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Genetische Untersuchung

Von

Jeffrey S. Dungan

, MD, Northwestern University, Feinberg School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2017
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Quellen zum Thema

Eine genetische Untersuchung gehört zur routinemäßigen vorgeburtlichen Betreuung und erfolgt idealerweise vor der Empfängnis. Der Umfang der von einer Frau gewünschten genetischen Untersuchung hängt davon ab, welche Bedeutung Faktoren haben wie

  • Die Wahrscheinlichkeit einer fetalen Anomalie bei Risikofaktoren und die Ergebnisse einer vorangegangenen Untersuchung

  • Die Wahrscheinlichkeit für eine Komplikation durch eine invasive fetale Untersuchung

  • Die Bedeutung der Kenntnis des Untersuchungsergebnisses (z. B. würde die Schwangerschaft beendet werden, wenn eine Anomalie diagnostiziert wurde; hätte die fehlende Kenntnis des Ergebnisses Angst zur Folge)

Daher ist die Entscheidung individuell zu treffen, und Empfehlungen können meist nicht für alle Frauen verallgemeinert werden, auch wenn sie ein ähnliches Risiko haben.

Eine gezielte Anamnese gehört zur Untersuchung. Die Anamnese wird wie ein Stammbaum zusammengefasst ( Symbole für den Aufbau eines Familienstammbaums.). In den Informationen sollten neben Aussagen zum Gesundheitszustand und zum Vorhandensein einer genetischen Erkrankung oder eines Überträgerstatus beider Eltern, der Verwandten 1. Grades (Eltern, Geschwister, Nachkommen) und der Verwandten 2. Grades (Tanten, Onkel, Großeltern) auch Angaben zum ethnischen und rassischen Hintergrund und blutsverwandten Ehen enthalten sein. Zu beachten sind Verläufe früherer Schwangerschaften. Falls der Verdacht auf eine genetische Erkrankung besteht, müssen relevante medizinische Berichte überprüft werden.

Genetische Screeningtests erfolgen am besten vor der Empfängnis. Traditionsgemäß werden Eltern angeboten, bei denen ein Risiko besteht, dass sie asymptomatische Überträger einer gewöhnlichen Mendelschen Erkrankung sind (siehe Tabelle: Genetisches Screening für einige ethnische Gruppen). Diagnostische Untersuchungen auf spezielle Anomalien werden den Eltern angeboten, wenn es angemessen erscheint (siehe Tabelle: Indikationen für diagnostische genetische Untersuchungen des Feten). (Anm. d. Red.: In Deutschland sind die Indikationen zur genetischen Beratung der Frau sowie die Methoden, die der Entdeckung fetaler Entwicklungsstörungen oder Anomalien dienen, durch die so genannten Mutterschaftsrichtlinien [Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die ärztliche Betreuung während der Schwangerschaft und nach der Entbindung, in Kraft getreten am 12. Juli 2003] geregelt.) Da die Eltern-Ethnizität komplexer und weniger gut definiert ist, als bisher angenommen, und weil pränatale Gentests viel billiger und schneller werden, beginnen einige Ärzte, alle potenziellen (und werdenden) Eltern, unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit, zu screenen (das sog. Universal Carrier-Screening). Konsens darüber, welche Krankheiten getestet werden sollten, existiert noch nicht. Eine Erhöhung der Anzahl von Tests und Bewertungen lässt erwarten, dass sich die Komplexität der Beratung von Vor-Tests erhöht.

Jede schwangeren Frau sollte ein Screening unter Nutzung mehrerer mütterlicher Serummarker (Alpha-Fetoprotein, Beta-humanes Choriongonadotropin [Beta-hCG], Estriol, Inhibin A; Nichtinvasives Screening der Mutter : Serumscreening der Mutter auf chromosomale Erkrankungen) ermöglicht werden, um Neuralrohrdefekte, Down-Syndrom (und andere Chromosomenanomalien) und einige andere Geburtsfehler erkennen zu können. (Anm. d. Red.: In Deutschland nicht Bestandteil der Kassenleistungen, wird jedoch von einigen Ärzten als so genannte „Individuelle Gesundheitsleistung“ [IGeL] angeboten.) Dieses Screening wird als Analytscreening bezeichnet. Es wird zwischen der 15. und 20. Schwangerschaftswoche (SSW) durchgeführt. Eine alternative Form des Screenings für fetales Down-Syndrom oder Trisomie 18 erfolgt mit der Analyse von zellfreier DNA (cfDNA) im mütterlichen Plasma.

Diagnostische genetische Untersuchungen des Feten

Diese Untersuchungen werden gewöhnlich über eine Chorionzottenbiopsie, eine Amniozentese oder selten eine perkutane Nabelschnurblutprobe durchgeführt. Sie können alle Trisomien, viele andere Chromosomenanomalien und mehrere Hundert Mendelsche Anomalien aufgedecken. Submikroskopische Chromosomenanomalien werden bei herkömmlichen Karyotyp-Tests übersehen und können nur mit Hilfe von Microarray-Technologien, wie z.B. der Array vergleichenden genomischen Hybridisierung und Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-basierten Arrays, identifiziert werden.

