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Hämophilie

Von

Joel L. Moake

, MD, Baylor College of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jul 2018
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Quellen zum Thema

Die Hämophilie ist eine häufige hereditäre Blutungskrankheit und wird durch einen Mangel entweder an Gerinnungsfaktor VIII oder IX hervorgerufen. Das Ausmaß des Faktormangels bestimmt die Wahrscheinlichkeit und die Schwere von Blutungen. Blutungen in tieferliegende Gewebe oder Gelenke entwickeln sich meistens innerhalb von Stunden nach einem Trauma. Bestätigt wird die Diagnose durch eine spezifische Faktorenanalyse. Der Verdacht auf eine Hämophilie besteht bei Patienten mit verlängerter PTT und normaler PT bei normalen Thrombozytenwerten. Wenn akute Blutungen vermutet werden, diese bereits bestätigt wurden oder wenn es wahrscheinlich ist, dass sich akute Blutungen entwickeln (z. B. vor chirurgischen Eingriffen), besteht die Behandlung primär im Ersatz des fehlenden Gerinnungsfaktors.

Die Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel), die etwa 80% der Patienten mit Hämophilie betrifft, und die Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel) zeigen bei den entsprechenden Screeningtests die gleichen klinischen Bilder und Veränderungen. Beide Störungen werden X-chromosomal vererbt. Für die Unterscheidung zwischen den beiden Typen sind spezifische Faktorenanalysen notwendig.

Ätiologie

Bei der Hämophilie handelt es sich um eine hereditäre Krankheit, die das Ergebnis von Mutationen, Deletionen oder Inversionen der Gene für den Faktor VIII oder Faktor IX ist. Da diese Gene auf dem X-Chromosom lokalisiert sind, betrifft die Hämophilie meist ausschließlich Männer. Töchter von Männern mit Hämophilie sind immer Genträgerinnen (Konduktorin), Söhne hingegen sind gesund. Bei jedem Sohn einer Trägerin besteht eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, eine Hämophilie zu entwickeln, und jede Tochter ist mit 50%iger Wahrscheinlichkeit eine Trägerin.

Pathophysiologie

Für eine normale Hämostase (siehe Abbildung Wege der Blutgerinnung) sind > 30% der normalen Faktor-VIII- oder -IX-Spiegel erforderlich. Die meisten Patienten mit Hämophilie haben Spiegel < 5%; stark betroffene Patientinnen haben extrem niedrige Spiegel (< 1%). Die Funktionsebene (Aktivität) von Faktor VIII oder IX bei Hämophilie A und B (und damit der Schweregrad der Blutung) variiert In Abhängigkeit von der spezifischen Mutation des Faktor VIII bzw. IX-Gens.

Schema der Blutgerinnung.

Schema der Blutgerinnung.

Die Konduktorinnen haben gewöhnlich Spiegel von etwa 50%. Selten kann es zu einer zufälligen Inaktivierung eines normalen X-Chromosoms in der frühen Embryonalphase kommen, wodurch Genträger ebenfalls Faktor-VIII- oder -IX-Spiegel von < 30% haben.

Die meisten Patienten mit Hämophilie, die Anfang der 80er Jahre behandelt wurden, waren aufgrund von kontaminiertem Plasma oder Faktor VIII- oder IX-Konzentraten (vor der Entwicklung wirksamer viraler Inaktivatoren) mit HIV infiziert. Gelegentlich entwickelten Patienten eine Immunthrombozytopenie infolge einer HIV-Infektion, wodurch Blutungen noch verstärkt wurden.

Symptome und Beschwerden

Patienten mit Hämophilie erleiden Blutungen in Gewebe (z. B. Hämarthrosen, Muskelhämatome, retroperitoneale Blutungen). Die Blutung kann sofort oder mit Verzögerung einsetzen, je nach Ausmaß des Traumas und der Plasmaspiegel von Faktor VIII bzw. Faktor IX. Häufig treten mit dem Beginn der Blutung Schmerzen auf, manchmal schon vor der Entwicklung von Blutungszeichen. Chronische oder rezidivierende Hämarthrosen können zu Synovitis und Arthropathie führen. Selbst ein leichter Stoß gegen den Kopf kann intrakranielle Blutungen hervorrufen. Blutungen am Zungengrund können zu lebensbedrohlichen Kompressionen der Luftwege führen.

Bei einer leichten Hämophilie (Faktorenspiegel von 5–25% des Normalwertes) können nach chirurgischen Eingriffen oder Zahnextraktionen starke Blutungen auftreten.

