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Linfomas no Hodgkin

Por

Thomas E. Witzig

, MD, Mayo Medical School

Última modificación del contenido abr. 2018
Información: para pacientes
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Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en localizaciones linforreticulares, como ganglios linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y aparato digestivo. Por lo general, los síntomas de presentación son linfadenopatías periféricas. Sin embargo, algunos pacientes no debutan con linfadenopatías, sino con linfocitos anormales en la circulación. En comparación con el linfoma de Hodgkin, hay mayor probabilidad de enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico. Éste suele basarse en la biopsia de ganglios linfáticos o de médula ósea. El tratamiento generalmente incluye quimioinmunoterapia, una combinación de agentes de inmunoterapia (p. ej., anticuerpos monoclonales) y quimioterapia; ocasionalmente se agrega radioterapia. Suele reservarse el trasplante de células madre para el tratamiento de rescate después de la remisión incompleta o la recidiva en pacientes con linfoma agresivo o transformado.

El linfoma no Hodgkin es más frecuente que el linfoma de Hodgkin. Es el sexto cáncer en orden de frecuencia en los Estados Unidos y representa el 5% de todos los nuevos cánceres que se producen en los EE. UU. por año y el 4% de todas las muertes por cáncer. Se diagnostican más de 70.000 casos nuevos anuales en todos los grupos etarios. El linfoma no Hodgkin no es una enfermedad, sino más bien una categoría de cánceres linfocitarios con varios subgrupos divididos en categorías agresivo y de escasa malignidad. La incidencia aumenta con la edad (mediana, 50 años).

Etiología

Se desconoce la causa del linfoma no Hodgkin, aunque, al igual que en las leucemias, evidencia sustancial sugiere una causa viral (p. ej., virus del linfoma-leucemia de linfocitos T humano, virus Epstein-Barr, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, HIV, herpesvirus humano 8). Ciertas bacterias como Helicobacter pylori también aumentan el riesgo de linfoma.

Los pacientes con mayor riesgo de LNH incluyen aquellos con

  • Inmunodeficiencia secundaria (p. ej., cuando es inducido por medicamentos inmunosupresores, como los que se usan en los trastornos reumatológicos y después del trasplante de órganos sólidos)

  • Exposición a ciertos productos químicos (p. ej., algunos herbicidas e insecticidas)

  • Inflamación crónica e hiperplasia reactiva de ganglios linfáticos

El linfoma no Hodgkin es, en orden de frecuencia, el segundo cáncer en los pacientes infectados por HIV, y algunos pacientes con sida debutan con linfoma. De hecho, todos los pacientes con LNH son inicialmente evaluados para detectar los virus HIV y de la hepatitis.

Los factores genéticos pueden cumplir un papel. La evidencia reciente muestra que ciertos polimorfismos de un solo nucleótido aumentan el riesgo de linfoma. Además, los pacientes con un familiar de primer grado con linfoma de Hodgkin o no Hodgkin tienen un mayor riesgo de LNH.

Fisiopatología

La mayoría (80-85%) de los linfomas no Hodgkin se originan en linfocitos B; el resto procede de linfocitos T o células natural killer. Pueden afectar a precursores o a células maduras. La etapa de la diferenciación del linfocito en la que ocurre el evento oncogénico determina la presentación y la evolución de la enfermedad.

La mayoría de los linfomas son ganglionares con afectación variable de la médula ósea y la sangre periférica. Hasta en el 50% de los niños y alrededor del 20% de los adultos con algunos tipos de linfoma no Hodgkin, puede haber un cuadro similar a leucemia con linfocitosis periférica y compromiso de médula ósea. Los pacientes en los que se considera el diagnóstico de linfoma son aquellos con

  • Afectación ganglionar más extensa (especialmente mediastínica)

  • Menos células anormales circulantes

  • Menos blastos en la médula ósea (< 25%)

Una fase leucémica prominente es menos frecuente en los linfomas agresivos.

La hipogammaglobulinemia causada por una disminución progresiva en la producción de inmunoglobulina está presente en el 15% de los pacientes en el momento del diagnóstico. Esto aumenta el riesgo de infección bacteriana grave y puede requerir terapia de reposición con inmunoglobulina IV.