In der Regel werden Tests bei erhöhtem Risiko für eine fetale Chromosomenanomalie empfohlen (siehe Tabelle: Indikationen für diagnostische genetische Untersuchungen des Feten). Anders als die Screeninguntersuchungen sind die diagnostischen fetalen Untersuchungen meist invasiv und bergen Risiken für den Fetus. Daher wurden diese Untersuchungen in der Vergangenheit nicht routinemäßig Frauen ohne Risikofaktoren empfohlen. Da mittlerweile jedoch die fetale genetische Diagnostik allgemein verfügbar ist und die Sicherheit verbessert wurde, werden fetale Gentests alle schwangeren Frauen, unabhängig vom Risiko, empfohlen. Die Rolle der Array-vergleichenden genomischen Hybridisierung bei pränatalen Tests wird derzeit geprüft; sie wird am häufigsten verwendet, um Feten mit strukturellen Anomalien zu bewerten.

Die Präimplantationsdiagnostik kann für Paare, die die die in-vitro-Fertilisation nutzen, verfügbar sein.

Tabelle
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Genetisches Screening für einige ethnische Gruppen

Ethnische Gruppe

Erkrankung

Elterliche Screening-Tests

Pränatale Diagnose

Alle

DNA-Analyse der 23 CFTR-Mutationen, die in 0,1% der US-amerikanischen Bevölkerung vorkommen

Chorionzottenbiopsie (CVS) oder Amniozentese zur Bestimmung des Genotyps*

Aschkenasischen Juden

Canavan-Syndrom

DNA-Analyse zur Erkennung der häufigsten Mutationen

CVS oder Amniozentese zur DNA-Analyse

Familiäre Dysautonomie

DNA-Analyse zur Erkennung der häufigsten Mutationen

CVS oder Amniozentese zur DNA-Analyse

Bestimmung der Serum-Hexosaminidase A zur Abklärung eines Mangels; evtl. DNA-Analyse

CVS oder Amniozentese für Enzymassay oder Molekularanalyse zur Bestimmung der Hexosaminidase A; DNA-Analyse

Menschen mit dunkler Hautfarbe

Hämoglobinelektrophorese

CVS oder Amniozentese zur Genotypbestimmung (direkte DNA-Analyse)

Cajun-Angehörige

Tay-Sachs-Syndrom

Bestimmung der Serum-Hexosaminidase A zur Abklärung eines Mangels; evtl. DNA-Analyse

CVS oder Amniozentese für Enzymassay oder Molekularanalyse zur Bestimmung der Hexosaminidase A

Südostasiaten, Inder, Afrikaner, Menschen aus dem Mittelmeerraum und dem Nahen Osten

Blutbild; wenn MCV <80 fL Hämoglobinelektrophorese

CVS oder Amniozentese zur Bestimmung des Genotyps (direkte DNA- oder Verkettungsanalyse)

Südostasiaten, Kambodschaner, Chinesen, Filipinos, Laoten, Vietnamesen

Blutbild; wenn MCV <80 fL Hämoglobinelektrophorese

CVS oder Amniozentese zur Bestimmung des Genotyps (direkte DNA- oder Verkettungsanalyse)

*Eine endgültige Diagnose ist nicht immer möglich; die Sensitivität variiert in Abhängigkeit von der ethnischen Gruppe.

Für Ashkenazi-Juden empfehlen einige Experten auch ein Screening nach Morbus Gaucher, Niemann-Pick-Krankheit Typ A, Fanconi-Anämie (Syndrom) Gruppe C, Bloom-Syndrom und Mukolipidose IV. Die meisten (90%) Juden sind Ashkenazi; wenn ein Jude nicht weiß, ob er Ashkenazi ist, sollte er untersucht werden.

CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; CVS = Chorionzottenbiopsie; MCV = mittleres korpuskuläres Volumen.

Tabelle
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Indikationen für diagnostische genetische Untersuchungen des Feten

Indikation

Kommentare

Wunsch für eine Untersuchung

Die Untersuchung sollte allen Schwangeren unabhängig vom Risiko angeboten werden.

Mütterliches Alter bei der zu erwartenden Geburt > 35 Jahre

Das ACOG empfiehlt allen Schwangeren unabhängig vom mütterlichen Alter einen invasiven Test zur Beurteilung des fetalen Karyotyps.

Wiederholte vorausgegangene habituelle Aborte

Eine Chromosomenanalyse kann für beide Eltern indiziert sein.

Chromosomenanomalie eines älteren Kindes

Eine Chromosomenanalyse kann für beide Eltern indiziert sein.

Väterliches Alter >50 Jahre

Die Notwendigkeit einer Untersuchung ist umstritten.

Elterliche chromosomale Erkrankung

Nicht bei allen elterlichen chromosomalen Rearrangements bestehen Risiken für die Nachkommen.

