Im Gegensatz zu invasiven Tests besteht bei nichtinvasivem mütterlichen Screening kein Risiko von testbedingten Komplikationen. Nach genauer Beurteilung des Risikos fetaler Anomalien, kann nichtinvasives mütterliches Screening Frauen bei der Entscheidung unterstützen, ob ein invasiver Test gemacht werden soll. Ein nichtinvasives mütterliches Screening auf fetale Chromosomenanomalien sollte allen schwangeren Frauen angeboten werden, die sich nicht bereits für eine Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie (CVS) entschieden haben. Wenn allerdings eine CVS gemacht wird, sollte noch ein mütterliches Serumscreening zur Untersuchung von fetalen Neuralrohrdefekten angeboten werden.
Die Normalwerte ändern sich in Abhängigkeit vom Schwangerschaftsalter. Unter Berücksichtigung des mütterlichen Gewichts, eines Diabetes mellitus, der Rasse und anderer Einflussgrößen können jeweils Korrekturen erforderlich sein. Das Screening kann erfolgen während des
1st trimester
2. Trimenons
Beide Trimester (sequenzielles oder integriertes Screening genannt)
Jede der 3 Optionen ist akzeptabel. Mütterliche Alpha-Fetoprotein-Spiegel sollten im 2. Trimester gemessen werden, um zu prüfen, ob Neuralrohrdefekte vorliegen.
Tipps und Risiken
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Screening bei Mehrlingsschwangerschaften
Alle Formen des Screenings bei Einlingsschwangerschaften (wie oben beschrieben) sind auch für Patientinnen mit einer Zwillingsschwangerschaft verfügbar. Bei Zwillingsschwangerschaften sind Sensitivität und Spezifität des Screenings mit herkömmlichen Methoden (triple, quad) geringer als bei Einzelschwangerschaften. Die Leistung des Screenings auf zellfreie DNA (cfDNA) scheint bei Einzel- und Zwillingsschwangerschaften vergleichbar zu sein. Da bei den meisten dichorionischen Zwillingsgeburten keine Chromosomenanomalien festgestellt werden können, sind diagnostische Tests erforderlich, um festzustellen, welcher Zwilling betroffen ist. Ein Screening auf Geschlechtschromosomenanomalien bei Zwillingsschwangerschaften ist jedoch in der Regel nicht möglich.
Es gibt keine validierten Serum-Screening- oder cfDNA-Screening-Protokolle für Drillingsschwangerschaften oder Schwangerschaften höherer Ordnung.
Screening im 1. Trimester
Foto von Jeffrey S. Dungan, MD.
Traditionsgemäß umfasst das Screening im 1. Trimester die Bestimmung folgender Parameter:
Serum-Beta-hCG der Mutter (gesamtes oder freies)
Schwangerschaftsassoziiertes Plasmaprotein A (PAPP-A)
Fetale Nackentransparenz (durch Ultraschall)
Ein Down-Syndrom des Feten ist meist mit hohen Beta-hCG- und niedrigen PAPP-A-Werten und einer vergrößerten fetalen Nackentransparenz assoziiert. Obwohl eine vergrößerte Nackentransparenz mit einem erhöhten Risiko für fetale verbunden ist Down-Syndromwird kein Schwellenwert für die Nackentransparenz als diagnostisch angesehen.
In großen prospektiven amerikanischen Studien mit Frauen verschiedenen Alters lag die allgemeine Sensitivität für die Erkennung des Down-Syndroms bei etwa 85% mit einer Rate falsch-positiver Werte von 5%. Um diese Werte beim Screening zu erreichen, sind eine spezifische Ultraschallweiterbildung und die Einhaltung der strengen Qualitätsrichtlinien bei den Messungen der fetalen Nackentransparenz notwendig.
Ein Ersttrimester-Screening sollte allen Schwangeren angeboten werden. Es liefert frühzeitig Informationen, sodass eine endgültige Diagnose mit CVS gemacht werden kann. Ein bedeutender Vorteil des Screenings im 1. Trimester ist, dass die Beendigung der Schwangerschaft im 1. Trimester sicherer ist als im 2. Trimester.
