La hemorragia alveolar difusa es la hemorragia pulmonar persistente o recidivante que se origina en el parénquima pulmonar (es decir, en los alvéolos) en lugar de en las vías aéreas. Existen numerosas causas, pero los trastornos autoinmunitarios son más frecuentes. La mayoría de los pacientes presentan de forma aguda disnea, tos, hemoptisis e infiltrados alveolares nuevos en los estudios por imágenes del tórax. Las pruebas de diagnóstico suelen estar dirigidas al trastorno subyacente sospechado. A menudo se solicitan estudios de diagnóstico por imágenes y pruebas serológicas. El tratamiento consiste en inmunodepresores (p. ej. glucocorticoides) para pacientes con causas autoinmunitarias y medidas de sostén (p. ej. oxígeno suplementario) si es necesario.
La hemorragia alveolar difusa generalmente se define como el sangrado dentro de los espacios alveolares que se origina en la microvasculatura pulmonar, con mayor frecuencia en los capilares alveolares. Este proceso resulta en la afectación difusa del parénquima pulmonar, en oposición a la hemorragia localizada. La hemorragia alveolar difusa no es un trastorno específico sino un síndrome que tiene un diagnóstico diferencial y una secuencia específica de estudios complementarios. Algunos trastornos que causan hemorragia alveolar difusa se asocian con glomerulonefritis; por esto, el trastorno se define como síndrome pulmonar-renal.
Fisiopatología de la hemorragia alveolar difusa
La hemorragia alveolar difusa es consecuencia del daño generalizado a los pequeños vasos pulmonares, debido a la interrupción de la membrana basal alveolar-capilar, lo que lleva a la acumulación de sangre dentro de los alvéolos. Si suficientes alvéolos están afectados, el intercambio de gases se interrumpe. La fisiopatología y las manifestaciones específicas varían según la causa.
Los 3 tipos patológicos principales de hemorragia alveolar difusa son: capilaritis pulmonar, hemorragia pulmonar simple y daño alveolar difuso. Sin embargo, estos patrones pueden superponerse (es decir, un único trastorno subyacente puede mostrar características de más de una de estas histologías) (1).
La capilaritis pulmonar se caracteriza por infiltración neutrofílica y destrucción de las paredes capilares alveolares. Ocurre con mayor frecuencia en enfermedades reumáticas sistémicas como la vasculitis asociada a ANCA y el lupus eritematoso sistémico. La hemorragia pulmonar simple se refiere al sangrado intraalveolar sin inflamación significativa o capilaritis, que se asocia en general con coagulopatías, uso de anticoagulantes o causas que aumentan las presiones de las cavidades cardíacas izquierdas (p. ej., estenosis mitral). El daño alveolar difuso es el patrón histopatológico observado en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y puede asociarse con hemorragia alveolar, donde la hemorragia ocurre en el contexto de una lesión alveolar epitelial y endotelial generalizada sin capilaritis ni vasculitis.
Referencia de la fisiopatología
1. Saha BK, Chong WH, Milman NT. Differentiation of idiopathic pulmonary hemosiderosis from rheumatologic and autoimmune diseases causing diffuse alveolar hemorrhage: establishing a diagnostic approach. Clin Rheumatol. 2022;41(2):325-336. doi:10.1007/s10067-021-05895-1
Etiología de la hemorragia alveolar difusa
Muchos trastornos pueden causar hemorragia alveolar, entre los cuales están:
Trastornos autoinmunitarios (p. ej., vasculitis sistémicas, enfermedad anti-membrana basal glomerular (anti-MBG), síndrome antifosfolípido)
Enfermedades cardíacas (p. ej., estenosis mitral)
Trastornos de la coagulación causados por enfermedades o fármacos anticoagulantes
Trastornos inducidos por fármacos o drogas (p. ej. propiltiouracilo, amiodarona, metotrexato, nitrofurantoína, montelukast, infliximab, cocaína crack)
Trasplante de células madre hematopoyéticas o de órgano sólido
Capilaritis pulmonar pauciinmunitaria aislada
Infecciones pulmonares (p. ej., infección por hantavirus, otras infecciones virales)
Exposiciones tóxicas (p. ej., anhídrido acético, isocianatos, algunos pesticidas, vapeo)
Aproximadamente el 50% de los pacientes que cumplen los criterios para el síndrome de dificultad respiratoria aguda también tienen daño alveolar difuso en el examen histopatológico (1).