Verdacht auf elterliche geschlechtsgebundene Mendelsche Erkrankung

Bei beiden Eltern diagnostizierte oder vermutete autosomal-rezessive Mendelsche Erkrankung

Mütterliche Serummarker-Spiegel*, die eine Trisomie 21 oder Trisomie 18 annehmen lassen

Im 1. Trimenon Durchführung einer Chorionzottenbiopsie oder eine Amniozentese im 2. Trimenon

Abnormale zellfreie DNA-Analyse aus mütterlichem Plasma

Im 1. Trimenon Durchführung einer Chorionzottenbiopsie oder eine Amniozentese im 2. Trimenon

Erhöhtes mütterliches Alpha-Fetoprotein und zweifelhafte Ultraschallbefunde

Durchführung einer Amniozentese

Strukturelle Veränderungen beim Fetus (einschließlich erhöhter Nackenfaltentransparenz im 1. Trimester) im Ultraschall

Das Risiko einer fetalen Chromosomenanomalie hängt von spezifischen anatomischen Befunden ab.

* Im 1. oder 2. Trimester gemessen.

ACOG = American College of Obstetricians and Gynecologists.

Methoden

Mit Ausnahme der Sonographie handelt es sich bei allen Methoden zur Diagnose genetischer Erkrankungen um invasive Verfahren mit einem leicht erhöhten Risiko für den Fetus. Wenn eine schwere Anomalie nachgewiesen wurde, kann die Schwangerschaft beendet oder in einigen Fällen die Erkrankung behandelt werden (z. B. Fötalchirurgie, um spina bifida zu beheben). Auch wenn keine dieser Möglichkeiten in Betracht gezogen wird, möchten manche Frauen vor der Geburt Kenntnis von fetalen Anomalien haben.

Pränatale Sonographie

Einige Experten empfehlen routinemäßig die Sonographie für alle schwangeren Frauen. Andere Nutzen den Ultraschall nur bei speziellen Indikationen wie der Kontrolluntersuchung bei Verdacht auf eine genetische oder Schwangerschaftsanomalie oder als Interpretationshilfe anomaler mütterlicher Serummarker-Spiegel (Anm. d. Red.: In Deutschland Bestandteil der Mutterschaftsvorsorge). Wird die Ultraschalluntersuchung von erfahrenen Untersuchern durchgeführt, ist die Sensitivität für größere angeborene Fehlbildungen hoch. Einige Untersuchungsbedingungen (z. B. Oligohydramnion, mütterliche Adipositas, Lage des Feten) erschweren jedoch eine optimale Bildgebung. Die Ultraschalluntersuchung ist nicht invasiv und birgt, soweit bekannt, keine Risiken für die Schwangere oder den Fetus.

Eine Standardsonographie wird in folgenden Situationen durchgeführt:

  • Bestätigen des Schwangerschaftsalters

  • Erkennen der fetalen Lebensfähigkeit

  • Feststellen einer Mehrlingsschwangerschaft

  • Während des 2. oder 3. Trimesters möglicherweise identifizieren schwerer Fehlbildungen intrakranieller Strukturen, der Wirbelsäule, des Herzens, der Harnblase, der Nieren, des Magens, des Thorax, der Bauchwand, der langen Röhrenknochen und der Nabelschnur

Obwohl die Sonographie nur Informationen zur Struktur liefert, lassen einige strukturelle Anomalien den Rückschluss auf genetische Anomalien zu. Multiple Anomalien können auf eine chromosomale Erkrankung hinweisen.

Eine gezielte Sonographie, in hochauflösender Technik wird in bestimmten Referenzzentren durchgeführt und liefert detailreichere Bilder als die Standardsonographie. Für Paare mit einer positiven Familienanamnese für angeborene Fehlbildungen (z. B. angeborene Herzfehler, Lippen- und Gaumenspalte, Pylorusstenose), v. a. eine, die vor der Geburt (z. B. hintere Urethralklappen mit Megablase) oder direkt nach der Geburt (z. B. Zwerchfellhernie) erfolgreich behandelt werden kann, wäre diese Untersuchung indiziert. Die hochauflösende Sonographie kann auch bei anomalen mütterlichen Serummarker-Spiegeln durchgeführt werden. Mit der hochauflösenden Sonographie können folgende Störungen erkannt werden:

Während des 2. Trimesters ist die Erkennung von Strukturen, die statistisch mit einem erhöhten Risiko für fetale Chromosomenanomalien assoziiert sind, zur genaueren Risikoabschätzung nützlich.

Amniozentese

Bei der Amniozentese wird transabdominal und ultraschallgeführt eine Nadel in die Amnionhöhle eingeführt, um Fruchtwasser und fetale Zellen zur Untersuchung zu aspirieren, einschließlich der Bestimmung chemischer Marker (z. B. Alpha-Fetoprotein, Acetylcholinesterase). Die sicherste Zeit für eine Amniozentese liegt nach der 14. SSW. Direkt vor der Amniozentese muss eine Sonographie durchgeführt werden, um die fetale Herzaktion zu beurteilen und Schwangerschaftsalter, Lage der Plazenta, Verteilung des Fruchtwassers und Anzahl der Feten zu bestimmen. Wenn die Mutter Rh-negativ und nicht sensibilisiert ist, erhält sie nach dem Eingriff 300 μg Rh0(D)-Immunglobulin, um die Wahrscheinlichkeit einer Sensibilisierung zu vermindern ( Fetale Erythroblastose : Prävention).

