Erklärung von Kranheiten
Die Genetik hat das Wissen über viele Erkrankungen erweitert und hat oft dazu geführt, dass sie neu klassifiziert wurden. Zum Beispiel beruht die Klassifizierung vieler spinozerebellarer Ataxien nun nicht mehr auf den klinischen Kriterien, sondern auf genetischen Kriterien.
Die "Online Mendelian Inheritance in Man" (OMIMDatenbank) ist ein durchsuchbarer Katalog der menschlichen Gene und genetischen Erkrankungen.
(Siehe auch Übersicht über Genetik.)
Diagnose
Genetische Tests werden zur Diagnosestellung vieler Erkrankungen (z. B. Turner-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Hämochromatose) verwendet. Die Diagnose einer genetischen Erkrankung bedeutet oft, dass Angehörige der betroffenen Person auf den genetischen Defekt oder einen Trägerstatus gescreent werden können. Ein Katalog von genetischen Tests und Bewertungen vieler genetischer Krankheiten mit diagnostischen Strategien und Empfehlungen für die Risikoberatung sind im Genetic Testing Registry erhältlich.
Genetisches Screening
Bei einem erhöhten Risiko für eine bestimmte genetische Störung in einer Population können genetische Vorsorgeuntersuchungen bzw. Screenings angezeigt sein. Die üblichen Kriterien für ein genetisches Screening sind:
Genetische Vererbungsmuster sind bekannt.
Es gibt eine wirksame Therapie.
Screening-Tests sind ausreichend valide, zuverlässig, sensitiv und spezifisch, nicht-invasiv und sicher.
Um die Kosten des Screenings zu rechtfertigen, muss die Prävalenz in einer definierten Gruppe entsprechend hoch sein.
Ein Ziel der pränatalen genetischen Untersuchung ist die Identifizierung asymptomatischer elterlicher Heterozygoten, die ein Gen für eine rezessive Erkrankung tragen. So werden beispielsweise aschkenasische Juden auf die Tay-Sachs-Krankheit, Menschen afrikanischer Abstammung auf die Sichelzellenkrankheit und verschiedene ethnische Gruppen auf Thalassämie untersucht. Ist der Partner eines Heterozygoten ebenfalls heterozygot, besteht die Gefahr, dass das Paar ein erkranktes Kind bekommt. Ist das Risiko hoch genug, kann eine Pränataldiagnostik zur Anwendung kommen (Amniozentese, Chorionzottenbiopsie, Probenahme aus dem Nabelschnurblut, mütterliche Blutentnahme, fetale Bildgebung). In einigen Fällen können genetische Störungen, die pränatal diagnostiziert wurden, anschließend behandelt werden, wodurch Komplikationen vermieden werden können. Zum Beispiel kann eine spezielle Diät oder Ersatztherapie dazu verwendet werden, die Auswirkungen der Phenylketonurie, Galaktosämie und Hypothyreose zu mildern oder zu verhindern. Kortikosteroide können schon vor der Geburt zum Einsatz kommen, um die Schwere einer hereditären virilisierenden Nebennierenrindenhypoplasie abzumildern.
Ein Screening kann für Menschen mit einer familiären dominant vererbten Erkrankung sinnvoll sein, die sich später im Leben manifestiert, wie die Huntington-Krankheit oder Krebs mit Anomalien des zugehörigen BRCA1- und BRCA2-Gens. Dies ist in Deutschland nach dem Gendiagnostik-Gesetz verboten. Ein Screening lässt die Gefahr der Entwicklung einer Erkrankung für die Person erkennen, die dann entsprechende Vorkehrungen treffen kann, wie z. B. häufigere Screenings oder eine vorbeugende Therapie.
Ein Screening kann auch angezeigt sein, wenn ein Familienmitglied mit einer genetischen Störung diagnostiziert wird. Eine Person, die als Träger identifiziert wird, kann fundierte Entscheidungen über die Familienplanung treffen.
Behandlung
Die genetischen und molekularen Grundlagen von Erkrankungen zu verstehen, kann bei der Behandlung helfen. Beispielsweise kann eine spezielle Diät zur Vermeidung von Stoffen, die für Patienten mit bestimmten Gendefekten wie Phenylketonurie oder Homozystinurie toxisch sind, sinnvoll sein. Vitamine oder andere Wirkstoffe können toxische Spiegel einer Substanz senken, indem sie ihren biochemischen Abbau verbessern; Folsäure bewirkt z. B. eine Abnahme der Homocysteinkonzentration bei Menschen mit 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Reduktase-Polymorphismus. Die Therapie kann auch darin bestehen, Mängel auszugleichen (Ersatz) oder überaktive Stoffwechselwege zu hemmen.
Pharmakogenetik
Pharmakogenetik ist die Wissenschaft, wie genetische Merkmale die Reaktion auf Medikamente beeinflussen. Ein Aspekt der Pharmakogenetik ist, wie die Gene die Pharmakokinetik beeinflussen. Genetische Merkmale einer Person können helfen, die Reaktion auf bestimmte Behandlungen abzuschätzen. Beispielsweise wird der Stoffwechsel von Marcumar(R) teilweise durch Varianten in den Genen für das Enzym CYP2C9 und für das Vitamin-K-Epoxid-Reduktase Komplex 1 Protein bestimmt. Genetische Variationen (z. B. bei der Herstellung von UDP [Uridindiphosphat]-glucuronosyltransferase 1A1) können dabei helfen vorherzusagen, ob das Krebsmedikament Irinotecan sehr gefährliche Nebenwirkungen haben wird.