Perlas y errores

  • Existe una considerable superposición entre linfoma no Hodgkin y leucemia; ambos pueden tener linfocitosis periférica y afectación de la médula ósea.

Clasificación

La clasificación anatomopatológica del linfoma no Hodgkin sigue evolucionando, lo que refleja nuevos conocimientos de las células de origen y de las bases biológicas de estas enfermedades heterogéneas. La clasificación de la OMS de 2016 (2016 WHO classification) es valiosa, porque incorpora el inmunofenotipo, el genotipo y la citogenética, pero hay muchos sistemas más (p. ej., clasificación de Lyon).

Por lo general, los linfomas no Hodgkin también se clasifican en agresivos o de escasa malignidad

  • De escasa malignidad: lentamente progresivos y responden al tratamiento, pero en forma típica no curables con los abordajes convencionales

  • Agresivos: rápidamente progresivos, pero responden al tratamiento y a menudo curables

En los niños, el linfoma no Hodgkin casi siempre es agresivo. Los linfomas foliculares y otros linfomas poco malignos son inusuales. El tratamiento de estos linfomas agresivos (linfomas de Burkitt, difuso de linfocitos B grandes y linfoblástico) plantea preocupaciones especiales, como el compromiso del tubo digestivo (en particular, el íleon terminal), la diseminación meníngea (que requiere profilaxis y tratamiento del líquido cefalorraquídeo) y otros sitios santuarios de compromiso (p. ej., testículos y encéfalo). Además, en estos linfomas potencialmente curables deben considerarse los efectos adversos del tratamiento, así como la evolución, incluidos riesgos tardíos de cáncer secundario, secuelas cardiorrespiratorias, preservación de la fertilidad y consecuencias para el desarrollo. La investigación actual está orientada a estas áreas, así como a los fenómenos moleculares y los factores predictivos de linfoma tanto en niños como en adultos.

Signos y síntomas

La mayoría de los pacientes se presentan con

  • Adenopatías periféricas asintomáticas

Las adenomegalias son duroelásticas y únicas, pero luego coalescen para forman conglomerados. Los ganglios linfáticos afectados generalmente no son dolorosos, a diferencia de lo que ocurre con las infecciones virales, en las cuales los ganglios son hipersensibles a la palpación. El compromiso ganglionar es localizado en algunos pacientes, pero la mayoría presenta varias regiones afectadas. El examen físico inicial debe buscar cuidadosamente los ganglios en las regiones cervical, axilar, inguinal y femoral.

En algunos pacientes, los ganglios mediastínicos y retroperitoneal agrandados producen síntomas de presión. Los más importantes de estos son

  • Compresión de la vena cava superior (VCS): disnea y edema facial (síndrome de la VCS)

  • Compresión de las vías biliares externas: ictericia

  • Compresión de los uréteres: hidronefrosis

  • Obstrucción intestinal: vómitos y estreñimiento

  • Interferencia con el drenaje linfático: líquido pleural o peritoneal quiloso o linfedema de un miembro inferior

La piel se compromete en algunos linfomas no Hodgkin. El LNH de células B puede afectar el cuero cabelludo (LNH folicular) o las piernas (de células grandes), lo que suele causar nódulos eritematosos ligeramente sobreelevados. En el LNH cutáneo de células T, las lesiones cutáneas pueden corresponder a eritema no palpable o pápulas, placas o tumores bien delimitados.

Los síntomas sistémicos (p. ej., fatiga, fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso) son las primeras manifestaciones en algunos pacientes. Es posible que estos pacientes no hayan notado adenopatías o no tengan una enfermedad externa palpable; estos pacientes requieren TC o PETpara descubrir una o varias de estas lesiones.

Al principio se observa anemia en alrededor del 33% de los pacientes, y al final aparece en la mayoría. Ésta puede ser causada por hemorragia debida a un linfoma digestivo, con o sin bajos niveles de plaquetas, a hemólisis debida a hiperesplenismo o anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, a una infiltración de la médula ósea debida al linfoma, o a una supresión de la médula ósea debida a la quimioterapia o la radioterapia.