Üblicherweise wird die Amniozentese schwangeren Frauen > 35 Jahren angeboten, da sie einem erhöhten Risiko für ein Kind mit Down-Syndrom oder einer anderen Chromosomenanomalie unterliegen (Anm. d. Red.: in Deutschland durch die Mutterschaftsrichtlinien geregelt). Mit der breiten Verfügbarkeit und verbesserten Sicherheit der Amniozentese empfiehlt das American College of Obstetricians and Gynecologists, dass allen schwangeren Frauen eine Amniozentese zur Bestimmung des Risikos fetaler Chromosomenstörungen angeboten wird.

Gelegentlich ist das gewonnene Fruchtwasser blutig tingiert. Normalerweise handelt es sich um mütterliches Blut, durch das das Wachstum der Amnionzellen nicht beeinträchtigt wird; wenn es jedoch fetales Blut ist, kann es fälschlicherweise die Alpha-Fetoprotein-Spiegel im Fruchtwasser erhöhen. Eine dunkelrote oder braune Flüssigkeit zeigt eine stattgehabte intraamniale Blutung und damit ein erhöhtes Abortrisiko an. Grünes Fruchtwasser, das gewöhnlich aus einer Färbung durch Mekonium entsteht, scheint das Abortrisiko nicht zu erhöhen.

Die Amniozentese führt selten zu einer ernsthaften mütterlichen Erkrankung (z. B. symptomatische Amnionitis). Bei erfahrenen Untersuchern liegt das Abortrisiko bei 0,1–0,2%. Leichte vaginale Blutungen oder heraussickerndes Fruchtwasser sind normalerweise selbstlimitierend und treten bei 1–2% der untersuchten Frauen auf. Eine Amniozentese vor der 14. SSW, vor allem vor der 13. SSW, hat eine höhere Rate an Fehlgeburten und ein erhöhtes Risiko für einen Pes equinovaru (Klumpfuß) zur Folge.

Chorionzottenbiopsie

Bei der Chorionzottenbiopsie (chorionic villus sampling, CVS) werden Chorionzotten in eine Spritze aspiriert und anschließend kultiviert. Die CVS liefert dieselben Informationen zum fetalen genetischen und chromosomalen Status des Feten wie die Amniozentese bei ähnlicher Genauigkeit. Die CVS wird jedoch zwischen der 10. SSW und dem Ende des 1. Trimenons durchgeführt und macht die Ergebnisse so früher verfügbar. Daher kann die Schwangerschaft, falls erforderlich, früher (und damit sicherer und einfacher) beendet werden, oder die Eltern können, wenn die Befunde normal sind, früher von ihren Sorgen befreit werden. Anders als bei der Amniozentese, ermöglicht es CVS den Ärzten nicht, Fruchtwasser zu entmehmen, und Alpha-Fetoprotein kann nicht bestimmt werden. Daher sollten Frauen, bei denen eine CVS gemacht wurde, ein Test auf Alpha-Fetoprotein im mütterlichen Serum in der 16.–18. SSW angeboten werden, um das Risiko von fetalen Neuralrohrdefekten zu beurteilen.

In Abhängigkeit von der Lokalisation der Plazenta (sonographisch festgestellt) kann die CVS entweder über die Einführung eines Katheters durch die Zervix oder über eine Nadel, die durch die Bauchdecke der Schwangeren eingestochen wird, erfolgen. Nach der CVS erhält jede Rh-negative, nicht-sensibilisierte Schwangere 300 μg Rh0(D)-Immunglobulin.

Irrtümer in der Diagnose aufgrund einer Kontamination durch mütterliche Zellen sind selten. Das Auffinden gewisser Chromosomenanomalien (z. B. einer Tetraploidie) muss nicht den wahren chromosomalen Status des Feten widerspiegeln, sondern ein auf die Plazenta begrenztes Zellmosaik. Ein auf die Plazenta begrenztes Zellmosaik wird in etwa 1% der CVS-Proben nachgewiesen. Hier ist es angeraten, einen mit diesen Anomalien vertrauten Experten zu konsultieren. Gelegentlich ist eine weitere Amniozentese erforderlich, um zusätzliche Informationen zu erhalten.

Die Rate an Aborten, die durch eine CVS ausgelöst wurden, entspricht der der Amniozentese (d. h. etwa 0,2%). Reduktionsdefekte der Extremitäten und der oro-akrale Fehlbildungskomplex sind der CVS zugeschrieben worden, aber sie sind ausgesprochen selten, wenn die CVS von einem erfahrenen Untersucher nach der 10. SSW durchgeführt wird.

