La aspergilosis se refiere a un grupo de afecciones causadas por la infección por el hongo Aspergillus o por hipersensibilidad a ese mismo hongo. Es causada por la inhalación de esporas del hongo filamentoso Aspergillus, comúnmente presentes en el ambiente. Las manifestaciones clínicas dependen de factores del huésped, incluyendo el estado inmunológico y la patología pulmonar subyacente. Los síntomas de las formas principales pueden ser similares a los del asma, la neumonía, la sinusitis o la enfermedad sistémica de progresión rápida y pueden incluir tos, disnea, fiebre y malestar general; rara vez, puede ocurrir hemoptisis. El diagnóstico se basa en los estudios de diagnóstico por imágenes, la histopatología y la tinción y el cultivo de la muestra. El tratamiento depende del síndrome clínico. El tratamiento de las infecciones por aspergilosis incluye agentes antifúngicos (p. ej. voriconazol, posaconazol o isavuconazonio). Los aspergilomas (bolas fúngicas) pueden tener que extirparse quirúrgicamente.
La aspergilosis se refiere a un espectro de enfermedades causadas por infección por o hipersensibilidad a hongos del género Aspergillus (más comúnmente Aspergillus fumigatus), que son mohos ambientales ubicuos (1).
La vía principal de adquisición es la inhalación de conidios (esporas) transportados por el aire, que están presentes en el suelo, vegetación en descomposición y ambientes interiores. En personas inmunocompetentes, estas esporas se eliminan típicamente sin consecuencias. En hospedadores inmunocomprometidos (p. ej., personas con neutropenia, uso prolongado de corticosteroides, cáncer hematológico, trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas, o infección avanzada por VIH), estas esporas pueden evadir las defensas del hospedador, replicarse y causar un espectro de enfermedad que va desde reacciones alérgicas (p. ej., aspergilosis broncopulmonar alérgica) hasta síndromes pulmonares crónicos (p. ej., aspergiloma, aspergilosis pulmonar invasora aguda, aspergilosis pulmonar crónica, infecciones sinusales) y enfermedad angioinvasora con potencial de diseminación.
Esta ilustración muestra 4 tipos principales de infección por aspergilosis. Estas infecciones se asocian con inhalación de esporas de especies de Aspergillus, en particular Aspergillus fumigatus:
Sinusitis por Aspergillus: puede ser invasiva en pacientes inmunocomprometidos
Aspergilosis broncopulmonar alérgica: causa inflamación y obstrucción bronquial en pacientes con asma o fibrosis quística
Aspergiloma: bola fúngica cavitaria pulmonar, a menudo secuela de una condición previa como tuberculosis
Aspergilosis invasiva: puede diseminarse a otros órganos en pacientes inmunocomprometidos
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La incidencia global de aspergilosis es significativa y subnotificada, con > 2 millones de nuevos casos de aspergilosis invasora y casi 2 millones de nuevos casos de aspergilosis pulmonar crónica anualmente (2). Estas infecciones conducen a > 1,8 millones de muertes por enfermedad invasora y cientos de miles por enfermedad pulmonar cada año, frecuentemente afectando de manera desproporcionada a personas con enfermedades preexistentes como enfermedad pulmonar obstructiva crónica o cáncer de pulmón. Un estudio en el área de la Bahía de San Francisco de los Estados Unidos de 1992 a 1993 estimó que la tasa de incidencia anual de aspergilosis invasora era de 1 a 2 casos/100 000 personas (3). Algunos datos sugieren un aumento en el número de casos con el tiempo, debido en parte a un mayor número de pacientes inmunocomprometidos (incluyendo pacientes sometidos a trasplante). En otro estudio realizado en los Estados Unidos, el número de hospitalizaciones relacionadas con aspergilosis invasora aumentó un promedio del 3% anual de 2000 a 2013 (4).
(Véase también Generalidades sobre las micosis).
Referencias generales
1. Thompson GR 3rd, Young JH. Aspergillus Infections. N Engl J Med. 2021;385(16):1496-1509. doi:10.1056/NEJMra2027424
2. Denning DW. Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect Dis. 2024;24(7):e428-e438. doi:10.1016/S1473-3099(23)00692-8
3. Rees JR, Pinner RW, Hajjeh RA, Brandt ME, Reingold AL. The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1138-1147.
