M. Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit, die durch Chorea, neuropsychiatrische Symptome und progressiven kognitiven Abbau charakterisiert ist und die üblicherweise im mittleren Lebensalter beginnt. Die Diagnose wird durch einen Gentest gestellt. Verwandten ersten Grades sollte eine genetische Beratung angeboten werden, bevor genetische Tests durchgeführt werden. Die Behandlung ist unterstützend.
(Siehe auch Übersicht über Störungen der Motorik und des Kleinhirns.)
M. Huntington betrifft beide Geschlechter gleichermaßen.
Pathophysiology of Huntington Disease
Bei der Huntington-Krankheit atrophiert der Nucleus caudatus, die inhibitorischen stachelzelligen Neuronen (spiny neurons) im Corpus striatum degenerieren, und die Spiegel der Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Substanz P nehmen ab.
M. Huntington kommt durch eine Mutation im huntingtin (HTT)-Gen (auf dem 4. Chromosom) zustande, die abnorme Repeats der DNA-Sequenz CAG hervorruft, die für die Aminosäure Glutamin kodiert. Das entsprechende Genprodukt, ein großes Protein namens Huntingtin, hat eine Expansion von Polyglutaminresten, die in den Neuronen akkumulieren und über unbekannte Mechanismen zur Krankheit führen. Je mehr CAG-Repeats vorliegen, desto früher beginnt die Krankheit und umso schwerer ist ihre Ausprägung (Phänotyp). Die Anzahl der CAG-Wiederholungen kann mit den aufeinander folgenden Generationen zunehmen, wenn der Vater die Mutation weitergibt, und im Laufe der Zeit zu immer schwereren Phänotypen innerhalb einer Familie führen (sogenannte Antizipation).
Symptome und Anzeichen von Huntington-Krankheit
Die Symptome von chorea Huntington entwickeln sich schleichend und beginnen, in Abhängigkeit von der phänotypischen Ausprägung, um das 35.–40. Lebensjahr.
Noch vor oder gleichzeitig mit der Bewegungsstörung entwickeln sich eine Demenz oder psychiatrische Störungen (z. B. Depression, Apathie, Reizbarkeit, Anhedonie, dissoziales Verhalten, voll ausgebildete bipolare oder schizophreniforme Störung). Diese Symptome prädisponieren die Patienten für Selbstmordgedanken und Selbstmord, die bei Patienten mit Huntington-Krankheit viel häufiger auftreten als in der Allgemeinbevölkerung.
Abnorme Bewegungen treten auf; dazu gehören Chorea, Athetose, myoklonische Zuckungen und Pseudotics (eine Manifestation von "Tourettismus"). Tourettismus bezieht sich auf Tourette-ähnliche Symptome, die auf eine andere neurologische Störung oder den Konsum einer Droge zurückzuführen sind; zum Tourettismus gehören auch die sich wiederholenden gestischen Bewegungen und/oder phonatorischen Geräusche, die Patienten mit Chorea machen. Im Gegensatz zu echten Tics können die Pseudotics der Huntington-Krankheit nicht unterdrückt werden.
Typische Merkmale sind ein bizarrer, marionettenartiger Gang, Grimassieren, die Unfähigkeit, die Augen schnell willkürlich und ohne Blinzeln zu bewegen, oder Schleuderbewegungen des Kopfes (okulomotorische Apraxie) und die Unfähigkeit, eine motorische Handlung wie eine Zungenprotrusion oder Greifen aufrecht zu erhalten (motorische Unbeständigkeit).
Die Huntington-Krankheit schreitet voran, macht das Gehen unmöglich und das Schlucken schwierig; sie führt zu schwerer Demenz. Schließlich benötigen die meisten Patienten eine Heimeinweisung. Der Tod tritt meist innerhalb von 13–15 Jahren nach Einsetzen der Symptome ein.
Patienten mit Huntington-Krankheit können depressiv oder ängstlich werden und/oder eine Zwangsstörung entwickeln.
Diagnose von Huntington-Krankheit
Klinische Abklärung, bestätigt durch einen Gentest
Neuroradiologische Bildgebung
Die Diagnose der Huntington-Krankheit wird anhand typischer Symptome und Anzeichen sowie einer positiven Familienanamnese gestellt. Sie wird durch einen Gentest bestätigt, bei dem die Anzahl der CAG-Wiederholungen gemessen wird (zur Interpretation der Ergebnisse siehe Tabelle Gentests auf die Huntington-Krankheit).
Neuroradiologische Bildgebung trägt zur Identifizierung der Caudatus-Atrophie und oft einer frontal vorherrschenden kortikalen Atrophie bei.
Behandlung der Huntington-Krankheit
Unterstützende Maßnahmen
Genetische Beratung der Verwandten
Da die Huntington-Krankheit progredient ist, sollte frühzeitig über das medizinische und pflegerische Vorgehen im Terminalstadium gesprochen werden.