Bei einer moderaten Hämophilie (Faktorenspiegel von 1–5% des Normalwertes) führen meist bereits Minimaltraumata zu Blutungen.

Eine schwere Hämophilie (Faktor-VIII- oder -IX-Spiegel < 1% des Normalwertes) kann lebenslang schwere Blutungen verursachen. Diese beginnen häufig bereits kurz nach der Geburt (z. B. Kopfhauthämatome nach der Geburt oder exzessive Blutungen nach Zirkumzision).

Diagnose

  • Thrombozytenzahl, PT, PTT, Faktor-VIII- und Faktor-IX-Analysen

  • Gelegentlich Von-Willebrand-Faktor-Aktivität, -Antigen und -Multimer-Analyse

Der Verdacht auf eine Hämophilie besteht bei Patienten mit rezidivierenden Blutungen, unerklärten Hämarthrosen oder einer Verlängerung der PTT. Wird eine Hämophilie vermutet, so sollten PTT, PT, Thrombozytenwerte und Faktor-VIII- und -IX-Analysen durchgeführt werden. Bei der Hämophilie findet sich eine verlängerte PTT, jedoch sind Thrombozytenwerte und PT normal.

Durch Faktor-VIII- und -IX-Assays werden der Typ und die Schwere der Hämophilie festgestellt. Da die Faktor-VIII-Spiegel auch beim Von-Willebrand-Syndrom (vWD) reduziert sein können, werden bei Patienten mit neu diagnostizierter Hämophilie A auch die Von-Willebrand-Faktor-(vWF-)Aktivität, vWF-Antigen-Menge und vWF-Multimer-Zusammensetzung bestimmt, insbesondere dann, wenn die Krankheit nur schwach ausgeprägt ist und anamnestisch sowohl Männer als auch Frauen in der Familie betroffen sind. Um festzustellen, ob eine Frau Konduktorin einer Hämophilie A ist, kann manchmal bereits die Messung der Faktor-VIII-Spiegel ausreichend sein. Gleichermaßen kann die Konduktorin einer Hämophilie B oft schon durch die Messung der Faktor-IX-Spiegel identifiziert werden.

Über eine PCR-Analyse des Faktor-VIII-Gens, die in speziellen Laboratorien durchgeführt wird, kann festgestellt werden, ob ein Patient Hämophilie-Genträger ist. Die entsprechende pränatale Diagnose erfolgt über eine Chorionzottenbiopsie in der 12. Schwangerschaftswoche (SSW) oder über eine Amniozentese in der 16. SSW. Allerdings gehen diese Verfahren mit einem Fehlgeburtenrisiko von 0,5-1% einher.

Nach wiederholter Exposition gegenüber Faktor VIII oder IX Ersatz entwickeln etwa 30% der Patienten mit schwerer Hämophilie A und 3% mit Hämophilie B factor VIII oder Faktor IX isoantikörper (Alloantikörper), die die Koagulationsaktivität eines zusätzlichen Faktor VIII oder Faktor IX infundiert hemmen. Insbesondere vor elektiven Eingriffen, die eine Faktorenersatztherapie notwendig machen, sollten Patienten daher auf diese Isoantikörper durch ein Screening getestet werden (z. B. durch Messung des Grades der PTT-Verkürzung unmittelbar nach der Mischung von Patientenplasma mit dem gleichen Volumen Normalplasma und einem anschließenden erneuten Test nach einstündiger Inkubationszeit). Wenn Isoantikörper vorhanden sind, können ihre Titer gemessen werden, indem das Ausmaß der Faktor-VIII-Inhibition durch Verdünnungsreihen des Patientenplasmas bestimmt wird.

Tipps und Risiken

  • Da die Faktor-VIII-Spiegel auch beim Von-Willebrand-Syndrom reduziert sein können, werden bei Patienten mit neu diagnostizierter Hämophilie A auch die Von-Willebrand-Faktor-(vWF-)Aktivität, vWF-Antigen-Menge und vWF-Multimer-Zusammensetzung bestimmt.

Prävention

Familienangehörige, die Träger sind, sollten identifiziert werden, damit ihnen genetische Beratung angeboten werden kann.

Patienten sollten Acetylsalicylsäure und NSAR meiden (beide hemmen die Thrombozytenfunktion), um Blutungen vorzubeugen. Regelmäßige Zahnpflege ist wichtig, um Zahnextraktionen oder andere zahnchirurgische Eingriffe zu vermeiden. Medikamente sollten oral oder i.v. verabreicht werden. Intramuskuläre Injektionen können zu Hämatomen führen.