Manifestaciones de algunos linfomas específicos

La leucemia-linfoma de células T del adulto, que se asocia con el virus linfotrópico de células T humano 1 (HTLV-1) tiene una evolución clínica fulminante con infiltración cutánea, adenopatías, hepatoesplenomegalia y leucemia. Las células leucémicas son linfocitos T malignos, muchos con núcleos lobulados. A menudo aparece una hipercalcemia relacionada con factores humorales más que con la invasión ósea directa.

El linfoma anaplásico de células grandes presentan lesiones cutáneas, adenopatías y lesiones viscerales rápidamente progresivas. Esta enfermedad puede confundirse con un linfoma de Hodgkin o con un carcinoma metastásico indiferenciado.

Diagnóstico

  • Biopsia de ganglios linfáticos

  • Aspiración unilateral de la médula ósea y biopsia en la mayoría de los pacientes

  • FDG-PET/TC de tórax, abdomen y pelvis para estadificación

  • Resonancia magnética (RM) del cerebro y/o la médula espinal si hay síntomas neurológicos

Al igual que en el linfoma de Hodgkin, suele sospecharse un linfoma no Hodgkin en pacientes con

  • Adenopatía indolora

  • Adenopatía mediastínica detectada en una radiografía de tórax o TC realizada por otras razones

Las linfadenopatías indoloras también pueden deberse a mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, infección por citomegalovirus, infección por HIV primaria, o leucemia.

La radiografía de tórax puede revelar hallazgos similares en el carcinoma de pulmón, la sarcoidosis o la tuberculosis.

Con menor frecuencia, los pacientes consultan después de un hallazgo de linfocitosis periférica en un hemograma completo solicitado por síntomas inespecíficos. En estos casos, los diagnósticos diferenciales incluyen leucemia, infección por virus Epstein-Barr y el síndrome de Duncan (síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X).

Los resultados de las pruebas necesarias para realizar el diagnóstico se complementan con pruebas para completar la estadificación y evaluar la etiología y el pronóstico.

Pruebas diagnósticas

Se biopsian las adenomegalias. Si un ganglio linfático es palpable, inicialmente no se requieren imágenes, aunque es posible que se necesite TC o ecografía para planificar adecuadamente las pruebas posteriores.

Si la lesión se palpa con facilidad, se prefiere una biopsia escisional. Si la lesión se encuentra en el pulmón o el abdomen, una biopsia con aguja gruesa (aguja de calibre 18 a 20) bajo guía tomográfica o ecográfica a menudo permite obtener una muestra adecuada para el diagnóstico. Una biopsia con aguja fina (percutánea o broncoscópica) no permite obtener tejido adecuado, especialmente para el diagnóstico inicial; se prefiere la biopsia del núcleo si se considera segura.

Las biopsias deben ser revisadas por un anatomopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfoma. Si no está disponible localmente, las diapositivas deben enviarse a un laboratorio de referencia con experiencia en hematopatología. La clasificación adecuada del LNH es crítica para la planificación del tratamiento. Los linfomas no Hodgkin son potencialmente curables, pero sin un diagnóstico preciso, no se puede elegir la terapia óptima.

En la biopsia, los criterios histológicos incluyen la destrucción de la arquitectura normal de los ganglios linfáticos y la invasión de la cápsula y el tejido adiposo adyacente por células neoplásicas características. Los estudios de inmunofenotipificación para determinar la célula de origen son de gran valor para identificar subtipos específicos y ayudar a definir el pronóstico y el tratamiento; estos estudios también pueden efectuarse en células periféricas si están presentes, pero estas tinciones se aplican en forma típica a tejido fijado en formalina y embebido en parafina. La demostración del antígeno leucocitario común CD45 mediante inmunoperoxidasa descarta el cáncer metastásico, que a menudo figura entre los diagnósticos diferenciales de cánceres "indiferenciados". En tejidos fijados se puede realizar la prueba del antígeno leucocitario común, la mayoría de los estudios de marcadores de superficie y el reordenamiento de genes (para demostrar clonalidad de linfocitos B o linfocitos T). La citogenética y la citometría de flujo requieren tejido fresco.