Zellfreier fötaler Nukleinsäuretest
Ein zunehmend verwendeter Ansatz, das so genannte nicht-invasive pränatale Screening oder zellfreie DNA (cfDNA)-Screening, kann fetale Chromosomenanomalien bei Einlingsschwangerschaften durch die Analyse zirkulierender zellfreier fetaler Nukleinsäuren in einer mütterlichen Blutprobe identifizieren. Dieser Test kann bereits nach der 10. Schwangerschaftswoche erfolgen und ersetzt in vielen Zentren das traditionelle nicht-invasive Screening im 1. und 2. Trimenon.
Zellfreie fötalen Nukleinsäuren, am häufigsten DNA-Fragmente, werden während des normalen Ausfalls der Plazenta-Trophoblasten in den mütterlichen Blutkreislauf gegossen. Die Variation der Fragmentmengen von bestimmten Chromosomen prognostiziert fetale Chromosomenanomalien mit höherer Genauigkeit als das herkömmliche kombinierte Screening mit Serumanalyten und Ultrasonographie. Auch können geschlechtschromosomische Anomalien (X, XXX, XYY, XXY) bei Einlingsschwangerschaften identifiziert werden, wenn auch mit etwas geringerer Genauigkeit. Frühe Validierungsstudien haben > 99% Empfindlichkeit und Spezifität für die Identifizierung von Down-Syndrom (Trisomie 21) und Trisomie 18 bei Risikoschwangerschaften gezeigt. Trisomie 13 kann ebenfalls nachgewiesen werden, obwohl Sensitivität und Spezifität etwas geringer sind (1).
Das Screening auf zellfreie DNA (cfDNA) wurde in der Vergangenheit für Frauen mit bereits bestehenden Risikofaktoren für fetale Trisomie empfohlen. In einer kürzlich durchgeführten großen multizentrischen Studie, in der die Wirksamkeit des cfDNA-Screenings bei einer Bevölkerung mit geringem Risiko untersucht wurde, entsprach die Sensitivität für den Nachweis des fetalen Down-Syndroms der einer Hochrisikopopulation. Angesichts der geringeren Inzidenz des fetalen Down-Syndroms bei jüngeren Schwangeren waren die Spezifität und der positive prädiktive Wert niedriger als wenn nur Frauen mit hohem Risiko untersucht würden. Allerdings war das cfDNA-Screening bei Frauen mit niedrigem Risiko hinsichtlich der Gesamtleistung dem herkömmlichen Analyt-Screening überlegen. Das Screening auf zellfreie DNA hat das Screening auf Serumanalytik bei Frauen mit hohem Risiko weitgehend ersetzt, und bei Frauen mit niedrigem Risiko übertrifft es zunehmend das traditionelle kombinierte Screening im ersten und zweiten Trimenon mit Serumanalytik und Ultraschall (1). Das American College of Obstetricians and Gynecologists empfiehlt, allen schwangeren Frauen ein zellfreies DNA-Screening anzubieten (2).
Abnormale Ergebnisse des cfDNA-Screenings sollten durch diagnostische Karyotypisierung unter Verwendung von fetalen Proben, die durch invasive Techniken gewonnen wurden, bestätigt werden. Negative Ergebnisse aus dem cfDNA-Screening haben den Einsatz von routinemäßigen invasiven Tests wahrscheinlich reduziert.