Darüber hinaus sollten Patienten mit Hämophilie gegen Hepatitis B geimpft werden.

Behandlung

  • Ersatz des Faktors, für den ein Mangel besteht

  • Gelegentlich Antifibrinolytika

Wenn Symptome auf eine Blutung hindeuten, sollte die Behandlung unmittelbar beginnen, auch wenn die diagnostischen Untersuchungen noch nicht abgeschlossen sind. Beispielsweise sollte die Behandlung von Kopfschmerzen, die auf eine intrakranielle Blutung hindeuten, schon vor der CT-Bildgebung erfolgen.

Die primäre Therapie besteht im Ersatz des fehlenden Gerinnungsfaktors.

Bei Hämophilie A sollten die Werte für Faktor VIII vorübergehend angehoben werden auf

  • Etwa 30% des Normalwertes, um Blutungen nach Zahnextraktionen oder Gelenkblutungen zu verhindern

  • 50%, wenn größere Gelenkblutungen oder intramuskuläre Blutungen nachgewiesen wurden

  • 100%, wenn große chirurgische Eingriffe vorgenommen werden sollen oder intrakranielle, intrakardiale oder andere lebensbedrohliche Blutungen auftreten

Danach sollten Erhaltungsdosen von 50% der Initialdosis alle 8–12 h verabreicht werden, um die Werte > 50% zu stabilisieren. Dies sollte nach großen chirurgischen Eingriffen oder lebensbedrohlichen Blutungen über 7–10 Tage hinweg erfolgen. Jede Einheit/kg Faktor VIII hebt den Faktor-VIII-Wert um ungefähr 2% an. Daher werden z. B. etwa 25 Einheiten/kg benötigt, um die Werte von 0 auf 50% anzuheben.

Faktor VIII kann als gereinigtes Konzentrat gegeben werden, das von verschiedenen Spendern gewonnen wird. Dieses Faktor-VIII-Konzentrat wird virusinaktiviert, wodurch Parvovirus- oder Hepatitis-A-Erreger jedoch nicht notwendigerweise abgetötet werden. Rekombinanter Faktor VIII ist virusfrei und wird meist dann bevorzugt, wenn Patienten noch nicht seropositiv für HIV oder für Hepatitis B oder C sind.

Bei der Hämophilie B kann Faktor IX als gereinigtes oder rekombinantes virusinaktiviertes Produkt alle 24 h verabreicht werden. Die Zielwerte für die Faktorenanhebung sind die gleichen wie bei der Hämophilie A. Allerdings müssen die Dosen erhöht werden, um diese Werte zu erreichen, da Faktor IX kleiner ist als Faktor VIII und im Gegensatz zu Faktor VIII eine große extravasale Verteilung hat.

Gefrorenes Frischplasma enthält die Faktoren VIII und IX. Sofern jedoch kein Plasmaaustausch durchgeführt wird, reicht die Verabreichung von gefrorenem Frischplasma bei Patienten mit schwerer Hämophilie meist nicht aus, um die Plasmaspiegel von Faktor VIII oder IX so weit anzuheben, dass Blutungen verhindert oder kontrolliert werden können. Daher sollte gefrorenes Frischplasma nur dann verwendet werden, wenn ein schneller Ersatz notwendig und kein Faktorkonzentrat verfügbar ist. Darüber hinaus kann gefrorenes Frischplasma zum Einsatz kommen, wenn die Koagulopathie des Patienten noch nicht eindeutig diagnostiziert ist.

Ein rekombinantes Faktor VIII-Fc Fusionsprotein (1) sowie einem rekombinanten Faktor IX-Fc-Fusionsprotein, ein rekombinantes Faktor IX-Fc Fusionsprotein (2), ein Polyethylenglykol (PEG)-verknüpfter rekombinanter Faktor VIII (3) und ein PEGylierter Faktor IX (4) haben alle längere Überlebenszeiten in vivo und wurden zur Kontrolle von Blutungen in der Hämophilie A und B berichtet.

Bei Hämophilie A ist Emicizumab ein rekombinanter humanisierter bispezifischer monoklonaler Antikörper, der sowohl an Faktor IX als auch an Faktor X bindet, sie zu einem Faktor Xase-ähnlichen aktiven Komplex verknüpft, der die Notwendigkeit von Faktor VIII überflüssig macht und eine wirksame Behandlung für Hämophilie A sein kann (5).