Die Behandlung der Huntington-Krankheit ist unterstützend und symptomatisch. Die Forscher suchen jedoch weiterhin nach Möglichkeiten, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und aufzuhalten.
Antipsychotika können teilweise Chorea und Agitation unterdrücken. Zu den Antipsychotika gehören
Chlorpromazine 25 bis 300 mg p.o. dreimal täglich
Haloperidol 5 bis 45 mg p.o. zweimal täglich
Risperidon 0,5 bis 3 mg p.o. zweimal täglich
Olanzapin 5–10 mg p.o. 1-mal täglich
Clozapin 12,5 bis100 mg oral 1- oder 2-mal täglich
Bei Patienten, die Clozapin einnehmen, muss die Leukozytenzahl (WBC) häufig bestimmt werden, da ein Risiko für Agranulozytose besteht. Die Antipsychotikadosis wird so lange erhöht, bis nichttolerable Nebenwirkungen (z. B. Lethargie, Parkinsonismus) auftreten oder die Symptome unter Kontrolle gebracht wurden.
Alternativ kann auch ein Hemmstoff des vesikulären Monoamintransporters Typ 2 (VMAT-2) (Tetrabenazin, Deuterbenazin) verwendet werden. Diese Medikamente führen zu einem Dopaminabbau und sollen Chorea und Dyskinesien lindern.
Tetrabenazin wird mit 12,5 mg oral einmal täglich begonnen und in der 2. Woche auf 12,5 mg 2-mal täglich und in der 3. Woche auf 12,5 mg 3-mal täglich erhöht. Die Dosis kann in der 4. Woche um weitere 12,5 mg erhöht werden. Dosen von > 12,5 mg werden 3-mal täglich oral verabreicht (was eine Gesamtdosis von 37,5 mg/Tag ergibt); die Gesamtdosis wird wöchentlich um 12,5 mg/Tag erhöht. Die maximale Dosis beträgt 33,3 mg p.o. 3-mal täglich (Gesamtdosis von 100 mg/Tag). Die Dosen werden sequenziell nach Bedarf erhöht, um die Symptome zu kontrollieren oder bis unerträgliche Nebenwirkungen auftreten. Unerwünschte Wirkungen können übermäßige Sedierung, Akathisie, Parkinsonismus und Depression beinhalten. Die Depression wird mit Antidepressiva behandelt.
Deutetrabenazin ist jetzt für die Behandlung der Chorea bei der Huntington-Krankheit verfügbar. Die empfohlene Dosis beträgt 6–48 mg/Tag, oral verabreicht in 2 Dosen. Die Anfangsdosis beträgt 6 mg einmal täglich und wird dann wöchentlich um 6 mg/Tag (z. B. auf 6 mg 2-mal täglich) bis zu einem Maximum von 24 mg 2-mal täglich (48 mg/Tag) erhöht. (Dosen ≥ 12 mg werden in 2 Dosen aufgeteilt.) Die unerwünschten Wirkungen sind denen von Tetrabenazin ähnlich, werden aber besser vertragen. VMAT-2-Inhibitoren sind jedoch teuer.
Derzeit untersuchte Therapien zielen darauf ab, die glutamaterge Neurotransmission über den N-Methyl-d-Aspartat-Rezeptor zu verringern und die mitochondriale Energieproduktion zu verstärken. Therapien mit dem Ziel, die GABAerge Funktion im Gehirn zu steigern, haben sich als nicht wirksam erwiesen.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer können Patienten mit Depressionen, Angstzuständen oder Zwangsstörungen im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit helfen und die Symptome bei Patienten mit impulsiven Verhaltensstörungen lindern.
Personen, die erkrankte Verwandte 1. Grades mit Chorea Huntington haben, insbesondere Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die erwägen, Kinder zu bekommen, sollten Beratung und Gentests angeboten werden. Die genetische Beratung sollte vor Gentests angeboten werden, da die Auswirkungen der Huntington-Krankheit so tiefgreifend sind.
Wichtige Punkte
Die Huntington-Krankheit, eine autosomal-dominante Erkrankung, die beide Geschlechter betrifft, führt in der Regel im mittleren Alter zu Demenz und Chorea; die meisten Patienten müssen schließlich in ein Heim eingewiesen werden.
Wenn Symptome und Familienanamnese für die Diagnose sprechen, führen Sie vor einem Gentest zunächst eine genetische Beratung durch und ziehen Sie neuroradiologische Bildgebung in Betracht.
Behandeln Sie die Symptome und diskutieren Sie die Betreuung im Terminalstadium schnellstmöglich.
Bieten Sie Verwandten 1. Grades, insbesondere potenziellen Eltern, Beratung vor Gentests an, um sie auf mögliche positive Befunde vorzubereiten und das Suizidrisiko zu reduzieren.