(Voir aussi Revue générale des lymphomes Revue générale des lymphomes Les lymphomes représentent un groupe hétérogène de tumeurs affectant les systèmes réticulo-endothélial et lymphoïde. Les principaux types sont le lymphome hodgkinien et le lymphome non hodgkinien... en apprendre davantage .)
Aux États-Unis, environ 8000 nouveaux cas de lymphomes d'Hodgkin sont diagnostiqués chaque année. Le rapport homme:femme est de 1,4:1. Le lymphome d'Hodgkin, rare avant 10 ans est le plus fréquent entre 15 et 40 ans; avec un 2e pic > 60 ans.
Physiopathologie du lymphome de Hodgkin
Le lymphome d'Hodgkin résulte de la transformation clonale de cellules lymphoïdes appartenant à la lignée B, donnant naissance aux cellules binucléées de Reed-Sternberg, pathognomoniques de la maladie.
La cause en est inconnue, mais il existe une prédisposition génétique (p. ex., des antécédents familiaux) et des associations environnementales jouent un rôle (p. ex., professionnelles, telles que travail du bois; antécédents de traitement par la phénylhydantoïne, de radiothérapie, de chimiothérapie; l'infection par le virus Epstein-Barr Mononucléose infectieuse La mononucléose infectieuse est due au virus Epstein-Barr (EBV, herpèsvirus humain de type 4), et se caractérise par une fatigue, de la fièvre, une pharyngite et des adé... en apprendre davantage 
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). Le risque est légèrement augmenté en cas de
Certains types d'immunosuppression (p. ex., les patients transplantés qui prennent des immunosuppresseurs)
Syndrome d'immunodéficience congénitale (p. ex., ataxie-télangiectasie Ataxie-télangiectasie L'ataxie-télangiectasie résulte d'une anomalie de la réparation de l'ADN qui entraîne souvent une déficience cellulaire et humorale; elle provoque une ataxie... en apprendre davantage , syndrome de Klinefelter Syndrome de Klinefelter (47,XXY) Le syndrome de Klinefelter correspond à la présence de deux chromosomes X ou plus, plus un Y, aboutissant à un phénotype masculin. Le diagnostic repose sur les signes cliniques... en apprendre davantage
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)
La plupart des patients développent par ailleurs un déficit lentement progressif de l'immunité cellulaire (fonction lymphocytaire T), qui contribue aux infections bactériennes à germe banal et aux infections mycosiques, virales ou parasitaires inhabituelles, observées aux stades avancés de la maladie. L'immunité humorale (production d'Ac) est également altérée à ces stades avancés. La mort peut résulter d'une infection ou d'une maladie évolutive.
Symptomatologie du lymphome de Hodgkin
La plupart des patients qui ont un lymphome de Hodgkin ont à la présentation une adénopathie cervicale ou axillaire indolore. Bien que le mécanisme n'en soit pas clair, une douleur peut rarement survenir dans le territoire atteint immédiatement après l'absorption de boissons alcoolisées, orientant parfois précocement le diagnostic.
D'autres manifestations apparaissent au fur et à mesure de la dissémination de la maladie dans le système réticulo-endothélial, généralement par contiguïté. Un prurit intense réfractaire aux thérapies habituelles peut survenir précocement. Les symptômes généraux associent une fièvre, des sueurs nocturnes et une perte d'appétit entraînant une perte de poids involontaire (> 10% du poids du corps au cours des 6 derniers mois) et peuvent traduire la présence d'adénopathies profondes (médiastinales ou rétropéritonéales), d'une atteinte viscérale (foie) ou médullaire. Une splénomégalie est fréquente; une hépatomégalie est inhabituelle. Une fièvre de Pel-Ebstein (quelques jours de fièvre élevée alternant régulièrement avec quelques jours à quelques semaines de température normale ou en dessous de la normale) est parfois observée. Une cachexie apparaît fréquemment avec la progression de la maladie.
L'atteinte osseuse est souvent asymptomatique, mais peut entraîner des lésions vertébrales ostéocondensantes (vertèbre ivoire) ou, plus rarement, des lésions douloureuses ostéolytiques avec fractures par tassement. Les lésions intracrâniennes, gastriques et cutanées sont rares et, lorsqu'elles sont présentes, elles peuvent suggérer un lymphome de Hodgkin non contrôlé associé au VIH.
