Die Aufklärung der Prinzipien und Mechanismen der Genetik hat zu einem besseren Verständnis vieler Krankheiten geführt und Verbesserungen beim Screening, der Diagnose und der Behandlung dieser Krankheiten bewirkt.
Die Genetik hat auch das Wissen über viele Erkrankungen erweitert und hat oft dazu geführt, dass sie neu klassifiziert wurden. Zum Beispiel beruht die Klassifizierung vieler spinozerebellarer Ataxien nun nicht mehr auf klinischen Kriterien, sondern auf genetischen Kriterien.
Die "Online Mendelian Inheritance in Man" (OMIMDatenbank) ist ein durchsuchbarer Katalog der menschlichen Gene und genetischen Erkrankungen.
(Siehe auch Übersicht über Genetik.)
Diagnose genetischer Erkrankungen
Genetische Tests werden zur Diagnosestellung vieler Erkrankungen (z. B. Turner-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Hämochromatose) verwendet. Die Diagnose einer genetischen Erkrankung bedeutet oft, dass Angehörige der betroffenen Person auf den genetischen Defekt oder einen Trägerstatus gescreent werden können. Ein Katalog von genetischen Tests und Bewertungen vieler genetischer Krankheiten mit diagnostischen Strategien und Empfehlungen für die Risikoberatung sind im Genetic Testing Registry erhältlich.
Genetisches Screening in Risikopopulationen
Bei einem erhöhten Risiko für eine bestimmte genetische Störung in Patientenpopulationen können genetische Vorsorgeuntersuchungen bzw. Screenings angezeigt sein. Die üblichen Kriterien für ein genetisches Screening sind:
Genetische Vererbungsmuster sind bekannt.
Es gibt eine wirksame Therapie.
Screening-Tests sind ausreichend valide, zuverlässig, sensitiv und spezifisch, nicht-invasiv und sicher.
Um die Kosten des Screenings zu rechtfertigen, muss die Prävalenz in einer definierten Gruppe entsprechend hoch sein.
Präkonzeptionelle oder pränatale Trägeruntersuchungen zielen darauf ab, Eltern zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, ein Kind mit einer Erbkrankheit zu bekommen (d. h. diejenigen, die Träger einer rezessiven Erkrankung sind, obwohl sie phänotypisch normal sind). Die Familienanamnese deutet jedoch darauf hin, dass diese Eltern möglicherweise Gene tragen, die ein Risiko für eine Erkrankung mit unvollständiger Penetranz darstellen. Beispiele für angebotene Screenings sind: Tay-Sachs-Krankheit für Menschen mit aschkenasisch-jüdischer Abstammung, Sichelzellkrankheit für Menschen mit afrikanischer Abstammung, Thalassämie für Menschen verschiedener regionaler Abstammung oder Huntington-Krankheit für Familienangehörige betroffener Personen.
Wenn präkonzeptionelle oder pränatale Trägeruntersuchungen ein genetisches Risiko erkennen lassen, werden die Eltern über Möglichkeiten für weitere Tests oder Interventionen vor (z.B. Präimplantationsdiagnostik) oder während einer Schwangerschaft (z.B. Amniozentese, Chorionzottenbiopsie, Nabelschnurblutentnahme, mütterliche Blutentnahme, fetale Bildgebung) beraten. In einigen Fällen können genetische Störungen, die pränatal diagnostiziert wurden, anschließend behandelt werden, wodurch Komplikationen vermieden werden können. Zum Beispiel können spezielle Diäten oder Ersatztherapien dazu verwendet werden, die Auswirkungen der Phenylketonurie, Galaktosämie und Hypothyreose zu mildern oder zu verhindern. Kortikosteroide können schon vor der Geburt zum Einsatz kommen, um die Schwere einer hereditären virilisierenden Nebennierenrindenhypoplasie abzumildern.
Behandlung genetischer Erkrankungen
Die genetischen und molekularen Grundlagen von Erkrankungen zu verstehen, kann bei der Behandlung helfen. Beispielsweise kann eine spezielle Diät zur Vermeidung von Stoffen, die für Patienten mit bestimmten Gendefekten wie Phenylketonurie oder Homozystinurie toxisch sind, sinnvoll sein. Vitamine oder andere Wirkstoffe können toxische Spiegel einer Substanz senken, indem sie ihren biochemischen Abbau verbessern; Folsäure bewirkt z. B. eine Abnahme der Homocysteinkonzentration bei Menschen mit 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Reduktase-Polymorphismus. Die Therapie könnte auch darin bestehen, eine defiziente Verbindung zu ersetzen oder einen überaktiven Stoffwechselweg zu blockieren.
