Pränatale genetische Beratung

In allen Schwangerschaften existiert ein gewisses Risiko für genetische Anomalien. Unter den Lebendgeburten liegt die Inzidenz (1)

• Für numerische oder strukturelle Chromosomenanomalien bei 0,5%

• Für einzelgenbedingte (Mendelsche) Erkrankungen bei 1%

• Für polygene Erkrankungen bei 1%

Bei Spontanaborten oder Totgeburten sind die Anomalienraten höher.

Die meisten Fehlbildungen, die ein einzelnes Organsystem betreffen (z. B. Neuralrohrdefekte, die meisten angeborenen Herzfehler), beruhen auf polygener oder multifaktorieller (d. h. auch durch Umweltfaktoren beeinflusst) Vererbung.

Für die meisten Paare, die bereits früher einen Fetus oder ein Kind mit einer Chromosomenerkrankung hatten, ist das Risiko, ein Kind mit einer chromosomalen Störung zu bekommen, erhöht, ausgenommen einige wenige Arten (z. B. 45-X-Triploidie, chromosomale Rearrangements). Bei Paaren, die bereits ein Kind mit Down-Syndrom hatten, kann das Risiko eines erneuten Auftretens je nach Art der Chromosomenanomalie erhöht sein. Bei der Trisomie 21 ohne Disjunktion, der häufigsten Form, ist das Risiko, einen weiteren Fetus mit Trisomie 21 zu bekommen, 3,5-mal höher, wenn die Partnerin < 35 Jahre alt ist, und 1,7-mal höher, wenn sie ≥ 35 Jahre alt ist (2).

Chromosomenerkrankungen liegen mit größerer Wahrscheinlichkeit vor bei:

• Schwangerschaften, die spontan abbrechen und dies während des ersten Trimesters (50 bis 80%) (3)

• Feten mit einer schweren Fehlbildung (30%) (4)

• Totgeburten (8 bis 16%) (5, 6)

Ein kleiner Prozentsatz der Eltern kann eine Chromosomenanomalie haben, die das Risiko einer Chromosomenanomalie beim Fetus erhöht. Asymptomatische elterliche Chromosomenstörungen (z. B. balancierte Anomalien) wie bestimmte Translokationen und Inversionen (keine Unterbrechung eines Gens und kein Verlust oder Hinzufügen von genetischem Material) sollten nicht vermutet werden. Ein elterliches balanciertes chromosomales Rearrangement sollte vermutet werden, wenn die Partner wiederholte Spontanaborte, Fertilitätsstörungen oder ein Kind mit einer angeborenen Anomalie hatten.

Die Chance für eine fetale Chromosomenstörung steigt mit steigendem Alter der Mutter, weil das Aufkommen von Nondisjunktion (Versagen, Chromosomen normal zu trennen) während der Meiose ansteigt. (Siehe Tabelle Mütterliches Alter und Risiko für ein Kind mit einer Chromosomenanomalie.) Das Risiko gängiger Aneuploidien nach mütterlichem Alter beträgt (7)

• < 35 Jahre: Trisomie 21 (1/591), Trisomie 18 (1/2862) und Trisomie 13 (1/4651)

• ≥ 35 Jahre: Trisomie 21 (1/100), Trisomie 18 (1/454) und Trisomie 13 (1/1438)

Die meisten Chromosomenerkrankungen, die in einem höheren mütterlichen Alter begründet sind, beinhalten ein zusätzliches Chromosom (Trisomie), insbesondere Trisomie 21 (Down-Syndrom). Ein Alter des Vaters von > 35-50 Jahren erhöht das Risiko einiger spontaner dominanter pathogener Genvarianten (früher als Mutationen bezeichnet), wie z. B. der Achondroplasie, bei den Nachkommen (8).

Einige Chromosomenstörungen sind submikroskopisch und somit nicht durch traditionelle Karyotypisierung zu identifizieren. Die submikroskopischen Chromosomenanomalien, auch Kopienzahl-Varianten genannt, treten unabhängig von den altersbedingten Nicht-Disjunktionsmechanismen auf. Die genaue Inzidenz dieser Anomalien ist unklar, aber die Inzidenz ist bei Feten mit strukturellen Anomalien höher. In einer multizentrischen Studie wurde eine Inzidenz von klinisch relevanten Kopienzahlvarianten bei Feten mit normalem Karyotyp unabhängig von der Indikation für den Test von 1% und eine Inzidenz von 6% bei Feten mit strukturellen Anomalien nachgewiesen (9).

Eine autosomal-dominante Erkrankung muss angenommen werden, wenn eine positive Familienanamnese in mehr als einer Generation besteht; autosomale Erkrankungen betreffen Männer und Frauen in gleicher Weise. Hat ein Elternteil eine autosomal-dominante Erkrankung, wird diese mit einem Risiko von 50% auf einen Nachkommen übertragen.

Um eine autosomal-rezessive Erkrankung symptomatisch werden zu lassen, muss ein Nachkomme von beiden Eltern eine pathogene Genvariante für die Erkrankung empfangen. Die Eltern können heterozygot (Träger) sein und sind in diesem Fall nicht betroffen, tragen aber das anormale Gen (phänotypisch normal). Wenn beide Eltern Träger sind, haben die Nachkommen (männlich oder weiblich) im Durchschnitt ein Risiko von 25%, homozygot für die pathogene Genvariante und damit betroffen zu sein, 50% sind wahrscheinlich heterozygot und 25% sind weder betroffen noch Träger (genotypisch normal). Wenn nur ein Elternteil Träger ist, haben die Nachkommen ein 50%iges Risiko, heterozygot zu sein, und eine 50%ige Chance, genotypisch normal zu sein. Wenn nur Geschwister und keine anderen Verwandten erkrankt sind, besteht der Verdacht auf eine autosomal-rezessive Erkrankung. Die Wahrscheinlichkeit, dass beide Eltern dasselbe autosomal-rezessive Merkmal tragen, ist erhöht, wenn sie blutsverwandt sind.

Da Frauen zwei X-Chromosomen und Männer nur eins haben, werden X-chromosomale rezessive Erkrankungen bei allen Männern, die pathogene Genvariante tragen, symptomatisch. Solche Erkrankungen werden in der Regel durch phänotypisch normale, heterozygote weibliche Personen (Konduktorinnen) übertragen. Daher beträgt das Risiko, an dieser Erkrankung zu leiden, für jeden Sohn einer Konduktorin 50%, und für jede Tochter ist das Risiko, Konduktorin zu sein, ebenfalls 50%. Erkrankte Männer vererben das Gen nicht an ihre Söhne, aber an alle Töchter, die somit Konduktorinnen sind. Nicht erkrankte Männer vererben das Gen nicht.