Les masses tumorales peuvent être compressives et de ce fait entraîner des symptômes comme
Un ictère secondaire à une obstruction des voies biliaires intra- ou extrahépatiques
Un œdème (lymphœdème Lymphœdème Le lymphœdème est un œdème d'un membre dû à une hypoplasie lymphatique (primitive), à une obstruction ou à une interruption (secondaire) de vaisseaux lymphatiques... en apprendre davantage
) des membres inférieurs secondaire à une obstruction lymphatique pelvienne ou cruraleUne dyspnée sévère avec wheezing secondaire à une compression trachéobronchique en raison d'une maladie médiastinale
Des lésions excavées ou des masses pulmonaires secondaires à une infiltration parenchymateuse, pouvant simuler une condensation lobaire ou une bronchopneumonie
Un envahissement épidural comprimant la moelle épinière peut entraîner une paraplégie. Un syndrome de Claude Bernard-Horner et une paralysie laryngée peuvent résulter d'une compression cervicale du nerf sympathique ou récurrent par des ganglions lymphatiques tumoraux. La compression des racines nerveuses entraîne des douleurs névralgiques.
Diagnostic du lymphome de Hodgkin
Biopsie de ganglion lymphatique
FDG-PET/TDM thoracique et abdomino-pelvienne pour la classification par stades
IRM si des symptômes neurologiques sont présents
Parfois biopsie de moelle osseuse
Le diagnostic de lymphome d'Hodgkin est habituellement évoqué en cas d'adénopathie périphérique indolore ou d'adénopathie médiastinale découverte à l'occasion d'un examen clinique ou d'une rx thorax de routine (1 Référence pour le diagnostic Le lymphome d'Hodgkin est une prolifération maligne, localisée ou disséminée, de cellules du système lymphoréticulaire, touchant principalement les ganglions... en apprendre davantage 
). Une lymphadénopathie similaire peut résulter d'infections virales telles que: la mononucléose infectieuse Mononucléose infectieuse La mononucléose infectieuse est due au virus Epstein-Barr (EBV, herpèsvirus humain de type 4), et se caractérise par une fatigue, de la fièvre, une pharyngite et des adé... en apprendre davantage (EBV) ou l'infection par le cytomégalovirus (CMV) Infection à cytomégalovirus (CMV) Le cytomégalovirus (CMV, human herpesvirus type 5) peut entraîner des infections dont la sévérité est variable. Un syndrome de mononucléose infectieuse, mais sans... en apprendre davantage , la toxoplasmose Toxoplasmose La toxoplasmose est une infection due à Toxoplasma gondii. Les symptômes peuvent être inexistants ou aller d'une lymphadénopathie bénigne, une maladie de... en apprendre davantage 
, le lymphome non hodgkinien Lymphomes non hodgkiniens Les lymphomes non hodgkiniens regroupent un ensemble hétérogène de pathologies impliquant une prolifération monoclonale maligne de cellules lymphoïdes du système... en apprendre davantage 
, ou la leucémie Revue générale des leucémies La leucémie est une affection maligne impliquant la production excessive de leucocytes immatures ou anormaux, qui finit par supprimer la production de cellules sanguines normales et entraîne... en apprendre davantage . Des signes similaires à la rx thorax peuvent résulter d'un cancer du poumon Cancer du poumon Le cancer du poumon est la cause principale de décès par cancer dans le monde. Environ 85% des cas sont liés à la cigarette. Les symptômes comprennent une toux, une... en apprendre davantage 
, d'une sarcoïdose Sarcoïdose La sarcoïdose est une maladie inflammatoire caractérisée par une infiltration d’un ou plusieurs organes et tissus par des granulomes sans nécrose caséeuse; l'é... en apprendre davantage 
ou d'une tuberculose Tuberculose (TB) La tuberculose (TB) est une infection mycobactérienne chronique, évolutive, souvent avec une période de latence qui fait suite à l'infection initiale. La tuberculose... en apprendre davantage . (Le bilan d'une masse médiastinale Diagnostic Les masses médiastinales sont constituées d'une variété de kystes et de tumeurs; les causes habituelles varient selon l'âge du patient et selon le site de la... en apprendre davantage est traité ailleurs.)