Referencia de la etiología
1. Cardinal-Fernández P, Lorente JA, Ballén-Barragán A, Matute-Bello G. Acute Respiratory Distress Syndrome and Diffuse Alveolar Damage. New Insights on a Complex Relationship. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(6):844-850. doi:10.1513/AnnalsATS.201609-728PS
Signos y síntomas de la hemorragia alveolar difusa
Los signos y síntomas de la hemorragia alveolar difusa más leve son disnea, tos y fiebre. La hemoptisis es común, pero puede estar ausente en hasta un tercio de los pacientes (1). Algunos pacientes pueden tener anemia en el momento de la presentación, pero el sangrado continuo conducirá a una mayor reducción del hematocrito. Muchos pacientes presentan insuficiencia respiratoria aguda, que a veces conduce a la muerte.
Perlas y errores
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Los hallazgos del examen físico pueden incluir taquipnea, hipoxemia y crepitantes en la auscultación.
Otras manifestaciones dependen del trastorno subyacente (p. ej., soplo diastólico en pacientes con estenosis mitral, púrpura en pacientes con vasculitis asociada a ANCA).
Referencia de los signos y los síntomas
1. Nasser M, Cottin V. Alveolar Hemorrhage in Vasculitis (Primary and Secondary). Semin Respir Crit Care Med. 2018;39(4):482-493. doi:10.1055/s-0038-1668533
Diagnóstico de la hemorragia alveolar difusa
Estudios de diagnóstico por imágenes del tórax
Lavado broncoalveolar
Pruebas serológicas y de otro tipo para diagnosticar el trastorno subyacente
A veces, biopsia de pulmón
El diagnóstico viene sugerido por los hallazgos clínicos de disnea, tos y hemoptisis acompañados por hallazgos de infiltrados alveolares bilaterales moteados o difusos en las imágenes de tórax (p. ej. radiografías, TC) y una sospecha de hemorragia alveolar difusa. Los hallazgos típicos en la tomografía computarizada de tórax incluyen opacidades en vidrio esmerilado difusas y bilaterales que tienden a concentrarse más en el centro que en la periferia, a menudo con conservación subpleural.
La broncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA) se recomienda con intensidad para apoyar el diagnóstico, en especial cuando las manifestaciones son atípicas o no se ha descartado otra fuente de hemorragia de las vías respiratorias. En las muestras se detecta sangre con numerosos eritrocitos y siderófagos y macrófagos cargados de hemosiderina; por lo general, el líquido de lavado se vuelve cada vez más hemorrágico después del muestreo secuencial.
By permission of the publisher. From Cohen A, Glassock R. In Atlas of Diseases of the Kidney: Glomerulonephritis and Vasculitis. Edited by R Schrier (series editor), RJ Glassock, and AH Cohen. Philadelphia, Current Medicine, 1999.
Image courtesy of Joyce Lee, MD.
Evaluación de la causa
Deben hacerse otras pruebas para determinar la causa. El análisis de orina está indicado para descartar glomerulonefritis y síndrome pulmonar-renal; también deben medirse el nitrógeno ureico y la creatinina en suero. Se debe considerar la búsqueda de causas infecciosas con estudios microbiológicos del líquido de lavado broncoalveolar, hemocultivos u otros estudios serológicos para patógenos específicos (p. ej., para Aspergillus), en especial en pacientes inmunocomprometidos.
Otras pruebas de rutina incluyen:
Hemograma completo
Estudios de coagulación
Recuento de plaquetas
Pruebas serológicas
Se realizan pruebas serológicas, que incluyen anticuerpos antinucleares (ANA), anti-ADN de doble cadena [anti-dsDNA], anticuerpos antimembrana basal glomerular [anti-GBM], anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos [ANCA], anticuerpos antifosfolípidos y niveles de complemento (C3, C4), para evaluar trastornos subyacentes. Los títulos de ANCA perinuclear (P-ANCA) son elevados en algunos casos aislados de capilaritis pulmonar pauciinmunitaria.
Otras pruebas dependen del contexto clínico. Cuando los pacientes están estables, pueden realizarse pruebas funcionales para documentar la función pulmonar. Pueden mostrar mayor capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) debido al aumento de la captación de monóxido de carbono por la Hb intraalveolar; sin embargo, este hallazgo, que es compatible con hemorragia, no ayuda a establecer el diagnóstico específico.
La ecocardiografía puede estar indicada para descartar estenosis mitral.
Puede ser necesaria una biopsia de pulmón con inmunohistoquímica o una biopsia de riñón (si el análisis de orina es anormal) cuando la causa sigue siendo poco clara o la progresión de la enfermedad es demasiado rápida para esperar los resultados de las pruebas serológicas. Los hallazgos en el examen histopatológico de tejidos biopsiados pueden ayudar a identificar la causa de la hemorragia alveolar difusa. Por ejemplo, en la enfermedad anti-membrana basal glomerular se observa un depósito lineal de IgG a lo largo de las membranas basales de los capilares pulmonares. En cambio, en los casos de enfermedades autoinmunitarias sistémicas que provocan hemorragia alveolar difusa, se puede observar un depósito granular de complejos inmunes a lo largo de la membrana basal de los capilares pulmonares. Cuando la hemorragia alveolar difusa se debe a una vasculitis, como granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica, se observa infiltrado neutrofílico en la pared capilar.