Literatur zum Screening im 1. Trimenon
Badeau M, Lindsay C, Blais J, Nshimyumukiza L, et al. Genomics-based non-invasive prenatal testing for detection of fetal chromosomal aneuploidy in pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 11:CD011767. doi: 10.1002/14651858.CD011767.pub2, 2017
American College of Obstetricians and Gynecologists’ (ACOG) Committee on Practice Bulletins—Obstetrics; Committee on Genetics; Society for Maternal-Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG Practice Bulletin, Number 226. Practice Guideline. Obstet Gynecol 136 (4):e48-e69, 2020. doi: 10.1097/AOG.0000000000004084
Screening im 2. Trimester
Das Zweittrimester-Screening kann cfDNA oder den Multiple-Marker-Screening-Ansatz umfassen, der Folgendes umfasst
Screening auf Neuralrohrdefekte: Mütterliche Alpha-Fetoprotein-Serumspiegel (maternal levels of serum alpha-fetoprotein, MSAFP): MSAFP kann unabhängig nur als Test auf Neuralrohrdefekte verwendet werden, nicht für das Risiko des Down-Syndroms. Erhöhte mütterliche Serum-Alpha-Fetoprotein-Screening-Werte (MSAFP-Werte) lassen auf offene Spina bifida, Anenzephalie, oder Bauchwanddefekte schließen. Nicht erklärbare erhöhte MSAFP können mit einem erhöhten Risiko für späte Schwangerschaftskomplikationen einhergehen, wie Totgeburt oder intrauterine Wachstumsretardierung.
Quadrupel-Screening (hauptsächlich auf Trisomie 21 ausgerichtet): Mütterliche Werte von Beta-hCG, unkonjugiertem Estriol-, Alpha-Fetoprotein und gelegentlich Inhibin A: Dieses Screening kann als Alternative oder Ergänzung zum Screening im 1. Trimenon eingesetzt werden.
Das Screening von mehreren Markern im 2. Trimester wird zur Risikoeinschätzung von Down-Syndrom, Trisomie 18 und einigen selteneren Einzelgen-Syndromen (z. B. Smith-Lemli-Opitz-Syndrom) verwendet. Mütterliche Serumtests sind weit verbreitet, wobei das Down-Syndrom seltener erkannt wird als beim Screening im 1. Trimester oder mit cfDNA. Auch ist die Beendigung der Schwangerschaft im 2. Trimester riskanter als im 1. Trimester.
Das Screening im 2. Trimester kann auch folgende Untersuchung umfassen:
Gezielte Sonographie
Serumscreening der Mutter auf Neuralrohrdefekte
Ein erhöhter MSAFP kann auf eine Fehlbildung des Kindes wie eine Spina bifida aperta hinweisen. Die genauesten Ergebnisse erhält man, wenn die erste Blutprobe zwischen der 16. und 18. SSW entnommen wird, aber dennoch kann das Screening in der Zeit der 15.–20. SSW durchgeführt werden. Die Festlegung eines Schwellenwertes, um über die Rechtfertigung weitergehender Untersuchungen zu entscheiden, beinhaltet eine Abwägung des Risikos übersehener Anomalien gegen das Risiko möglicher Komplikationen durch unnötige Untersuchungen. Normalerweise wird ein Schwellenwert in der 95.–98. Perzentile oder in Höhe des 2,0- bis 2,5-fachen Medianwertes (multiples of the median, MOM) einer normalen Schwangerschaft gewählt. Die Sensitivität dieses Wertes liegt für eine Spina bifida aperta bei 80%, für eine Anenzephalie bei 90%. Eine Spina bifida occulta wird meistens nicht entdeckt. Eine Amniozentese wird schließlich bei 1–2% aller ursprünglich untersuchten Schwangeren durchgeführt. Niedrigere Schwellenwerte für MSAFP erhöhen zwar die Sensitivität, vermindern aber die Spezifität und würden so zu einer größeren Zahl an Amniozentesen führen. Frauen, die durch cfDNA auf fetale Chromosomenstörungen untersucht wurden, sollten ein Serum-Screening mit MSAFP allein und nicht mit einem Mehrfachmarker-Screening durchführen.