La radiographie thoracique ou les anomalies de l'examen clinique doivent être confirmées par TDM ou PET (positron emission tomography) scan du thorax afin de choisir la procédure de biopsie la plus efficace. Si seuls les ganglions médiastinaux sont augmentés de volume, une médiastinoscopie, une thoracoscopie assistée par vidéo ou une intervention de Chamberlain (thoracostomie antérieure gauche limitée, permettant la biopsie de ganglions médiastinaux inaccessibles par médiastinoscopie cervicale) sont indiquées. Une biopsie à l'aiguille guidée par scanner peut également être envisagée; l'aspiration à l'aiguille fine est souvent inappropriée pour le diagnostic du lymphome de Hodgkin.
La biopsie montre des cellules de Reed-Sternberg (grandes cellules binucléées) au sein d'un infiltrat cellulaire hétérogène caractéristique composé d'histiocytes, de lymphocytes, de monocytes, de plasmocytes et d'éosinophiles. Le lymphome classique de Hodgkin a 4 sous-types histopathologiques (voir tableau Sous-types histopathologiques des lymphomes de Hodgkin Sous types histopathologiques des lymphomes d'Hodgkin (classification OMS) 
); il existe également un type nodulaire à prédominance lymphocytaire qui ne représente qu'environ 5% de tous les cas de lymphome de Hodgkin. Certains antigènes présents sur les cellules de Reed-Sternberg permettent de différencier les lymphomes d'Hodgkin des lymphomes non-hodgkiniens Lymphomes non hodgkiniens Les lymphomes non hodgkiniens regroupent un ensemble hétérogène de pathologies impliquant une prolifération monoclonale maligne de cellules lymphoïdes du système... en apprendre davantage et le lymphome d'Hodgkin classique du type nodulaire à prédominance lymphocytaire.
Une NFS, une vitesse de sédimentation érythrocytaire (VS), un dosage des LDH (lactate déshydrogénase), un bilan rénal et hépatique sont généralement pratiqués. Les tests peuvent être anormaux mais ne sont pas diagnostiques.
La NFS peut révéler une légère hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles. Une lymphopénie peut apparaître précocement et constitue un facteur pronostique défavorable. Une éosinophilie est retrouvée chez près de 20% des patients, une thrombocytose peut également être présente. Une anémie, souvent microcytaire, se développe habituellement aux stades avancés de la maladie. Dans l'anémie avancée, la réutilisation défectueuse du fer est caractérisée par une faible teneur en fer sérique, une faible capacité de fixation du fer, une ferritine sérique élevée et une augmentation de la teneur en fer de la moelle osseuse. La pancytopénie est parfois provoquée par une invasion de la moelle osseuse, le plus souvent dans le sous-type à déplétion lymphocytaire.
Une augmentation des phosphatases alcalines sériques peut être observée, mais n'indique pas nécessairement une atteinte médullaire et/ou hépatique. L'élévation des phosphatases alcalines leucocytaires, de l'haptoglobine sérique, et des autres marqueurs inflammatoires de phase aiguë témoignent habituellement de la présence de cytokines inflammatoires dues à un lymphome de Hodgkin actif. Ces tests sont parfois effectués pour évaluer des symptômes non spécifiques et peuvent suggérer un lymphome de Hodgkin; ils ne sont pas pratiqués chez tous les patients atteints de lymphome. La vitesse de sédimentation érythrocytaire, un marqueur indirect d'inflammation, est plus souvent ordonnée et prédit une évolution moins favorable.
Un hypersplénisme Hypersplénisme L'hypersplénisme est une cytopénie provoquée par la splénomégalie. (Voir aussi Revue générale de la rate.) L'hypersplénisme est un processus secondaire... en apprendre davantage peut être observé en cas de splénomégalie importante.
Une scintigraphie PET-FDG (fluorodésoxyglucose)-/TDM du thorax, de l'abdomen et du bassin est l'imagerie de choix pour la classification par stades du lymphome de Hodgkin (voir plus loin). Les lésions osseuses sont détectées plus fréquemment par l'imagerie FDG-PET. Si la FDG-PET/TDM n'est pas disponible, une TDM du thorax, de l'abdomen et du bassin est effectué.