Perkutane Nabelschnurpunktion

Fetale Blutproben können durch perkutane Punktion der Nabelschnurvene unter Ultraschallführung gewonnen werden. Die Chromosomenanalyse lässt sich innerhalb von 48–72 h anfertigen. Aus diesem Grund wurde eine perkutane Nabelschnurpunktion (percutaneous umbilical blood sampling, PUBS) früher oft durchgeführt, wenn das Ergebnis schnell benötigt wurde. Diese Untersuchung war besonders im späten 3. Trimester nützlich, vor allem dann, wenn in dieser Zeit zum ersten Mal der Verdacht auf fetale Anomalien erhoben wurde. Heute ermöglicht die genetische Analyse von Zellen im Fruchtwasser oder Chorionzotten mittels einer Interphase-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) eine vorläufige Diagnose (oder Ausschluss) von häufigen Chromosomenerkrankungen innerhalb von 24–48 Stunden; eine perkutane Nabelschnurpunktion wird nur selten bei genetischer Indikationen gemacht.

Die Rate der untersuchungsbedingten Aborte liegt bei 1%.

Präimplantations-Gentests (PGT)

Eine Präimplantationsdiagnostik ist in manchen Fällen schon vor der Implantation möglich, wenn die In-vitro-Fertilisation durchgeführt wird; es werden dazu Polarkörperchen der Eizellen, Blastomere von Embryonen im 6- bis 8-Zellen-Stadium oder eine Trophoblastprobe aus der Blastozyste verwandt. Diese Tests sind nur in spezialisierten Zentren verfügbar und teuer. Neuere Techniken werden jedoch die Kosten reduzieren und solche Untersuchungen in größerem Rahmen ermöglichen. (Anm. d. Red.: Präimplantationsdiagnostik ist in Deutschland nach dem Embryonenschutzgesetz verboten. Polkörperchendiagnostik, die jedoch nur die X-chromosomalen Gendefekte aufzudecken in der Lage ist, ist nach dem Embryonenschutzgesetz möglich und wird in Deutschland in einigen Zentren durchgeführt.) Die Präimplantationsdiagnostik (PID), die auf spezifische Erbkrankheiten prüft, wird vor allem bei Paaren mit einem hohen Risiko für bestimmte Mendelsche Erkrankungen (z.B. zystische Fibrose) oder Chromosomenanomalien eingesetzt.mosomenanomalien angewandt. Das Präimplantations-Gen-Screening (PGS), das auf Aneuploidie untersucht, wird vor allem bei Embryonen älterer Frauen eingesetzt, scheint aber die Chance auf eine erfolgreiche Schwangerschaft nicht zu erhöhen.

Nichtinvasives Screening der Mutter

Im Gegensatz zu invasiven Tests besteht bei nichtinvasivem mütterlichen Screening kein Risiko von testbedingten Komplikationen. Nach genauer Beurteilung des Risikos fetaler Anomalien, kann nichtinvasives mütterliches Screening Frauen bei der Entscheidung unterstützen, ob ein invasiver Test gemacht werden soll. Nichtinvasives mütterliches Screening auf fetale Chromosomenanomalien sollte allen schwangeren Frauen angeboten werden, die sich noch nicht für eine Amniozentese oder CVS entschieden haben. Wenn allerdings eine CVS gemacht wird, sollte noch ein mütterliches Serumscreening zur Untersuchung von fetalen Neuralrohrdefekten angeboten werden.

Die Normalwerte ändern sich in Abhängigkeit vom Schwangerschaftsalter. Unter Berücksichtigung des mütterlichen Gewichts, eines Diabetes mellitus, der Rasse und anderer Einflussgrößen können jeweils Korrekturen erforderlich sein. Ein Screening kann im 1. Trimester, 2. Trimester oder beidesmal (als sequenzielles oder integriertes Screening bezeichnet) durchgeführt werden. Jede der drei Optionen ist akzeptabel. Mütterliche Alpha-Fetoprotein-Spiegel sollten im 2. Trimester gemessen werden, um zu prüfen, ob Neuralrohrdefekte vorliegen.

Tipps und Risiken

  • Messen Sie die Werte von Alpha-Fetoprotein bei der Mutter im 2. Trimester, um auf Neuralrohrdefekte zu untersuchen, unabhängig von anderen geplanten Tests und Zeitpunkt ihrer Durchführung.

Screening im 1. Trimester

Traditionsgemäß umfasst das Screening im 1. Trimester die Bestimmung folgender Parameter:

  • Serum-Beta-hCG der Mutter (gesamtes oder freies)

  • Schwangerschaftsassoziiertes Plasmaprotein A (PAPP-A)

  • Fetale Nackentransparenz (durch Ultraschall)

Ein Down-Syndrom des Feten ist meist mit hohen Beta-hCG- und niedrigen PAPP-A-Werten und einer vergrößerten fetalen Nackentransparenz assoziiert. Obwohl vergrößerte fetale Nackentransparenz mit einem erhöhten Risiko für Down-Syndrom beim Fetus assoziiert ist, gibt es keinen diagnostisch aussagekräftigen Grenzwert für die fetale Nackentransparenz.

