovariens et la cryoconservation des ovocytes ou des embryons avant chimiothérapie.
Les stades IA, IIA, IB ou IIB de la maladie sont généralement traités par un nombre limité de cycle de polychimiothérapie comprenant de la doxorubicine (adriamycine), bléomycine, vinblastine et dacarbazine (ABVD) suivi d'une radiothérapie. Ce traitement permet la guérison dans environ 80% des cas. En cas de masse médiastinale volumineuse, la chimiothérapie peut être prolongée ou de nature différente et la radiothérapie est typiquement utilisée.
Les stades IIIA et IIIB sont habituellement traités par la chimiothérapie d'association ABVD seule. Des taux de guérison de 75 à 80% ont été atteints chez le patient au stade IIIA de la maladie, et des taux de 70 à 80% chez le patient au stade IIIB.
Pour les stades IVA et IVB, une polychimiothérapie type ABVD est devenue le traitement de référence, permettant l'obtention d'une rémission complète chez 70 à 80% des patients; > 50% sont en rémission à 5 ans. D'autres médicaments efficaces comprennent les nitroso-urées, l'ifosfamide, la procarbazine, le cisplatine ou le carboplatine et l'étoposide. D'autres associations de médicaments sont bléomycine, étoposide, doxorubicine (Adriamycine), cyclophosphamide, vincristine (Oncovin), procarbazine et prednisone (association connue sous le nom de BEACOPP), et melchloréthamine, doxorubicine, vinblastine, vincristine, étoposide, bléomycine et prednisone (association connue sous le nom de Stanford V).
Le Stanford V intègre une irradiation des aires initialement envahies en consolidation. Les patients doivent subir une PET après plusieurs cycles de traitement et à la fin du traitement. Les patients qui ont une PET intermédiaire négative ont un meilleur pronostic et tous les patients doivent être négatifs à la PET à la fin du traitement.
Une autogreffe de cellules périphériques doit être envisagée chez tous les patients éligibles qui rechutent ou dont le traitement d'induction échoue. De nouveaux traitements tels que le brentuximab (un chimioimmunoconjugué) et les inhibiteurs de point de contrôle (inhibiteurs de checkpoints) nivolumab et pembrolizumab sont à présent approuvés dans le traitement de sauvetage du lymphome de Hodgkin en rechute. En cas de réponse à ces thérapies de sauvetage, une greffe autologue peut être envisagée.
Complications du traitement
La chimiothérapie, en particulier avec des médicaments tels que les agents alkylants (méchloréthamine, cyclophosphamide, procarbazine), vincristine et étoposide, augmente le risque de leucémie entre 3 et 10 ans après la thérapie. La chimiothérapie et la radiothérapie augmentent toutes les deux le risque de tumeurs solides malignes (p. ex., sein, tube digestif, poumon, tissus mous). L'irradiation médiastinale augmente le risque d'athérosclérose coronarienne et de maladie cardiaque valvulaire. Le risque de cancer du sein est accru chez la femme dans un délai de 7 ans environ après une radiothérapie des zones ganglionnaires adjacentes.
Surveillance après traitement
Tous les patients qui n'ont pas une PET négative à la fin du traitement d'induction doivent subir une biopsie; en cas de maladie résiduelle, un traitement supplémentaire est nécessaire. Une fois en rémission, les patients doivent être suivis à la recherche de signes et symptômes de rechute pendant 5 ans. En cas de manifestations de rechute, il faut effectuer une imagerie PET/TDM ou TDM seule. L'imagerie systématique chez les patients asymptomatiques n'est plus considérée obligatoire, bien qu'il soit raisonnable de faire une PET/TDM 1 et 2 ans après le traitement, même chez les patients asymptomatiques. Pour une planification de la surveillance post-thérapeutique, Surveillance post-thérapeutique des lymphomes d'Hodgkin.
Surveillance post-thérapeutique des lymphomes d'Hodgkin
Points clés
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Le lymphome de Hodgkin est d'origine cellulaire B.
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On découvre souvent une lymphadénopathie indolore ou une adénopathie médiastinale sur une rx thorax ou à l'examen clinique.
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La biopsie montre des cellules pathognomoniques, binucléées de Reed-Sternberg.
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Le taux de guérison est globalement de 70 à 80% en utilisant une association chimiothérapique et parfois la radiothérapie.
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Le brentuximab et les inhibiteurs des points de contrôle (check-point inhibitors) nivolumab et pembrolizumab sont de nouvelles thérapies qui modifient rapidement le paysage thérapeutique du lymphome de Hodgkin.