Neuere Therapeutika in klinischen Studien für beide Hämophilie A oder B umfassen Fitusiran und Concizumab (6, 7). Fitusiran ist eine kleine inhibitorische RNA, die die Produktion des natürlichen Antikoagulans Protein Antithrombin einstellt. Concizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der den Inhibitor des Gewebefaktorweges (TFPI), ein weiteres natürliches Antikoagulansprotein, blockiert und somit die Thrombinproduktion bei den Hämophilie A und B erhöht.

Die Gentherapie unter Verwendung der Adenovirus-assoziierten Abgabe des Faktor VIII- oder IX-Gens befindet sich ebenfalls in klinischen Studien zur Behandlung der Hämophilie A oder B (8).

Sowohl VWF und Faktor VIII sind in den Weibel-Palade-Körperchen von Endothelzellen gespeichert und werden als Reaktion auf Zell-Stimulation der Endothelzellen abgesondert (9). Die Begleittherapie bei leichter oder mittelschwerer Hämophilie A kann daher in vivo die Stimulation von Endothelzellen des Patienten mit dem synthetischen Vasopressin-Analog DDAVP (deamino-D- Arginin Vasopressin, auch als Desmopressin bekannt) beinhalten. Wie beim VWD kann Desmopressin die Faktor-VIII-Werte vorübergehend erhöhen. Jedoch sollte das Ansprechen des Patienten vor der therapeutischen Gabe von Desmopressin überprüft werden. Der Einsatz von Desmopressin nach kleinen Traumata oder vor elektiven kieferchirurgischen Eingriffen kann die Faktorersatztherapie vermeiden helfen. Desmopressin sollte jedoch nur bei Patienten mit einer milden Hämophilie A (basale Faktor-VIII-Werte 5%) verwendet werden, bei denen ein Ansprechen auf Desmopressin nachgewiesen wurde.

Eine antifibrinolytische Substanz (Aminocapronsäure 2,5–4 g p.o. viermal täglich für 1 Woche oder Tranexamsäure 1,0–1,5 g p.o. drei- oder viermal täglich für eine Woche) kann auch als Begleittherapie bei Hämophilie A oder B verabreicht werden, um verzögerte Blutungen nach Zahnextraktionen oder anderen oropharyngealen Schleimhauttraumen (z. B. Zungenbiss) zu vermeiden.

Behandlungsreferenzen

  • 1. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood 123:317–325, 2014.

  • 2. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J Med 369:2313–2323, 2013.

  • 3. Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al: Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood 126:1078–1085, 2015.

  • 4. Collins PW, Young G, Knobe K, et alCollins PW, Young G, Knobe K, et al. Rekombinanter lang wirkender glycoPEGylierter Faktor IX bei Hämophilie B: Eine multinationale, randomisierte Phase-3-Studie. Blood 124:3880–3886, 2014.

  • 5. Nuto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al: Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): Hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J Thromb Haemost 12:206–213, 2014.

  • 6. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med 21:492–497, 2015.

  • 7. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.

  • 8. George LA: Hemophilia gene therapy comes of age. Blood Adv 1:2591–2599, 2017.

  • 9. Turner NA and Moake JL: Factor VIII is synthesized in human endothelial cells, packaged in Weibel-Palade bodies and secreted bound to ULVWF strings. PLoS ONE 10(10): e0140740, 2015.

Wichtige Punkte

  • Hämophilien sind X-chromosomal-rezessiv vererbte Koagulationskrankheiten.

  • Hämophilie A (ca. 80% der Patienten) geht mit einem Faktor VIII-Mangel einher und Hämophilie B mit einem Faktor IX-Mangel.

  • Die Patienten haben Blutungen in das Gewebe (z. B. Hämarthrosen, Muskelhämatome, retroperitoneale Blutung), die minimalen Verletzungen folgen; es kann zu einer tödlichen intrakraniellen Blutung kommen.

  • PTT ist verlängert, aber PT und Thrombozytenzahl sind normal; durch Faktor-VIII- und -IX-Assays werden der Typ und die Schwere der Hämophilie festgestellt.

  • Bei Patienten mit Blutungen oder solchen, bei denen Blutungen erwartet werden (z. B. vor einer Operation oder Zahnextraktion), wird ein Ersatzfaktor verabreicht, vorzugsweise unter Verwendung eines rekombinanten Produkts; die Dosierung hängt von den Umständen ab.

  • Etwa 30 % der Patienten mit schwerer Hämophilie A, für die wiederholte Faktor-VIII-Infusionen notwendig sind, entwickeln Faktor-VIII-Antikörper.

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