Ein weiterer Aspekt der Pharmakogenetik ist die Pharmakodynamik, also wie Medikamente mit Zellrezeptoren interagieren. Genetische und somit Rezeptoreigenschaften von erkranktem Gewebe kann dabei hilfreich sein, genauere Ziele bei der Entwicklung von Arzneimitteln (z. B. Zytostatika) auszumachen. Zum Beispiel kann Trastuzumab gezielt bestimmte Krebszellrezeptoren bei metastasierendem Brustkrebs mit einer Amplifikation des HER2/neu- Gens beeinflussen. Ein Nachweis des Philadelphia-Chromosoms bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) die Chemotherapie besser lenken.
Gentherapie
Als Gentherapie kann allgemein jede Behandlung betrachtet werden, die die Genfunktion verändert. Allerdings wird als Gentherapie häufig besonders das Einbringen von normalen Genen in die Zellen einer Person betrachtet, bei der diese normalen Gene aufgrund einer spezifischen genetischen Erkrankung fehlen. Die normalen Gene können mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Methode hergestellt werden, und zwar aus normaler DNA, die von einer anderen Person gespendet wurde. Da die meisten genetischen Erkrankungen rezessiv sind, wird in der Regel ein dominantes normales Gen eingebracht. Derzeit wird diese Insertions-Gentherapie am ehesten in der Prävention oder der Heilung von Einzelgendefekten eingesetzt, wie z. B. bei Mukoviszidose.
Die virale Transfektion ist eine Möglichkeit, DNA in Wirtszellen zu übertragen. Die normale DNA wird in ein Virus eingebracht, das dann in die Wirtszellen eingeführt wird, wodurch eine Übertragung der DNA in den Zellkern stattfindet. Einige wichtige Bedenken bei dieser viralen Methode sind die körperliche Reaktion auf das Virus und der schnelle Verlust der neuen normalen DNA, sowie eine Beschädigung des Virus durch die Entwicklung von Antikörpern gegen das Virus, den viralen Vektor oder das transfizierte Protein, das das Immunsystem als fremd erkennt. Eine weitere Möglichkeit, DNA zu transferieren, ist die Verwendung von Liposomen, die durch die Wirtszellen absorbiert werden und damit die DNA in den Zellkern übertragen. Zu den möglichen Problemen mit dem Liposomen-Insertionsverfahren zählt das Unvermögen, die Liposomen in die Zellen aufzunehmen, die schnelle Zerstörung der neuen normalen DNA, und eine mangelnde Integration der DNA.
Bei der Antisense-Technologie, eher als durch das Einbringen normaler Gene, kann die Genexpression verändert werden. Modifizierte RNA kann dazu verwendet werden, bestimmte Teile der DNA oder RNA gezielt zu verändern, um die Genexpression zu verhindern oder zu verringern. Die Antisense-Technologie wird derzeit für die Krebstherapie und einige neurologische Erkrankungen erprobt, ist aber noch sehr experimentell. Allerdings scheint sie vielversprechender zu sein als die Geninsertionstherapie, weil die Erfolgsquote höher sein kann und die Komplikationen geringer. Antisense-Oligonukleotide sind für den klinischen Einsatz zur Behandlung von spinalen Muskelatrophien und Duchenne-Muskeldystrophie verfügbar.
Ein weiterer Ansatz der Gentherapie ist, die Genexpression chemisch zu modifizieren (z. B. durch Modifizieren der DNA-Methylierung). Solche Verfahren wurden experimentell in der Behandlung von Krebs untersucht. Die chemische Modifizierung kann auch Auswirkungen auf die genomische Prägung haben, obwohl dieser Effekt noch nicht ganz erklärt werden konnte.
Die Gentherapie wird ebenfalls experimentell in der Transplantationschirurgie untersucht. Die Änderung der Gene von transplantierten Organen, um sie besser verträglich zu machen, verringert möglicherweise die Abstoßung des neuen Organs (und macht den Einsatz von Immunsuppressiva unnötig). Allerdings funktioniert dieses Verfahren bislang nur selten.
CRISPR-CAS9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats – CRISPR-associated protein 9) ist eine vielseitige RNA-gesteuerte DNA-Geneditierungsplattform, die aus der Bakterienbiologie übernommen wurde, um das Erbgut eines Organismus zu manipulieren und zu modifizieren. CRISPR-CAS9 ist zwar noch im Versuchsstadium, bewegt sich aber rasch in Richtung Humantherapeutika.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
The Online Mendelian Inheritance in ManOMIM) database: Ein laufend aktualisierter Katalog menschlicher Gene und genetischer Störungen und Merkmale, mit besonderem Schwerpunkt auf der molekularen Beziehung zwischen genetischer Variation und phänotypischer Ausprägung
Genetic Testing Registry: Bietet eine zentrale Stelle für die freiwillige Übermittlung von Gentestinformationen durch Anbieter
Wichtige Punkte
Ein genetisches Screening ist nur gerechtfertigt, wenn die Prävalenz der Krankheit hoch genug ist, eine Behandlung möglich ist, und Tests genau genug sind.