Pruebas de estadificación

Una vez diagnosticado el linfoma, se realizan pruebas de estadificación.

Se recomienda una FDG-PET/TC combinada de tórax, abdomen y pelvis. La PET/TC proporciona una ubicación precisa de las lesiones, su tamaño (de la TC) y el metabolismo del tumor (de la FDG-PET). Si no se dispone de FDG-PET/TC combinada, se realiza una tomografía computarizada con contraste de tórax, abdomen y pelvis.

La aspiración y la biopsia de médula ósea se realizan en casi todos los pacientes con LNH. Aunque se pueden realizar biopsias de ambas crestas ilíacas posteriores, la biopsia unilateral es aceptable. Es posible que no se necesite una biopsia de médula ósea para estadificar el LNH de células grandes si se realiza una exploración con PET porque la PET con FDG es sensible a la afectación de la médula ósea; esto no es cierto para el LNH de bajo grado o el LNH de células T, en el que la biopsia de médula ósea se considera un método de referencia convencional.

Evaluación de las complicaciones y pronóstico

Los análisis de sangre generalmente incluyen hemograma completo con recuento diferencial de glóbulos blancos, pruebas de función renal y hepática (incluida creatinina sérica, bilirrubina, calcio, AST, albúmina, fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa), ácido úrico, beta-2 microglobulina y niveles de vitamina D. También se realiza electroforesis de proteínas séricas con niveles de IgG, IgA e IgM.

Otras estudios dependen de los hallazgos (p. ej., RM de cerebro y/o médula espinal para los síntomas neurológicos). Si los niveles de ácido úrico son altos, se debe medir el nivel de G6PD en suero porque la deficiencia de G6PD impide el tratamiento con rasburicasa (para prevenir el síndrome de lisis tumoral).

Pruebas para la etiología

Los pacientes con LNH se evalúan en forma inicial con serología para detectar HIV y los virus de hepatitis B y C. Los pacientes con diagnóstico de leucemia/linfoma de células T del adulto (LLTA) también se examinan para detectar el virus linfotrópico de células T humano tipo 1 (HTLV-1) (ver Infecciones por HTLV).

Estadificación

Después del diagnóstico, se determina el estadio para orientar el tratamiento. El sistema de estadificación de Ann Arbor empleado habitualmente incorpora síntomas, hallazgos del examen físico, resultados de los estudios de diagnóstico por imágenes, como radiografía de tórax, TC de tórax, abdomen y pelvis, estudios de diagnóstico por imágenes funcionales con FDG-PET; y biopsia de médula ósea en casos selectos. Las modificaciones de Cotswold del sistema de estadificación de Ann Arbor (ver Modificación de Cotswold de la estadificación de Ann Arbor del linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin) incorporan las implicaciones pronósticas del volumen tumoral y las localizaciones de la enfermedad.

Si bien de hecho hay linfomas no Hodgkin localizados (estadio I), la enfermedad suele estar diseminada cuando se la diagnostica.

Tabla
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Modificación de Cotswold de la estadificación de Ann Arbor del linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin

Estadio*

Criterios

I

Sólo en 1 región linfática

II

En 2 regiones linfáticas del mismo lado del diafragma

III

En los ganglios linfáticos, el bazo o ambos y a ambos lados del diafragma

IV

Compromiso extraganglionar (p. ej., hueso, médula ósea, pulmones, hígado)

*La subclasificación E indica compromiso extraganglionar adyacente a un ganglio linfático comprometido (p. ej., la enfermedad de los ganglios mediastínicos y adenopatías hiliares con infiltración pulmonar adyacente se clasifica como estadio IIE). Además, los estadios pueden clasificarse en A para indicar la ausencia o B para señalar la presencia de síntomas sistémicos (pérdida de peso, fiebre o sudoración nocturna). Por lo general, los síntomas sistémicos suelen aparecer en los estadios III y IV (20-30% de los pacientes). El sufijo X se usa para enfermedad voluminosa, con > 10 cm de dimensión máxima o que compromete más de un tercio del diámetro torácico (observado en la radiografía de tórax o una TC de abdomen).