D'autres examens complémentaires sont effectués en fonction des signes (p. ex., IRM en cas de symptômes de compression médullaire). Une biopsie de moelle osseuse n'est habituellement effectuée que si une PET/TDM n'est pas possible et si les signes peuvent modifier la prise en charge. D'autres tests recommandés comprennent la fraction d'éjection cardiaque si l'utilisation d'anthracyclines est prévue et les épreuves fonctionnelles respiratoires si la bléomycine est envisagée.
Classification par stades
Une fois le diagnostic établi, le stade est déterminé afin de guider le traitement. Le système de classification par stades de Lugano couramment utilisé (voir tableau Classification par stades de Lugano du lymphome hodgkinien et des lymphomes non hodgkiniens Classification de Lugano par stades du lymphome hodgkinien et des lymphomes non hodgkiniens ) intègre
Symptômes
Résultats de l'examen clinique
L'imagerie, dont la rx thorax, la TDM du thorax, et abdomino-pelvienne et la PET-FDG.
La laparotomie n'est pas nécessaire à la classification par stades.
Référence pour le diagnostic
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.
Pronostic du lymphome de Hodgkin
Environ 85 à 90% des patients qui ont un lymphome de Hodgkin classique à stade limité seront guéris, contre 75 à 80% des patients qui ont un stade avancé de la maladie. La maladie à stade limité est souvent subdivisée en groupes pronostiques favorables et défavorables. La maladie défavorable est basée sur des facteurs de risque, p. ex., la présence d'une maladie volumineuse, ≥ 4 sites nodaux impliqués, un âge > 50 ans et une vitesse de sédimentation (VS) > 50 mm/heure sans symptômes B ou > 30 mm/heure avec symptômes B (perte de poids, fièvre ou sueurs nocturnes). Les facteurs de risque dans le lymphome de Hodgkin à un stade avancé comprennent le sexe masculin, l'âge > 45 ans et des signes d'inflammation induits par la tumeur (albumine basse, anémie, leucocytose et lymphopénie). Cependant, les facteurs de risque identifiés sont encore sujets à révision. La non-obtention d'une rémission complète sous traitement ou une rechute dans les 12 mois est de mauvais pronostic.
Traitement du lymphome de Hodgkin
Chimiothérapie
Conjugué anticorps-médicament (p. ex., brentuximab vedotin)
Immunothérapie (p. ex., immune checkpoint inhibitors [inhibiteurs des points de contrôle immunitaires])
Radiothérapie
Parfois, transplantation de cellules-souches autologues
Le choix des modalités thérapeutiques est complexe et dépend du stade précis de la maladie. Avant le traitement, lorsque cela est possible, on doit proposer aux hommes une cryoconservation du sperme, et les femmes doivent discuter avec leur oncologue des options concernant leur fertilité.
Traitement initial
Les stades limités de la maladie sont généralement traités par un nombre limité de cycle de polychimiothérapie comprenant de la doxorubicine (adriamycine), bléomycine, vinblastine et dacarbazine (ABVD) avec ou sans radiothérapie Radiothérapie du cancer La radiothérapie permet la guérison de nombreux cancers (voir aussi Revue générale du traitement des cancers), en particulier, les cancers localisés ou ceux que l'on peut traiter dans... en apprendre davantage . En cas de masse médiastinale volumineuse, la chimiothérapie peut être prolongée ou de nature différente et la radiothérapie est souvent utilisée.
Le stade avancé de la maladie peut être traité en fonction des résultats de l'un des deux grands essais randomisés. Dans l'essai RATHL (Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma), les patients ont été traités par ABVD, et ceux dont la PET est négative après 2 cycles ont reçu 4 cycles supplémentaires d'AVD (pas de bléomycine), alors que ceux dont la PET est positive ont été intensifiés en BEACOPP (bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine et prednisone, 1 Références pour le traitement Le lymphome d'Hodgkin est une prolifération maligne, localisée ou disséminée, de cellules du système lymphoréticulaire, touchant principalement les ganglions... en apprendre davantage ). Dans l'essai ECHELON-1, les patients traités par AVD plus le conjugué anticorps-médicament anti-CD30 brentuximab vedotin ont eu des bénéfices supérieurs à ceux des patients traités par ABVD, les patients plus jeunes à risque élevé semblant en bénéficier le plus (2 Références pour le traitement Le lymphome d'Hodgkin est une prolifération maligne, localisée ou disséminée, de cellules du système lymphoréticulaire, touchant principalement les ganglions... en apprendre davantage ).