4. Vallabhaneni S, Benedict K, Derado G, Mody RK. Trends in Hospitalizations Related to Invasive Aspergillosis and Mucormycosis in the United States, 2000-2013. Open Forum Infect Dis. 2017;4(1):ofw268. Published 2017 Jan 13. doi:10.1093/ofid/ofw268
Fisiopatología de la aspergilosis
Las infecciones invasoras suelen contagiarse a través de la inhalación de esporas o, a veces, por la invasión directa a través de la piel dañada.
Los principales factores de riesgo para la aspergilosis son:
Neutropenia, cuando es prolongada (por lo general > 7 días)
Dosis elevadas de glucocorticoides durante un período prolongado
Trasplante de órganos (en especial de médula ósea con enfermedad de injerto contra huésped)
Enfermedades hereditarias que afectan la función de los neutrófilos (p. ej., enfermedad granulomatosa crónica)
Las especies de Aspergillus tienden a infectar espacios abiertos, como cavidades pulmonares creadas por enfermedades previas (p. ej., bronquiectasias, tumores, tuberculosis), los senos o los conductos auditivos externos (otomicosis). Estas infecciones tienden a invadir y destruir los tejidos locales, aunque en ocasiones se diseminan al resto del cuerpo, en particular en personas inmunocomprometidas con neutropenia, o inmunosupresión debida al uso prolongado de glucocorticoides. La aspergilosis también puede ocurrir en personas con infección por VIH, particularmente en aquellas con enfermedad por VIH avanzada.
A. fumigatus es la causa más frecuente de enfermedad pulmonar invasora.
La aspergilosis broncopulmonar alérgica es una reacción de hipersensibilidad a las especies de Aspergillus que resulta en una inflamación pulmonar no relacionada con la invasión micótica de los tejidos.
La aspergilosis pulmonar crónica ocurre más comúnmente en pacientes con enfermedad pulmonar estructural subyacente.
Un aspergiloma (bola fúngica) es una masa característica de hifas fúngicas enmarañadas, con exudados de fibrina y pocas células inflamatorias, típicamente encapsulada por tejido fibroso. El hongo suele permanecer confinado dentro de la cavidad sin invasión local significativa. En ocasiones puede ocurrir invasión limitada del tejido en la periferia de la cavidad.
Las especies de Aspergillus también pueden causar endoftalmitis después de un traumatismo o una cirugía ocular. Las prótesis intravasculares e intracardíacas pueden infectarse por siembra hematógena.
La aspergilosis cutánea primaria es infrecuente, pero puede aparecer en presencia de quemaduras, debajo de vendajes oclusivos, tras un traumatismo corneal (queratitis) o en los senos, la boca, la nariz o el conducto auditivo.
Síntomas y signos de la aspergilosis
Las manifestaciones clínicas de la aspergilosis a menudo dependen del subtipo específico de enfermedad implicado y del sistema orgánico afectado; las manifestaciones más frecuentes son sinopulmonares.
La aspergilosis pulmonar invasora aguda generalmente causa tos, a menudo con hemoptisis, dolor torácico pleurítico y disnea. Si no se trata, la aspergilosis pulmonar invasora puede llevar a una insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva, que puede conducir a la muerte.
La aspergilosis pulmonar crónica puede manifestarse con síntomas leves e indolentes a pesar de la carga significativa de la enfermedad. Los síntomas incluyen tos, hemoptisis y disnea con o sin dolor torácico. Los síntomas constitucionales como fiebre pueden estar presentes.
La aspergilosis invasora extrapulmonar ocurre en pacientes con inmunocompromiso grave. Comienza con lesiones cutáneas, sinusitis o neumonía y puede afectar el hígado, los riñones, el encéfalo y otros tejidos por diseminación hematógena; a menudo es rápidamente letal.