Wenn eine weitergehende Abklärung gerechtfertigt ist, folgt als nächster Schritt die Ultraschalluntersuchung. Eine gezielte Ultraschalluntersuchung mit oder ohne Amniozentese wird mithilfe der Standardultraschalluntersuchung keine Erklärung gefunden werden kann. Sonographie kann
Bestätigung des Schwangerschaftsalters (das möglicherweise unterschätzt wird)
Erkennen von Mehrlingsschwangerschaften, fetalem Tod oder kongenitalen Fehlbildungen
In einigen Fällen erklärt sich die Ursache für erhöhte Alpha-Fetoprotein-Spiegel nicht aus der Sonographie. Einige Experten glauben, dass, wenn eine hochauflösende Sonographie, die von einem erfahrenen Untersucher durchgeführt wird, normal ist, weitergehende Untersuchungen unnötig sind. Da jedoch mit dieser Untersuchung gelegentlich Neuralrohrdefekte übersehen werden, empfehlen viele Experten eine weitergehende Abklärung mittels Amniozentese ungeachtet der Ultraschallergebnisse.
Eine Amniozentese mit Bestimmung der Alpha-Fetoprotein- und Acetylcholinesterase-Spiegel im Fruchtwasser erfolgt bei Bedarf. Ein erhöhter Alpha-Fetoprotein-Spiegel im Fruchtwasser ist ein Hinweis auf
Einen Neuralrohrdefekt
Eine andere Fehlbildung (z. B. Omphalozele, kongenitale Nephrose, zystisches Hygrom, Gastroschisis, Atresie des oberen Gastrointestinaltrakts)
Eine Kontamination der Probe mit fetalem Blut
Acetylcholinesterase im Fruchtwasser deutet hin auf
Einen Neuralrohrdefekt
Eine weitere Fehlbildung
Bei erhöhtem Alpha-Fetoprotein-Spiegel und zusätzlich Acetylcholinesterase im Fruchtwasser liegt die Sensitivität für Anenzephalie praktisch bei 100% und für Spina bifida bei 90–95%. Abnormale Marker im Fruchtwasser lassen eine Fehlbildung vermuten, auch wenn diese nicht in der hochauflösenden Sonographie (mit der die meisten dieser Fehlbildungen nachgewiesen werden können) entdeckt wurde; die Eltern sollten informiert werden.
Serumscreening der Mutter auf chromosomale Erkrankungen
Während des 2. Trimesters wird am häufigsten mit cfDNA oder mehreren Serummarkern gescreent. Diese Marker werden, angepasst an das Schwangerschaftsalter, hauptsächlich – neben dem altersabhängigen Risiko der Mutter – zur genaueren Abschätzung des Risikos für Down-Syndrom verwendet. Die Triple-Diagnostik (d. h. Alpha-Fetoprotein, hCG, and unkonjugiertes Estriol) hat für das Down-Syndrom eine Sensitivität von ca. 65–70% mit einer Rate falsch-positiver Werte von ca. 5%.
Der Quadruple-Test ist eine Triple-Diagnostik plus eine Inhibin-A-Bestimmung. Die Quadruple-Diagnostik erhöht die Empfindlichkeit um etwa 80% mit einer Rate falsch-positiver Werte von 5%.
Lässt das mütterliche Serumscreening ein Down-Syndrom vermuten, wird das Schwangerschaftsalter sonographisch bestätigt und das Risiko neu eingeschätzt, wenn das angenommene Schwangerschaftsalter nicht korrekt ist. Wurde die ursprüngliche Blutprobe zu früh abgenommen, muss zu angemessener Zeit erneut eine Probe entnommen werden. Wenn das Risiko eine spezifische, vordefinierte Schwelle (gewöhnlich 1:270, was etwa dem Altersrisiko einer Frau mit 35 Jahren entspricht) überschreitet, wird insbesondere eine Amniozentese empfohlen.
Die Triple-Diagnostik kann auch das Risiko einer Trisomie 18, zu erkennen an niedrigen Spiegeln aller 3 Serummarker, bewerten. Die Sensitivität für Trisomie 18 liegt bei 60–70%; die Rate falsch-positiver Werte beträgt ca. 0,5%. Kombiniert man Ultraschall und Serumdiagnostik, erhöht sich die Sensitivität auf ca. 80%.
Die Analyse der cfDNA hängt nicht vom Gestationsalter ab und ist daher nicht anfällig für Datierungsfehler.