Tratamiento de la hemorragia alveolar difusa
Inmunodepresores (p. ej. glucocorticoides, rituximab, ciclofosfamida, avacopan)
A veces, plasmaféresis (p. ej. para la enfermedad por anticuerpos anti membrana basal glomerular [anti-MBG])
Medidas de apoyo (p. ej. oxigenoterapia suplementaria, ventilación mecánica)
El tratamiento consiste en corregir la causa. Las recomendaciones de tratamiento se basan en el tipo y la gravedad de la enfermedad (1).
Los inmunosupresores se utilizan en muchos pacientes con hemorragia alveolar difusa, particularmente cuando se debe a capilaritis pulmonar (p. ej., vasculitis asociada a ANCA). Los glucocorticoides en dosis altas se emplean con mayor frecuencia, a menudo en combinación con una terapia adyuvante específica de la enfermedad. Por ejemplo, se puede agregar ciclofosfamida o rituximab a los glucocorticoides para tratar la hemorragia alveolar difusa debida a vasculitis asociada a ANCA o lupus eritematoso sistémico. Rituximab también puede usarse para tratar la hemorragia alveolar debida a enfermedad por anticuerpos anti-MBG y síndrome antifosfolípido. Para pacientes con vasculitis asociada a ANCA, también puede considerarse el agregado de avacopan, un antagonista del receptor C5a del complemento, para ayudar a reducir la exposición a glucocorticoides.
La plasmaféresis también se utiliza para tratar la enfermedad por anticuerpos anti-MBG.
Varios estudios informaron el uso exitoso del factor VII humano activado recombinante para el tratamiento de la hemorragia alveolar grave que no responde al tratamiento (2), pero existen controversias acerca de esta terapia por las posibles complicaciones trombóticas.
Las medidas terapéuticas de soporte incluyen suplementos de oxígeno, broncodilatadores, reversión de cualquier coagulopatía, e intubación con estrategias protectoras como para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y ventilación mecánica.
Referencias del tratamiento
1. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(8):1366–1383. doi:10.1002/art.41773
2. Pathak V, Kuhn J, Gabriel D, Barrow J, Jennette JC, Henke DC. Use of Activated Factor VII in Patients with Diffuse Alveolar Hemorrhage: A 10 Years Institutional Experience. Lung. 2015;193(3):375-379. doi:10.1007/s00408-015-9720-z
Pronóstico de la hemorragia alveolar difusa
El pronóstico de la hemorragia alveolar difusa depende de la causa subyacente y la gravedad de la afectación orgánica. Las causas inmunomediadas de hemorragia alveolar difusa generalmente se asocian con un mejor pronóstico a largo plazo (1). Por ejemplo, un estudio observacional retrospectivo durante un período de 12 años encontró que, aunque la mortalidad general de la hemorragia alveolar difusa fue alta (37,5%), los pacientes con etiologías inmunomediadas tuvieron una mortalidad más baja en comparación con aquellos con causas no inmunitarias (15,1 frente a 50,9%) (1).
La hemorragia alveolar recidivante puede producir hemosiderosis pulmonar y fibrosis, las que aparecen cuando la ferritina se agrupa dentro de los alvéolos y ejerce efectos tóxicos. El enfisema puede ocurrir en algunos pacientes con hemorragia alveolar difusa recurrente secundaria a poliangeítis microscópica o granulomatosis con poliangeítis.
Referencia del pronóstico
1. Bhushan A, Choi D, Maresh G, Deodhar A. Risk factors and outcomes of immune and non-immune causes of diffuse alveolar hemorrhage: a tertiary-care academic single-center experience. Rheumatol Int. 2022;42(3):485-492. doi:10.1007/s00296-021-04842-2
Conceptos clave
Aunque la hemorragia alveolar difusa puede tener diversas causas (p. ej., infección, toxinas, drogas, trastornos hematológicos o cardíacos), los trastornos autoinmunes son las causas más comunes.
Los síntomas, signos y los hallazgos de las imágenes de tórax no son específicos.
Confirmar la hemorragia alveolar difusa haciendo lavado broncoalveolar para mostrar el sangrado persistente con muestras de lavado secuenciales.
Se realizan pruebas para determinar el trastorno subyacente, incluyendo marcadores de laboratorio de rutina, pruebas serológicas y, a veces, otros estudios.
Tratar la causa (p. ej., con glucocorticoides, ciclofosfamida, rituximab, avacopán, plasmaféresis).