In großen prospektiven US-amerikanischen Studien mit Frauen verschiedenen Alters lag die allgemeine Sensitivität für die Erkennung des Down-Syndroms bei etwa 85% mit einer Rate falsch-positiver Werte von 5%. Um diese Werte beim Screening zu erreichen, sind eine spezifische Ultraschallweiterbildung und die Einhaltung der strengen Qualitätsrichtlinien bei den Messungen der fetalen Nackentransparenz notwendig.

Ein Ersttrimester-Screening sollte allen Schwangeren angeboten werden. Es liefert frühzeitig Informationen, sodass eine endgültige Diagnose mit CVS gemacht werden kann. Ein bedeutender Vorteil des Screenings im 1. Trimester ist, dass die Beendigung der Schwangerschaft im 1. Trimester sicherer ist als im 2. Trimester.

Zellfreier fötaler Nukleinsäuretest

Ein zunehmend verwendeter Ansatz, das so genannte nicht-invasive pränatale Screening oder zellfreie DNA (cfDNA)-Screening, kann fetale Chromosomenanomalien bei Einlingsschwangerschaften durch die Analyse zirkulierender zellfreier fetaler Nukleinsäuren in einer mütterlichen Blutprobe identifizieren. Dieser Test kann bereits nach der 10. SSW erfolgen und kann das traditionelle nicht-invasive Screening im 1. und 2. Trimenon ersetzen.

Zellfreie fötalen Nukleinsäuren, am häufigsten DNA-Fragmente, werden während des normalen Ausfalls der Plazenta-Trophoblasten in den mütterlichen Blutkreislauf gegossen. Die Variation der Fragmentmengen von bestimmten Chromosomen prognostiziert fetale Chromosomenanomalien mit höherer Genauigkeit als das herkömmliche kombinierte Screening mit Serumanalyten und Ultraschall. Auch können geschlechtschromosomische Anomalien (X, XXX, XYY, XXY) bei Einlingsschwangerschaften identifiziert werden, wenn auch mit etwas geringerer Genauigkeit. Frühe Validierungsstudien haben > 99% Empfindlichkeit und Spezifität für die Identifizierung von Down-Syndrom (Trisomie 21) und Trisomie 18 bei Risikoschwangerschaften gezeigt. Trisomie 13 kann auch erkannt werden, obwohl Empfindlichkeit und Spezifität noch nicht genau bestimmt wurden (1).

Das zellfreie DNA-Screening (cfDNA) wird derzeit für Frauen mit vorbestehenden Risikofaktoren für die fetale Trisomie empfohlen. In einer kürzlich durchgeführten großen multizentrischen Studie, in der die Wirksamkeit des cfDNA-Screenings bei einer Bevölkerung mit geringem Risiko untersucht wurde, entsprach die Sensitivität für den Nachweis des fetalen Down-Syndroms der einer Hochrisikopopulation. Angesichts der niedrigeren Inzidenz des fetalen Down-Syndroms bei jüngeren Schwangeren waren die Spezifität und der positive prädiktive Wert niedriger als bei einem Screening nur bei Hochrisiko-Frauen. Allerdings war das cfDNA-Screening bei Frauen mit niedrigem Risiko hinsichtlich der Gesamtleistung dem herkömmlichen Analyt-Screening überlegen. Das zellfreie DNA-Screening hat das Serum-Analyt-Screening bei Frauen mit hohem Risiko weitestgehend abgelöst, aber Screening-Ansätze bei Frauen mit niedrigem Risiko beruhen immer noch hauptsächlich auf dem traditionellen und kostengünstigeren kombinierten Screening im ersten und zweiten Trimester mit Serumanalyten und Ultraschall (1).

Abnormale Ergebnisse des cfDNA-Screenings sollten durch diagnostische Karyotypisierung unter Verwendung von fetalen Proben, die durch invasive Techniken gewonnen wurden, bestätigt werden. Negative Ergebnisse aus dem cfDNA-Screening werden den Einsatz von routinemäßigen invasiven Tests wahrscheinlich reduzieren.

Hinweis

Screening im 2. Trimester

Das Zweittrimester-Screening kann cfDNA oder den Multiple-Marker-Screening-Ansatz umfassen, der Folgendes umfasst

  • Mütterliche Alpha-Fetoprotein-Serumspiegel (maternal levels of serum α-fetoprotein, MSAFP): MSAFP kann unabhängig nur als Test auf Neuralrohrdefekte, nicht auf das Risiko für Down-Syndrom verwendet werden. Erhöhte Werte lassen auf offene Spina bifida, Anenzephalie, oder Bauchwanddefekte schließen. Nicht erklärbare erhöhte MSAFP können mit einem erhöhten Risiko für späte Schwangerschaftskomplikationen einhergehen, wie Totgeburt oder intrauterine Wachstumsretardierung.