Traitement ultérieur
Plusieurs protocoles de chimiothérapie de deuxième ligne sont considérés comme acceptables chez les patients qui ne sont pas guéris par le traitement de première ligne. Chez les patients qui ont une bonne réponse au traitement de seconde intention, une chimiothérapie à haute dose et une autogreffe de cellules souches Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques La greffe de cellules souches hématopoïétiques est une technique en pleine évolution qui offre des perspectives de guérison aux hémopathies malignes (leucémies, lymphomes, myélomes)... en apprendre davantage doit être envisagé.
Le brentuximab vedotin et les inhibiteurs de point de contrôle (nivolumab) et le pembrolizumab sont utilisés dans le traitement des patients atteints de lymphome de Hodgkin qui ont reçu auparavant au moins 2 formes de traitement.
Complications du traitement
La chimiothérapie, en particulier avec des médicaments tels que les agents alkylants (méchloréthamine, cyclophosphamide, procarbazine), doxorubicine et étoposide, augmente le risque de leucémie entre 3 et 10 ans après la thérapie. La radiothérapie comporte un risque accru de tumeurs solides malignes (p. ex., du sein, gastro-intestinales, pulmonaires, thyroïdiennes, des tissus mous). La doxorubicine ainsi que les irradiations médiastinales augmentent le risque de cardiomyopathie Revue générale des cardiomyopathies Une cardiomyopathie est un trouble primitif du muscle cardiaque. Elle diffère des troubles cardiaques structurels tels qu'une coronaropathie, une valvulopathie ou une cardiopathie congénitale... en apprendre davantage , d'athérosclérose coronaire Athérosclérose L'athérosclérose est caractérisée par la présence de plaques intimales (athéromes) qui envahissent la lumière des artères de taille moyenne et grande... en apprendre davantage 
et de valvulopathie Revue générale des valvulopathies cardiaques Toute valvule cardiaque peut devenir sténosée ou insuffisante (ou incompétente) et entraîner des modifications hémodynamiques bien avant les symptômes. Le plus souvent, une sténose ou une insuffisance... en apprendre davantage . La bléomycine peut induire des lésions pulmonaires, qui peuvent être graves et rarement mortelles.
Surveillance après traitement
Tous les patients qui n'ont pas une PET négative à la fin du traitement d'induction doivent subir une biopsie ou être suivis attentivement par une imagerie en série; en cas de maladie résiduelle, un traitement supplémentaire est nécessaire. Une fois en rémission, les patients doivent être suivis à la recherche d'une symptomatologie de rechute pendant 5 ans. En cas de manifestations de rechute, il faut effectuer une imagerie PET/TDM ou TDM seule. L'imagerie systématique chez les patients asymptomatiques n'est plus considérée obligatoire. Pour un calendrier de surveillance post-traitement, voir tableau Surveillance post-thérapeutique des lymphomes d'Hodgkin Surveillance post-thérapeutique des lymphomes d'Hodgkin .
Références pour le traitement
1. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al: Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 374(25):2419– 2429, 2016.
2. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 378(4):331–344, 2018. Epub 2017 Dec 10.
Points clés
Le lymphome de Hodgkin est d'origine cellulaire B.
On découvre souvent une lymphadénopathie indolore ou une adénopathie cervicale ou médiastinale sur une rx thorax ou à l'examen clinique.
La biopsie montre des cellules pathognomoniques, binucléées de Reed-Sternberg.
La plupart des patients sont guéris par une chimiothérapie d'association et parfois des thérapies systémiques supplémentaires ou une radiothérapie.
Le brentuximab vedotin et les inhibiteurs des points de contrôle (check-point inhibitors) nivolumab et pembrolizumab sont de nouvelles thérapies qui modifient rapidement le paysage thérapeutique du lymphome de Hodgkin.
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