La aspergilosis sinusal puede formar un aspergiloma o causar una sinusitis micótica alérgica o una inflamación granulomatosa crónica lentamente invasora, caracterizada por fiebre, rinitis y cefalea. Los pacientes pueden experimentar lesiones cutáneas necrotizantes sobre la nariz o los senos, úlceras palatinas o gingivales, o, en casos avanzados, signos de trombosis del seno cavernoso o lesiones pulmonares o generalizadas.
Los aspergilomas suelen ser indolentes y asintomáticos, pero pueden causar tos leve y, en ocasiones, hemoptisis.
Diagnóstico de la aspergilosis
Cultivo fúngico, histopatología de muestras de tejido (cuando sea factible)
Estudios de imagen (especialmente tomografía computarizada de tórax)
Prueba de antígeno galactomanano en suero y/o líquido de lavado broncoalveolar
Diagnóstico molecular
El diagnóstico de aspergilosis típicamente se basa en una combinación de pruebas microbiológicas (incluyendo cultivo y citología del líquido del lavado broncoalveolar), diagnóstico por imágenes (típicamente tomografía computarizada de tórax), detección de biomarcadores fúngicos como el galactomanano y ensayos de PCR, y, cuando sea posible, confirmación histopatológica de invasión tisular (1).
Dado que las especies de Aspergillus son comunes en el ambiente, los cultivos positivos de esputo pueden deberse a colonización de las vías aéreas en pacientes con enfermedad pulmonar crónica. Los cultivos positivos tienen relevancia clínica principalmente cuando el esputo se obtiene de pacientes con mayor susceptibilidad debido a inmunosupresión o neutropenia, o cuando existe un alto índice de sospecha basado en hallazgos característicos en los estudios de diagnóstico por imágenes (2).
Las tomografías computarizadas de tórax son significativamente más sensibles que las radiografías simples y deben obtenerse en pacientes de alto riesgo, como aquellos con neutropenia. Los hallazgos imagenológicos característicos incluyen el signo del halo (una sombra difusa alrededor de un nódulo) o cavitación dentro de una lesión necrótica. En algunos pacientes, se identifican infiltrados pulmonares generalizados.
Esta TC muestra los pulmones de una persona con antecedentes de aspergilosis broncopulmonar alérgica en el contexto de asma. Después de la lobulectomía superior izquierda para el aspergiloma, se desarrolló un micetoma recurrente en el vértice pulmonar izquierdo (flecha).
Image courtesy of Paschalis Vergidis, MD, MSc.
En general son necesarios el cultivo y el examen histológico de la muestra de tejido para confirmar la enfermedad; la histopatología ayuda a distinguir la infección invasiva de la colonización. La muestra se toma generalmente de los pulmones a través de broncoscopia o una biopsia con aguja percutánea, y de los senos mediante una rinoscopia anterior. Los hemocultivos casi siempre son negativos, incluso en ciertos casos inusuales de endocarditis.
En la endocarditis por Aspergillus, las vegetaciones grandes a menudo liberan émbolos de gran tamaño que pueden obstruir los vasos sanguíneos y proporcionar muestras para el diagnóstico. Los ecocardiogramas, en especial las ecocardiografías transesofágicas, pueden mostrar una masa intracardíaca móvil compatible con una vegetación a pesar de los hemocultivos negativos.
El galactomanano de Aspergillus en suero es específico, pero a menudo no lo suficientemente sensible para identificar la mayoría de los casos en sus primeras etapas. En la aspergilosis pulmonar invasiva, la prueba de galactomanano en el líquido de lavado broncoalveolar es mucho más sensible que en el suero, y a menudo es la única opción diagnóstica para los pacientes con trombocitopenia, para quienes está contraindicada la biopsia. La prueba de galactomanano es una modalidad diagnóstica sensible y específica para la aspergilosis pulmonar invasiva (3).
Se comercializan ensayos de PCR que mejoran aún más la sensibilidad y la especificidad cuando se combinan con pruebas de antígenos (en comparación con cualquiera de las pruebas aisladas), y se utilizan cada vez más como complementos en poblaciones de alto riesgo (4).
(Véase también Diagnóstico de la aspergilosis broncopulmonar alérgica.)