Gezielte Sonographie
Eine gezielte Sonographie wird in einigen Perinatalzentren angeboten; mit ihr wird nach strukturellen Merkmalen gefahndet, die mit fetaler Aneuploidie (so genannte weiche Marker) assoziiert sind, und dadurch das Risiko für Chromosomenanomalien bewertet. Allerdings ist kein struktureller Befund für eine bestimmte chromosomale Anomalie diagnostisch, und alle weichen Marker können auch bei Feten mit normalen Chromosomen gefunden werden. Wenn die Ergebnisse eines früheren Trisomie-Screenings negativ waren (risikoreduzierend), haben viele dieser weichen Marker keine klinische Bedeutung und können ignoriert werden (1). Dennoch kann der Nachweis eines solchen Markers dazu führen, dass der Frau zur Bestätigung oder zum Ausschluss einer chromosomalen Anomalie eine Amniozentese angeboten wird. Liegt eine schwere strukturelle Fehlbildung vor, ist eine fetale Chromosomenanomalie wahrscheinlicher.
Als Nachteile sind unnötige Sorgen durch den Nachweis eines weichen Markers und eine überflüssige Amniozentese zu nennen. Mehrere erfahrene Zentren berichten von einer hohen Sensitivität, ob aber ein normaler Ultraschall ein wesentlich geringeres Risiko für fetale Chromosomenanomalien zeigt, ist unklar.
Literatur zum Screening im 2. Trimenon
1. American College of Obstetricians and Gynecologists/Committee on Genetics, and the Society for Maternal-Fetal Medicine: Practice bulletin no. 163: Screening for fetal aneuploidy. Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Obstet Gynecol 127 (5):e123–e137, 2016. doi: 10.1097/AOG.0000000000001406
Sequenzielles Screening im 1. und 2. Trimester
Nichtinvasives Quadruple-Screening im 1. Trimester und 2. Trimester kann sequenziell kombiniert werden mit einem Zurückstellen eines invasiven fetalen Gentests, bis das Ergebnis des Screenings des 2. Trimesters vorliegt – gleich ob das Untersuchungsergebnis des 1. Trimesters normal ist oder nicht. Sequenzielles Screening mit nachfolgender Amniozentese bei einem Hochrisiko-Muster erhöht die Sensitivität für das Down-Syndrom auf 95% mit einer Rate falsch-positiver Werte von nur 5%.
Das so genannte bedingte sequenzielle Screening ist eine Variante des sequenziellen Screenings und basiert auf der Risikoeinschätzung, die durch das Screening im 1. Trimester ermittelt wurde:
Hohes Risiko: Ein invasiver Test wird ohne ein Screening im 2. Trimester angeboten.
Mittleres Risiko: Es wird ein Screening im 2. Trimester angeboten.
Geringes Risiko (z. B. < 1 zu 1500): Ein Screening auf Down-Syndrom im 2. Trimester wird nicht angeboten, weil die Risikoeinsätzung im 1. Trimester so niedrig ist.
Patientinnen mit auffälligem 1-Trimenon, 2-Trimenon oder sequentiellem Screening sollten diagnostische Tests angeboten werden (z. B. Amniozentese). Einige Patientinnen entscheiden sich jedoch dafür, weitere Tests auf fetale Trisomie mittels cfDNA-Analyse (zellfreie DNA) durchzuführen (1). Ergebnisse von cfDNA-Tests können ein geringes Risiko anzeigen und beruhigend sein, sind jedoch nicht endgültig. Außerdem können cfDNA-Tests unverhältnismäßig teuer sein, und das Warten auf die Ergebnisse von cfDNA-Tests verzögert definitive Tests wie Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese (2).
Literatur zum sequenziellen Screening im 1. und 2. Trimenon
1. American College of Obstetricians and Gynecologists/Committee on Genetics, and the Society for Maternal-Fetal Medicine: Practice bulletin no. 163: Screening for fetal aneuploidy. Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Obstet Gynecol 127 (5):e123–e137, 2016. doi: 10.1097/AOG.0000000000001406
2. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al: Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 372 (17):1589-1597, 2015.