Pharmakogenetik
Pharmakogenetik ist die Wissenschaft, wie genetische Merkmale die Reaktion auf Medikamente beeinflussen. Ein Aspekt der Pharmakogenetik ist, wie die Gene die Pharmakokinetik beeinflussen. Genetische Merkmale einer Person können helfen, die Reaktion auf bestimmte Behandlungen abzuschätzen. Beispielsweise wird der Stoffwechsel von Warfarin teilweise durch Varianten in den Genen für das Enzym CYP2C9 und für das Vitamin-K-Epoxid-Reduktase Komplex 1 Protein bestimmt. Genetische Variationen (z. B. bei der Herstellung von UDP [Uridindiphosphat]-glucuronosyltransferase 1A1) können dabei helfen vorherzusagen, ob das Krebsmedikament Irinotecan sehr gefährliche Nebenwirkungen haben wird.
Ein weiterer Aspekt der Pharmakogenetik ist die Pharmakodynamik, also wie Medikamente mit Zellrezeptoren interagieren. Genetische und somit Rezeptoreigenschaften von erkranktem Gewebe kann dabei hilfreich sein, genauere Ziele bei der Entwicklung von Arzneimitteln (z. B. Zytostatika) auszumachen. Zum Beispiel kann Trastuzumab gezielt bestimmte Krebszellrezeptoren bei metastasierendem Brustkrebs mit einer Amplifikation des HER2/neu- Gens beeinflussen. Ein Nachweis des Philadelphia-Chromosoms bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) die Chemotherapie besser lenken.
Gentherapie
Als Gentherapie kann allgemein jede Behandlung betrachtet werden, die die Genfunktion verändert. Allerdings wird als Gentherapie häufig besonders das Einbringen von normalen Genen in die Zellen einer Person betrachtet, bei der diese normalen Gene aufgrund einer spezifischen genetischen Erkrankung fehlen. Die normalen Gene können mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Methode hergestellt werden, und zwar aus normaler DNA, die von einer anderen Person gespendet wurde. Da die meisten genetischen Erkrankungen rezessiv sind, wird in der Regel ein dominantes normales Gen eingebracht. Derzeit wird diese Insertions-Gentherapie am ehesten in der Prävention oder der Heilung von Einzelgendefekten eingesetzt, wie z. B. bei Mukoviszidose.
Die virale Transfektion ist eine Möglichkeit, DNA in Wirtszellen zu übertragen. Die normale DNA wird in ein Virus eingebracht, das dann in die Wirtszellen eingeführt wird, wodurch eine Übertragung der DNA in den Zellkern stattfindet. Einige wichtige Bedenken bei dieser viralen Methode sind die körperliche Reaktion auf das Virus und der schnelle Verlust der neuen normalen DNA, sowie eine Beschädigung des Virus durch die Entwicklung von Antikörpern gegen das Virus, den viralen Vektor oder das transfizierte Protein, das das Immunsystem als fremd erkennt. Eine weitere Möglichkeit, DNA zu transferieren, ist die Verwendung von Liposomen, die durch die Wirtszellen absorbiert werden und damit die DNA in den Zellkern übertragen. Zu den möglichen Problemen mit dem Liposomen-Insertionsverfahren zählt das Unvermögen, die Liposomen in die Zellen aufzunehmen, die schnelle Zerstörung der neuen normalen DNA, und eine mangelnde Integration der DNA.
Bei der Antisense-Technologie, eher als durch das Einbringen normaler Gene, kann die Genexpression verändert werden. Modifizierte RNA kann dazu verwendet werden, bestimmte Teile der DNA oder RNA gezielt zu verändern, um die Genexpression zu verhindern oder zu verringern. Die Antisense-Technologie wird derzeit für die Krebstherapie und einige neurologische Erkrankungen erprobt, ist aber noch sehr experimentell. Allerdings scheint sie vielversprechender zu sein als die Geninsertionstherapie, weil die Erfolgsquote höher sein kann und die Komplikationen geringer. Antisense-Oligonukleotide sind für den klinischen Einsatz zur Behandlung von spinalen Muskelatrophien und Duchenne-Muskeldystrophie verfügbar.
Ein weiterer Ansatz der Gentherapie ist, die Genexpression chemisch zu modifizieren (z. B. durch Modifizieren der DNA-Methylierung). Solche Verfahren wurden experimentell in der Behandlung von Krebs untersucht. Die chemische Modifikation kann auch die genomische Prägung beeinflussen, obwohl dieser Effekt nicht so klar ist.
Die Gentherapie wird ebenfalls experimentell in der Transplantationschirurgie untersucht. Die Änderung der Gene von transplantierten Organen, um sie besser verträglich zu machen, verringert möglicherweise die Abstoßung des neuen Organs (und macht den Einsatz von Immunsuppressiva unnötig). Allerdings funktioniert dieses Verfahren bislang nur selten.
CRISPR-CAS9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats – CRISPR-associated protein 9) ist eine vielseitige RNA-gesteuerte DNA-Geneditierungsplattform, die aus der Bakterienbiologie übernommen wurde, um das Erbgut eines Organismus zu manipulieren und zu modifizieren. CRISPR-CAS9 ist zwar noch im Versuchsstadium, bewegt sich aber rasch in Richtung Humantherapeutika.
Wichtige Punkte
Ein genetisches Screening ist nur gerechtfertigt, wenn die Prävalenz der Krankheit hoch genug ist, eine Behandlung möglich ist, und Tests genau genug sind.