  • Mütterliche Beta-hCG-, unkonjugierte Estriol-, Alpha-Fetoprotein- und gelegentlich Inhibin-A-Spiegel: Dieses Screening kann als Alternative oder Ergänzung zum Screening im 1. Trimester verwendet werden.

Das Screening von mehreren Markern im 2. Trimester wird zur Risikoeinschätzung von Down-Syndrom, Trisomie 18 und einigen selteneren Einzelgen-Syndromen (z. B. Smith-Lemli-Opitz-Syndrom) verwendet. Mütterliche Serumtests sind weit verbreitet, wobei das Down-Syndrom seltener erkannt wird als beim Screening im 1. Trimester oder mit cfDNA. Auch ist die Beendigung der Schwangerschaft im 2. Trimester riskanter als im 1. Trimester.

Das Screening im 2. Trimester kann auch folgende Untersuchung umfassen:

  • Gezielte Sonographie

Serumscreening der Mutter auf Neuralrohrdefekte

Ein erhöhter MSAFP kann auf eine Fehlbildung des Kindes wie eine Spina bifida aperta hinweisen. Die genauesten Ergebnisse erhält man, wenn die erste Blutprobe zwischen der 16. und 18. SSW entnommen wird, aber dennoch kann das Screening in der Zeit der 15.–20. SSW durchgeführt werden. Die Festlegung eines Schwellenwertes, um über die Rechtfertigung weitergehender Untersuchungen zu entscheiden, beinhaltet eine Abwägung des Risikos übersehener Anomalien gegen das Risiko möglicher Komplikationen durch unnötige Untersuchungen. Normalerweise wird ein Schwellenwert in der 95.–98. Perzentile oder in Höhe des 2,0- bis 2,5-fachen Medianwertes (multiples of the median, MOM) einer normalen Schwangerschaft gewählt. Die Sensitivität dieses Wertes liegt für eine Spina bifida aperta bei 80%, für eine Anenzephalie bei 90%. Eine Spina bifida occulta wird meistens nicht entdeckt. Eine Amniozentese wird schließlich bei 1–2% aller ursprünglich untersuchten Schwangeren durchgeführt. Niedrigere Schwellenwerte für MSAFP erhöhen zwar die Sensitivität, vermindern aber die Spezifität und würden so zu einer größeren Zahl an Amniozentesen führen. Frauen, die durch cfDNA auf fetale Chromosomenstörungen untersucht wurden, sollten ein Serum-Screening mit MSAFP allein und nicht mit einem Mehrfachmarker-Screening durchführen.

Wenn eine weitergehende Abklärung gerechtfertigt ist, folgt als nächster Schritt die Ultraschalluntersuchung. Eine gezielte Ultraschalluntersuchung mit oder ohne Amniozentese wird mithilfe der Standardultraschalluntersuchung keine Erklärung gefunden werden kann. Die Ultraschalluntersuchung kann das Schwangerschaftsalter bestätigen (das evtl. unterschätzt wurde) oder eine Mehrlingsgravidität, den fetalen Tod oder kongenitale Fehlbildungen aufdecken. In einigen Fällen erklärt sich die Ursache für erhöhte Alpha-Fetoprotein-Spiegel nicht aus der Sonographie. Einige Experten glauben, dass, wenn eine hochauflösende Sonographie, die von einem erfahrenen Untersucher durchgeführt wird, normal ist, weitergehende Untersuchungen unnötig sind. Da jedoch mit dieser Untersuchung gelegentlich Neuralrohrdefekte übersehen werden, empfehlen viele Experten eine weitergehende Abklärung mittels Amniozentese ungeachtet der Ultraschallergebnisse.

Eine Amniozentese mit Bestimmung der Alpha-Fetoprotein- und Acetylcholinesterase-Spiegel im Fruchtwasser erfolgt bei Bedarf. Ein erhöhter Alpha-Fetoprotein-Spiegel im Fruchtwasser ist ein Hinweis auf

  • Einen Neuralrohrdefekt

  • Eine andere Fehlbildung (z. B. Omphalozele, kongenitale Nephrose, zystisches Hygrom, Gastroschisis, Atresie des oberen Gastrointestinaltrakts)

  • Eine Kontamination der Probe mit fetalem Blut

Acetylcholinesterase im Fruchtwasser deutet hin auf

  • Einen Neuralrohrdefekt

  • Eine weitere Fehlbildung

Bei erhöhtem Alpha-Fetoprotein-Spiegel und zusätzlich Acetylcholinesterase im Fruchtwasser liegt die Sensitivität für Anenzephalie praktisch bei 100% und für Spina bifida bei 90–95%. Abnormale Marker im Fruchtwasser lassen eine Fehlbildung vermuten, auch wenn diese nicht in der hochauflösenden Sonographie (mit der die meisten dieser Fehlbildungen nachgewiesen werden können) entdeckt wurde; die Eltern sollten informiert werden.