Referencias del diagnóstico
1. Thompson GR 3rd, Young JH. Aspergillus Infections. N Engl J Med. 2021;385(16):1496-1509. doi:10.1056/NEJMra2027424
2. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1–e60. doi:10.1093/cid/ciw326
3. Hoenigl M, Prattes J, Spiess B, et al. Performance of galactomannan, beta-d-glucan, Aspergillus lateral-flow device, conventional culture, and PCR tests with bronchoalveolar lavage fluid for diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. J Clin Microbiol. 2014;52(6):2039-2045. doi:10.1128/JCM.00467-14
4. Hage CA, Carmona EM, Epelbaum O, et al. Microbiological Laboratory Testing in the Diagnosis of Fungal Infections in Pulmonary and Critical Care Practice. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(5):535-550. doi:10.1164/rccm.201906-1185ST
Tratamiento de la aspergilosis
Terapia antifúngica (p. ej. voriconazol, posaconazol, isavuconazonio)
Equinocandinas como terapia de rescate
A veces, cirugía para los aspergilomas
(Véase también Medicamentos antimicóticos).
Si la sospecha clínica de aspergilosis es intensa, debe iniciarse tratamiento antimicótico empírico mientras se aguardan los resultados del cultivo y la histopatología.
Las infecciones invasivas por lo general requieren tratamiento agresivo con voriconazol (1), posaconazol (2) o isavuconazonio (3). El posaconazol y el isavuconazonio tienen igual eficacia y menos efectos adversos que el voriconazol (2, 3). La anfotericina B (en particular en las formulaciones de lípidos) también es eficaz, aunque más tóxica (4). El itraconazol (pero no el fluconazol) puede ser eficaz en pacientes con aspergilosis crónica. Puede administrarse caspofungina u otras equinocandinas como terapia de rescate en combinación con triazoles con cobertura de hongos filamentosos o anfotericina B.
En general, el tratamientot requiere la corrección de la inmunodeficiencia (p. ej., resolución de la neutropenia, suspensión de los glucocorticoides). La recurrencia es común si la neutropenia recurre.
Los aspergilomas no responden a la terapia antifúngica sistémica (ya que la penetración del fármaco en la bola fúngica puede ser subóptima), pero pueden requerir resección debido a efectos de presión local, especialmente hemoptisis. En casos de hemoptisis grave, puede ser necesario tratamiento antimicótico para detener la progresión de la enfermedad.
La profilaxis con posaconazol generalmente se recomienda para pacientes de alto riesgo (por ejemplo, aquellos con enfermedad de injerto contra huésped o neutropenia prolongada debida a leucemia mieloide aguda).
Referencias del tratamiento
1. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary treatment of invasive aspergillosis. N Engl J Med 347(6):408–415, 2002. doi: 10.1056/NEJMoa020191
2. Maertens JA, Rahav G, Lee DG, et al: Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: A phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 397(10273):499–509, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00219-1. Clarification and additional information. Lancet 398(10299):490, 2021.
3. Maertens JA, Raad II, Marr KA, et al: Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): A phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet 387(10020):760–769, 2016. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01159-9
4. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al: Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 63(4):e1–e60, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw326
Conceptos clave
La inhalación de las esporas del hongo Aspergillus puede causar enfermedad pulmonar localizada o invasiva y, raramente, infección diseminada (p. ej., en el cerebro) en pacientes gravemente inmunocomprometidos.
La aspergilosis invasiva es más común entre pacientes inmunodeprimidos con neutropenia o inmunodepresión debida al uso prolongado de glucocorticoides, pero también puede ocurrir en aquellos con infección por VIH, particularmente los que sufren enfermedad en estadio terminal.
En general están indicados el cultivo y el examen histológico de la muestra de tejido, pero la prueba de galactomanano en el líquido de lavado broncoalveolar puede ayudar a diagnosticar la infección pulmonar.
Tratar las infecciones invasoras con voriconazol, posaconazol o isavuconazonium; la anfotericina B es una alternativa.
Los aspergilomas no responden a los fármacos antimicóticos, pero se debe considerar su extirpación quirúrgica si causan hemorragias u otros síntomas.
La profilaxis con posaconazol se recomienda para pacientes inmunodeprimidos u otros pacientes de alto riesgo.