Pronóstico

El pronóstico varía según el tipo y el estadio del linfoma y los factores individuales del paciente. En general, los pacientes con linfomas de células T periféricas o de células NK/T tienen peor pronóstico que aquellos con LNH de células B. Dentro de cada variante de linfoma no Hodgkin, el pronóstico depende de diferencias en la biología de las células tumorales.

El sistema de puntuación pronóstica más comúnmente usado es el IPI (International Prognostic Index) for Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (R-IPI). La puntuación IPI se usa solo para el linfoma difuso de células B grandes. También hay sistemas de puntuación para el linfoma folicular y el linfoma de células del manto. También se crearon programas en línea para estimar el pronóstico de otros tipos de linfoma no Hodgkin.

El IPI considera 5 factores de riesgo:

La evolución es peor cuanto mayor es el número de factores de riesgo. En la actualidad, los pacientes de los grupos de riesgo más alto (pacientes con 4 o 5 factores de riesgo) presentan una supervivencia a 5 años del 50%. Los pacientes sin ninguno de estos factores de riesgo tienen una tasa de curación muy alta. La puntuación IPI original utiliza los 5 factores como variables separadas (es decir, ya sea mayor de 60 años o menor de 60). Una modificación reciente, la Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (IPI24), que calcula la probabilidad de estar libre de enfermedad a los 24 meses del diagnóstico, incluye los factores anteriores como variables continuas y también incluye el recuento absoluto de linfocitos.

Tratamiento

El tratamiento varía considerablemente según los tipos celulares, que son demasiado numerosos para permitir un análisis detallado. Pueden efectuarse generalizaciones respecto de la enfermedad localizada versus la avanzada, y de las formas agresivas versus las poco malignas. El linfoma de Burkitt y el linfoma cutáneo de linfocitos T se analizan por separado.

Enfermedad localizada (estadio I)

Para el linfoma no Hodgkin en estadio I (poco frecuente porque la mayoría de los pacientes tienen estadio II a IV al momento del diagnóstico), la radioterapia externa puede ser el único tratamiento inicial. La radioterapia regional puede ofrecer un control a largo plazo e incluso curación en aproximadamente el 40% de los pacientes en estadio I.

Los pacientes con linfomas linfoblásticos o linfoma de Burkitt estadio I se tratan con quimioterapia combinada de acción intensiva con profilaxis meníngea.

Enfermedad avanzada (estadios II y IV)

La mayoría de los pacientes con todos los tipos de LNH que tienen enfermedad en estadio II a IV son candidatos a quimioinmunoterapia. En estos casos, la radioterapia se puede usar para limitar el número de ciclos de quimioinmunoterapia o proporcionar un tratamiento localizado para la enfermedad residual voluminosa.

En los linfomas poco malignos, el tratamiento varía de manera considerable. Debido a que estos linfomas son altamente tratables pero no siempre se curan, el tratamiento puede no estar recomendado inicialmente para pacientes asintomáticos, aunque con la llegada de la inmunoterapia con rituximab anti-CD20, algunos de estos pacientes pueden recibir solo inmunoterapia. Esta estrategia puede retrasar la necesidad de quimioterapia mielosupresora, pero no se ha demostrado que la monoterapia temprana solo con inmunoterapia afecte la supervivencia general. Los pacientes con síntomas o enfermedad voluminosa que pone en riesgo órganos vitales se tratan con quimioinmunoterapia. En casos seleccionados, el anticuerpo anti-CD20 radiomarcado se puede usar para dirigir la radiación a la célula tumoral sin dañar los órganos adyacentes normales.

En pacientes con linfomas de linfocitos B agresivos (p. ej., linfoma difuso de linfocitos B grandes), la combinación farmacológica convencional es rituximab más ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina (doxorrubicina), vincristina y prednisona (R-CHOP). Es de esperar una respuesta completa con regresión de la enfermedad en el 80% de los casos, con una tasa global de curación del 60%. Estos resultados varían en forma significativa en la puntuación IPI. Los pacientes que están libres de enfermedad a los 24 meses o más tiempo después del diagnóstico tienen una esperanza de vida similar a la de la población de la misma edad y sexo. Este factor clave puede guiar las estrategias de seguimiento en esta población de pacientes.