Serumscreening der Mutter auf chromosomale Erkrankungen

Während des 2. Trimesters wird am häufigsten mit cfDNA oder mehreren Serummarkern gescreent. Diese Marker werden, angepasst an das Schwangerschaftsalter, hauptsächlich – neben dem altersabhängigen Risiko der Mutter – zur genaueren Abschätzung des Risikos für Down-Syndrom verwendet. Die Triple-Diagnostik (d. h. Alpha-Fetoprotein, hCG, and unkonjugiertes Estriol) hat für das Down-Syndrom eine Sensitivität von ca. 65–70% mit einer Rate falsch-positiver Werte von ca. 5%.

Der Quadruple-Test ist eine Triple-Diagnostik plus eine Inhibin-A-Bestimmung. Die Quadruple-Diagnostik erhöht die Empfindlichkeit um etwa 80% mit einer Rate falsch-positiver Werte von 5%.

Lässt das mütterliche Serumscreening ein Down-Syndrom vermuten, wird das Schwangerschaftsalter sonographisch bestätigt und das Risiko neu eingeschätzt, wenn das angenommene Schwangerschaftsalter nicht korrekt ist. Wurde die ursprüngliche Blutprobe zu früh abgenommen, muss zu angemessener Zeit erneut eine Probe entnommen werden. Wenn das Risiko eine spezifische, vordefinierte Schwelle (gewöhnlich 1:270, was etwa dem Altersrisiko einer Frau mit 35 Jahren entspricht) überschreitet, wird insbesondere eine Amniozentese empfohlen.

Die Triple-Diagnostik kann auch das Risiko einer Trisomie 18, zu erkennen an niedrigen Spiegeln aller 3 Serummarker, bewerten. Die Sensitivität für Trisomie 18 liegt bei 60–70%; die Rate falsch-positiver Werte beträgt ca. 0,5%. Kombiniert man Ultraschall und Serumdiagnostik, erhöht sich die Sensitivität auf ca. 80%.

Die Analyse der cfDNA hängt nicht vom Gestationsalter ab und ist daher nicht anfällig für Datierungsfehler.

Gezielte Sonographie

Eine gezielte Sonographie wird in einigen Perinatalzentren angeboten; mit ihr wird nach strukturellen Merkmalen gefahndet, die mit fetaler Aneuploidie (so genannte weiche Marker) assoziiert sind, und dadurch das Risiko für Chromosomenanomalien bewertet. Allerdings ist kein struktureller Befund für eine bestimmte chromosomale Anomalie diagnostisch, und alle weichen Marker können auch bei Feten mit normalen Chromosomen gefunden werden. Dennoch kann der Nachweis eines solchen Markers dazu führen, dass der Frau zur Bestätigung oder zum Ausschluss einer chromosomalen Anomalie eine Amniozentese angeboten wird. Liegt eine schwere strukturelle Fehlbildung vor, ist eine fetale Chromosomenanomalie wahrscheinlicher.

Als Nachteile sind unnötige Sorgen durch den Nachweis eines weichen Markers und eine überflüssige Amniozentese zu nennen. Mehrere erfahrene Zentren berichten von einer hohen Sensitivität, ob aber ein normaler Ultraschall ein wesentlich geringeres Risiko für fetale Chromosomenanomalien zeigt, ist unklar.

Sequenzielles Screening im 1. und 2. Trimester

Nichtinvasives Quadruple-Screening im 1. Trimester und 2. Trimester kann sequenziell kombiniert werden mit einem Zurückstellen eines invasiven fetalen Gentests, bis das Ergebnis des Screenings des 2. Trimesters vorliegt – gleich ob das Untersuchungsergebnis des 1. Trimesters normal ist oder nicht. Sequenzielles Screening mit nachfolgender Amniozentese bei einem Hochrisiko-Muster erhöht die Sensitivität für das Down-Syndrom auf 95% mit einer Rate falsch-positiver Werte von nur 5%.

Das so genannte bedingte sequenzielle Screening ist eine Variante des sequenziellen Screenings und basiert auf der Risikoeinschätzung, die durch das Screening im 1. Trimester ermittelt wurde:

  • Hohes Risiko: Ein invasiver Test wird ohne ein Screening im 2. Trimester angeboten.

  • Mittleres Risiko: Es wird ein Screening im 2. Trimester angeboten.

  • Geringes Risiko (z. B. < 1 zu 1500): Ein Screening auf Down-Syndrom im 2. Trimester wird nicht angeboten, weil die Risikoeinsätzung im 1. Trimester so niedrig ist.

Patienten mit einem abnormalen Ersttrimester-, Zweittrimester- oder sequenziellen Screening können sich für eine weitere Untersuchung auf fetale Trisomie mit cfDNA-Analyse (zellfreie DNA) entscheiden. Ergebnisse von cfDNA-Tests können ein geringes Risiko anzeigen und beruhigend sein, sind jedoch nicht endgültig. Außerdem kann das cfDNA-Testen übermäßig teuer sein, und das Warten auf Ergebnisse des cfDNA-Tests verzögert definitive Tests wie CVS oder Amniozentese (1).

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