Las tasas de curación han mejorado con el uso de R-CHOP, por lo que el trasplante autólogo no se usa como terapia adyuvante en pacientes que logran una respuesta metabólica completa (es decir, determinada por PET) al final de la terapia.

El enfoque en el LNH de células T periféricas y en el linfoma primario del sistema nervioso central es diferente. En estos pacientes, se ofrece trasplante autólogo de células madre a los que responden antes de que ocurra una recaída.

Recidiva del linfoma

Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes o LNH de células del manto que no entran en remisión al final de la terapia o que recaen se tratan con regímenes de rescate seguidos de trasplante autólogo de células madre si son < 75 años y gozan de buena salud. Este tratamiento puede curar el 40% de esta población de pacientes. En estas situaciones, las células madre se obtienen del paciente mediante leucoféresis de sangre periférica. En pacientes más jóvenes y en aquellos con células tumorales circulantes en la sangre, las células madre del donante de un hermano u otro individuo compatible (trasplantes alogénicos) pueden ser muy eficaces. En general, cuanto mayor es el paciente, menor es la probabilidad de que se ofrezca un trasplante alogénico porque tienen mayores tasas de complicaciones postrasplante.

Los pacientes que no son elegibles para el trasplante o que recaen después del trasplante se someten a terapias de rescate. Estas terapias varían ampliamente y cambian de manera continua a medida que se desarrollan nuevos agentes.

En el linfoma agresivo, puede preverse una curación en el 30-50% de los pacientes elegibles sometidos a tratamiento mieloablativo y trasplante.

En los linfomas poco malignos, la tasa de curación con autotrasplante de células madre sigue siendo incierta, aunque puede ser superior a la observada con tratamiento paliativo secundario solo. El alotrasplante de intensidad reducida es una opción potencialmente curativa en algunos pacientes con linfoma de escasa malignidad.

La tasa de mortalidad de los pacientes sometidos a trasplante mieloablativo ha disminuido de manera sustancial al 1 a 2% en la mayoría de los procedimientos autólogos y hasta 15 a 20% en la mayoría de los procedimientos alogénicos (lo que depende de la edad).

Complicaciones del tratamiento

Una complicación inmediata de la mayoría de las terapias es la infección que se produce durante los períodos de neutropenia. Aunque el uso de factores de crecimiento que estimulan la producción de glóbulos blancos ha ayudado, la infección sigue planteando un problema.

Los efectos gastrointestinales secundarios a la quimioterapia pueden aliviarse y prevenirse en gran medida mediante antieméticos y programas intestinales. Los pacientes que reciben antraciclinas presentan un riesgo elevado de desarrollar miocardiopatía y/o arritmias.

Después de un tratamiento exitoso, los pacientes deben ser derivados a una clínica de supervivientes de cáncer para que se le prescriba un plan de atención que pueda ser implementado por el equipo de atención primaria del paciente. Esto se adapta a las comorbilidades del paciente y a los riesgos específicos del tratamiento que recibieron.

Los fármacos y la radiación producen complicaciones tardías. En los primeros 10 años después del tratamiento, se puede desarrollar mielodisplasia o leucemia aguda debido al daño a la médula ósea por los agentes quimioterápicos. Después de 10 años, el riesgo de desarrollar cánceres secundarios aumenta especialmente en los pacientes que recibieron radiación en el tórax.

Conceptos clave

  • Los linfomas no Hodgkin son un grupo de cánceres relacionados que involucran linfocitos; varían significativamente en su tasa de crecimiento y la respuesta al tratamiento.

  • La enfermedad habitualmente ya está diseminada en el momento del diagnóstico.

  • Las pruebas moleculares y genéticas son esenciales para el diagnóstico y el tratamiento.

  • Tratamiento de la enfermedad localizada con radioterapia.

  • Tratamiento de las enfermedades más avanzadas con inmunoterapia, quimioterapia, trasplante de células madre hematopoyéticas o una combinación según el tipo y la etapa del LNH.

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